Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, противоопухолевый препарат и способ лечения рака

Номер патента: 11573

Опубликовано: 28.04.2009

Авторы: Такети Теидзи, Коизуми Кацухиса, Нукацука Мамору, Утида Дзундзи

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, для потенцирования противоопухолевой активности противоопухолевого препарата, включающего в себя тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, где препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, включает цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта.

2. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект по п.1, в котором противоопухолевый препарат включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении 1:0,4:1.

3. Способ лечения рака, включающий стадию введения млекопитающему комбинации тегафура в терапевтически эффективном количестве, гимерацила в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, отерацила калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта.

4. Способ лечения рака по п.3, в котором на 1 моль тегафура используются гимерацил в количестве 0,1-5 моль, отерацил калия в количестве 0,1-5 моль и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве 0,1-5 моль.

5. Способ лечения рака по п.4, в котором тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) используются в молярном соотношении 1:0,4:1:0,1-5.

6. Противоопухолевый препарат, включающий 4 ингредиента: тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в качестве активных ингредиентов, в фармацевтической форме, включающей множество фармацевтических агентов, каждый из которых содержит один из 4 активных ингредиентов или каждый из которых содержит указанные активные ингредиенты в любой комбинации, или в фармацевтической форме, включающей единый фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты.

7. Противоопухолевый препарат по п.6 в фармацевтической форме, включающей составной фармацевтический агент, включающий 3 ингредиента, такие как тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, и фармацевтический агент, включающий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в качестве активного ингредиента.

8. Противоопухолевый препарат по п.6 или 7, в котором соотношение активных ингредиентов таково, что на 1 моль тегафура используются гимерацил в количестве 0,1-5 моль, отерацил калия в количестве 0,1-5 моль и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве 0,1-5 моль.

9. Противоопухолевый препарат по п.8, в котором молярное соотношение активных ингредиентов таково, что тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) используются в молярном соотношении 1:0,4:1:0,1-5.

10. Набор, включающий в себя комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих:

(а) противоопухолевую композицию, включающую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта; и

(b) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта.

11. Способ потенцирования противоопухолевого эффекта противоопухолевого препарата, где способ включает стадию введения цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта в комбинации с противоопухолевым препаратом, включающим тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.

12. Способ по п.11, в котором цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) вводится одновременно или в течение 4 ч до или после введения противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.

13. Применение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) для получения эффекта потенциации противоопухолевого эффекта при потенцировании противоопухолевого эффекта противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.

14. Применение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) при производстве противоопухолевого препарата, включающего в себя тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, для получения противоопухолевого препарата, который потенцирует противоопухолевый эффект.

 

Текст

Смотреть все

011573 Область техники Данное изобретение относится к препарату, потенцирующему противоопухолевый эффект; способу лечения рака путем потенцирования противоопухолевого эффекта в соответствии с новым сопутствующим введением противоопухолевого препарата; противоопухолевому препарату и набору для лечения рака. Уровень техники Исследования и разработки противоопухолевых препаратов проводились активно. В клиническом лечении злокачественных опухолей используется множество эффективных противоопухолевых препаратов. Например, тегафур является лекарством, которое активируется in vivo и постепенно выделяет активное начало, т.е. 5-фторурацил (далее обозначаемый в данном документе как "5-FU"), таким образом ослабляя токсичность и побочные эффекты, характерные для 5-FU. Известен составной фармацевтический агент из упомянутого тегафура и урацила (коммерческое название: UFT, молярное соотношение тегафур/урацил=1:4, изготавливается Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.). Этот составной фармацевтический агент проявляет достоверный противоопухолевый эффект благодаря тому факту, что урацил, который не имеет какого-либо собственного противоопухолевого эффекта, ингибирует инактивацию 5-FU, который, когда применяется сам по себе, быстро метаболизируется и инактивируется in vivo. Также известен трехкомпонентный фармацевтический агент, содержащий тегафур, гимерацил и отерацил калия (коммерческое название: TS-1, молярное соотношение тегафур/гимерацил/отерацил калия=1:0,4:1, производится Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.). Этот составной фармацевтический агент имеет более сильный противоопухолевый эффект благодаря тому факту, что гимерацил проявляет ингибиторное действие в отношении декомпозиции 5-FU приблизительно в 200 раз более сильное, чем таковое урацила. Что касается этого составного фармацевтического агента, то отерацил калия специфически ингибирует усиление желудочно-кишечной токсичности, которая, вероятно, сопутствует потенцированию противоопухолевого эффекта двух других ингредиентов, т.е. тегафура и гимерацила, таким образом потенцируя терапевтический эффект. Поэтому UFT и TS-1 способствуют лечению различных злокачественных опухолей. Лекарства и терапевтические способы, которые дают более сильный терапевтический эффект, продолжают оставаться необходимыми, чтобы еще более продлевать жизнь раковых больных. Одним из примеров терапевтических способов, которые используются для достижения такой цели, является введение комбинации множества лекарств, которые имеют различные механизмы проявления противоопухолевых эффектов и различные побочные эффекты, так чтобы улучшить терапевтический результат (комбинированная терапия). Некоторые комбинированные терапии способствуют улучшению терапевтических результатов (см., например, патентные публикации 1, 2, 3 и 4). Например, оксалиплатин, когда он используется сам по себе, демонстрирует небольшой противоопухолевый эффект и поэтому используется в комбинированной терапии совместно с другими фармацевтическими агентами. Комбинированная терапия с использованием 5-фторурацила и кальция фолината (FOLFOX) обычно используется во всем мире (см., например, непатентные публикации 1, 2 и 3). FOLFOX требует сложных процедур и, таким образом, представляет собой проблему с точки зрения качества жизни пациентов (QOL) из-за физических ограничений, сопровождающих длительные вливания, высоких медицинских затрат и т.д. Поэтому попытки разработки лучших комбинированных терапий, использующих оксалиплатин, предпринимаются во всем мире. Например, сообщается, что комбинированная терапия с использованием оксалиплатина и капецитабина (XELOX), который представляет собой фторсодержащий противораковый агент, основанный на пиримидине (коммерческое название: Xeroda), дает противоопухолевый эффект, почти идентичный эффекту FOLFOX (см., например, непатентную публикацию 4). Однако комбинированные терапии, дающие еще более сильный терапевтический эффект, все еще необходимы. Патентная публикация 1: патентная публикация Японии 2557303. Патентная публикация 2: патентная публикация Японии 2614164. Патентная публикация 3: нерассмотренная патентная публикация Японии 1996-169825. Патентная публикация 4: нерассмотренная патентная публикация Японии 2002-205945. Непатентная публикация 1: Journal of Clinical Oncology, vol. 22, 22-30, 2004. Непатентная публикация 2: Journal of Clinical Oncology, vol. 21, 2059-2069, 2004. Непатентная публикация 3: Journal of Clinical Oncology, vol. 18, 2938-2947, 2000. Непатентная публикация 4: Journal of Clinical Oncology, vol. 22, 2084-2091, 2004. Раскрытие изобретения Первичной задачей данного изобретения является получение препарата, потенцирующего противоопухолевый эффект составного фармацевтического агента тегафур/гимерацил/отерацил калия; способ лечения рака, который дает превосходный терапевтический эффект благодаря использованию специфического фармацевтического агента в комбинации с составным фармацевтическим агентом; противоопухолевый препарат, содержащий специфический фармацевтический агент и составной фармацевтический-1 011573 агент и набор. В свете современного состояния данной области техники изобретатели изучали новую комбинированную терапию с помощью трехкомпонентного составного фармацевтического агента, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия в комбинации с другим противоопухолевым препаратом, чтобы разработать способ лечения рака, который сильно влияет на продление срока выживания пациентов, и в результате обнаружили, что использование комплексного соединения платины, т.е. цис-оксалат(1R,2Rдиаминоциклогексан) платины(II) (обобщенное название: оксалиплатин, коммерческое название: элоксатин (Eloxatin) и элплат (Elplat), далее в данном документе обозначаемое 1-ОНР), в комбинации с вышеупомянутым трехкомпонентным составным фармацевтическим агентом существенно потенцирует противоопухолевый эффект без усиления побочных эффектов. Изобретатели подтвердили, что ингибиторный эффект на рост опухолей, достигаемый новой комбинированной терапией, превосходит таковой для стандартных химиотерапий рака толстой кишки, такой как комбинированная терапия с использованием составного агента тегафур/урацил и соль d,l-фолиновой кислоты (см. патентную публикацию Японии 2557303) и комбинированная терапия с использованием составного фармацевтического агента тегафур/урацил, соль d,l-фолиновой кислоты и 1-ОНР (см. патент США 6602870). Данное изобретение сделано на основе этих новых открытий. В частности, данное изобретение представляет препараты, потенцирующие противоопухолевый эффект, способы лечения рака, противоопухолевые препараты и набор, содержащий противоопухолевый препарат, способы потенцирования противоопухолевого эффекта и т.д., как описано ниже. 1. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, для потенцирования противоопухолевой активности противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, включающий цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. 2. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект по п.1, в котором противоопухолевый препарат включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении 1:0,4:1. 3. Способ лечения рака, включающий стадию введения млекопитающему комбинации тегафура в терапевтически эффективном количестве, гимерацила в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, отерацила калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. 4. Способ лечения рака в соответствии с п.3, в котором на 1 моль тегафура используется гимерацил в количестве 0,1-5 моль, отерацил калия используется в количестве 0,1-5 моль, а цис-оксалат(1R,2Rдиаминоциклогексан) платины(II) используется в количестве 0,1-5 моль. 5. Способ лечения рака по п.4, в котором тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2Rдиаминоциклогексан) платины(II) используются в молярном соотношении 1:0,4:1:0,1-5. 6. Противоопухолевый препарат в фармацевтической форме, включающий разнообразные фармацевтические агенты, каждый из которых содержит один активный ингредиент, выбранный из группы,состоящей из тегафура, гимерацила, отерацила калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II), или каждый из которых содержит такие активные ингредиенты в любой комбинации, или в фармацевтической форме, включающей единственный фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты. 7. Противоопухолевый препарат по п.6 в фармацевтической форме, содержащий составной фармацевтический агент, включающий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов,и фармацевтический агент,включающий цис-оксалат(1R,2Rдиаминоциклогексан) платины(II) в качестве активного ингредиента. 8. Противоопухолевый препарат по п.6 или 7, в котором соотношение активных ингредиентов таково, что на 1 моль тегафура используется гимерацил в количестве 0,1-5 моль, отерацил калия используется в количестве 0,1-5 моль, а цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) используется в количестве 0,1-5 моль. 9. Противоопухолевый препарат по п.8, в котором молярные соотношения активных ингредиентов таковы, что тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) используются в молярном соотношении 1:0,4:1:0,1-5. 10. Набор, включающий в себя комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих: (а) противоопухолевую композицию, включающую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта; и (b) цисоксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. 11. Способ потенцирования противоопухолевого эффекта противоопухолевого препарата, способ,включающий стадию введения цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эф-2 011573 фективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, в комбинации с противоопухолевым препаратом, включающим тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта. 12. Способ по п.11, в котором цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) вводится одновременно или за 4 ч, или в течение 4 ч после введения противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта. 13. Применение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) при получении препарата,потенцирующего противоопухолевый эффект, для потенцирования противоопухолевого эффекта противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта. 14. Применение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) при получении противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, для получения противоопухолевого препарата,который имеет потенцированный противоопухолевый эффект. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект по данному изобретению, содержит цисоксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в качестве активного ингредиента. Благодаря эффекту препарата, потенцирующего противоопухолевый эффект, противоопухолевый эффект противоопухолевого препарата, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов, может быть существенно потенцирован. Особенностью способа лечения рака по данному изобретению является одновременное введение млекопитающему тегафура в терапевтически эффективном количестве, гимерацила в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, отерацила калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. Особенностью противоопухолевого препарата по данному изобретению является фармацевтическая форма, включающая множество фармацевтических агентов, каждый из которых содержит один активный ингредиент, выбранный из тегафура, гимерацила, отерацила калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II), или каждый из которых содержит такие активные ингредиенты в какой-либо комбинации, или в фармацевтической форме, включающей в себя единственный фармацевтический агент, содержащий все эти активные ингредиенты. Особенностью набора по данному изобретению является то, что он включает в себя фармацевтические композиции для лечения рака у млекопитающих, состоящие из (а) противоопухолевой композиции,включающей в себя тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта; и (b) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. Особенностью способа потенцирования противоопухолевого эффекта по данному изобретению является введение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта в комбинации с противоопухолевым препаратом, включающим в себя тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта. 1-ОНР, используемый как активный ингредиент препарата, потенцирующего противоопухолевый эффект, является платинасодержащим комплексом и представляет собой известное соединение. 1-ОНР индуцирует функциональные нарушения в ДНК и разрыв ДНК путем связывания с ДНК раковых клеток,вызывая таким образом действие, уничтожающее раковые клетки. 1-ОНР может быть получен в соответствии с известным способом, например способом, описанным в рассмотренной патентной публикации Японии 1985-41077. Тегафур (обобщенное название, химическое название: 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-2,4-(1H,3H)пиримидиндион, далее в данном документе упоминаемый как FT), активный ингредиент противоопухолевого препарата, является известным соединением и является лекарством, которое активируется in vivo и выделяет активное начало, т.е. 5-FU, таким образом проявляя противоопухолевую активность. Тегафур может быть получен в соответствии с известными способами, например способом, описанным в рассмотренной патентной публикации Японии 1974-10510. Гимерацил (обобщенное название, химическое название: 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, далее в данном документе обозначаемый как CDHP) также является известным соединением и, хотя и не проявляет какой-либо противоопухолевой активности сам по себе, может потенцировать противоопухолевый-3 011573 эффект путем ингибирования in vivo метаболической инактивации 5-FU. Отерацил калия (обобщенное название, химическое название: монокалиевый 1,2,3,4-тетрагидро-2,4 диокси-1,3,5-триазин-6-карбоксилат, далее в данном документе обозначаемый как OXO) также является известным соединением. Хотя оно не проявляет какой-либо противоопухолевой активности само по себе,в основном остается в желудочно-кишечном тракте и ингибирует здесь активацию 5-FU, предупреждая таким образом заболевания желудочно-кишечного трата, вызванные 5-FU. Что касается противоопухолевого препарата, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, содержание каждого активного ингредиента может находиться в диапазонах, описанных в связи с известным составным фармацевтическим агентом, например, описанным в патентной публикации 2614164. Обычно на 1 моль тегафура используется гимерацил в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5 моль; отерацил калия используется в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, предпочтительнее от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 моль. Особенно предпочтительное соотношение 3 ингредиентов составляет тегафур:гимерацил:отерацил калия=1:0,4:1 в молярном соотношении (далее в данном документе составной фармацевтический агент, содержащий ингредиенты в таком соотношении, иногда упоминается как TS-1). Противоопухолевый препарат, содержащий тегафур, гимерацил и отерацил калия как активные ингредиенты, может быть приготовлен в виде фармацевтической формы, включающей два или более фармацевтических агента, каждый из которых содержит один из активных ингредиентов или каждый из которых содержит такие активные ингредиенты в какой-либо комбинации, или в фармацевтической форме,включающей в себя единственный фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты. В любом случае такие противоопухолевые препараты приготавливаются как фармацевтические композиции в соответствии со стандартными способами с использованием подходящих фармацевтических носителей. Носители, пригодные в этом случае, это те, которые обычно используются в общепринятых лекарствах, например эксципиенты, связующие, дезинтегранты, лубриканты, красители, вещества, улучшающие вкус, флаворанты, поверхностно-активные вещества и т.д. Когда используется противоопухолевый препарат в фармацевтической форме, включающей в себя два или более фармацевтических агента, как описано выше, фармацевтические агенты могут быть введены одновременно либо один из фармацевтических агентов может быть введен до или после введения другого фармацевтического агента(ов). Предпочтительно все фармацевтические агенты вводятся одновременно или один из фармацевтических агентов вводится в период 4 ч, а более предпочтительно 2 ч до или после введения другого фармацевтического агента(ов). Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, включающий в себя 1-ОНР в качестве активного ингредиента по данному изобретению, может быть приготовлен самостоятельно в единичной дозированной форме. В этом случае препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, приготавливается как фармацевтическая композиция в соответствии со стандартными способами с использованием подходящих фармацевтических носителей. Носители, пригодные в этом случае, это те, которые обычно используются в общепринятых лекарствах, например эксципиенты, связующие, дезинтегранты, лубриканты, красители, вещества, улучшающие вкус; флаворанты, поверхностно-активные вещества и т.д. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, приготовленный в какой-либо монолитной лекарственной форме, может быть введен одновременно либо до или после противоопухолевого препарата,содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия как активных ингредиентов, который также может быть приготовлен в виде единичной дозированной формы. Т.е. препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект по данному изобретению, может быть введен за любое время до или после или одновременно с введением противоопухолевого препарата, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов. Предпочтительно препарат,потенцирующий противоопухолевый эффект, вводится одновременно или в период в 4 ч до или после введения противоопухолевого препарата, а предпочтительно 2 ч до или после введения противоопухолевого препарата. Когда препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект по данному изобретению, вводится одновременно либо до или после вышеупомянутого противоопухолевого препарата, содержащего 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, предпочтительно вводится в таком количестве, чтобы на 1 моль тегафура приходилось количество 1-ОНР в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль,предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 3 моль, а более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1 моль. Единичные дозированные формы, пригодные для введения препарата, потенцирующего противоопухолевый эффект по данному изобретению, для лечения злокачественных опухолей млекопитающих,включая человека, не ограничены и могут быть выбраны соответствующим образом в соответствии с целью лечения. Конкретными примерами являются инъекции, суппозитории, глазные растворы, мази,аэрозоли и подобные парентеральные формы; таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; порошки, гранулы, капсулы, жидкости, пилюли, суспензии, эмульсии и подобные оральные формы, при том, что инъек-4 011573 ции являются предпочтительной формой введения. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, может быть получен в таких дозированных формах в соответствии со способом по данному изобретению, широко известным в данной области техники. В соответствии с данным изобретением может быть приготовлен противоопухолевый препарат, содержащий препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, в котором 1-ОНР, который является активным ингредиентом вышеупомянутого препарата, потенцирующего противоопухолевый эффект,присутствует одновременно с 3 ингредиентами, т.е. тегафуром, гимерацилом и отерацилом калия как активными ингредиентами. Такой противоопухолевый препарат может быть в фармацевтической форме,включающей в себя множество фармацевтических агентов, каждый из которых содержит один из вышеупомянутых 4 ингредиентов или каждый из которых содержит такие ингредиенты в какой-либо комбинации, или в фармацевтической форме, включающей в себя единственный фармацевтический агент, содержащий все ингредиенты. Другими словами, такой противоопухолевый препарат может быть лекарством, включающим единичную дозу, состоящую из фармацевтического агента, содержащего все вышеупомянутые 4 ингредиента, или может быть лекарством, включающим в себя множественные дозы, состоящие из фармацевтического агента, содержащего от 1 до 3 ингредиентов и фармацевтического агента,содержащего другой ингредиент. В частности, предпочтителен 2-компонентный препарат, в котором составной фармацевтический агент, содержащий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, и фармацевтический агент, содержащий 1-ОНР в качестве активного ингредиента, представлены как раздельные части. Что касается противоопухолевого препарата, то соотношение ингредиентов не ограничено независимо от того, состоит ли он из единственного фармацевтического агента или множества фармацевтических агентов. Обычно на 1 моль тегафура гимерацил используется в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, а предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5 моль,отерацил калия используется в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, еще предпочтительнее от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 моль, а 1-ОНР используется в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 3 моль, а более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1 моль. В частности, предпочтительное молярное соотношение ингредиентов тегафур:гимерацил:отерацил калия:1-ОНР=приблизительно 1:0,4:1:0,1-5, более предпочтительно приблизительно 1:0,4:1:0,3-3, а особенно предпочтительно приблизительно 1:0,4:1:0,4-1. Когда противоопухолевый препарат представляет собой 2-компонентное лекарство, в котором составной фармацевтический агент, содержащий 3 ингредиента, т.е. тегафур, гимерацил и отерацил калия как активные ингредиенты, и фармацевтический агент,содержащий 1-ОНР как активный ингредиент, присутствуют как отдельные компоненты, как описано выше, противоопухолевый препарат предпочтительно содержит составной фармацевтический агент, содержащий тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении 1:0,4:1, и фармацевтический препарат, содержащий на 1 моль тегафура 1-ОНР в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 моль, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 3 моль, а более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1 моль. Активные ингредиенты могут быть приготовлены как фармацевтические композиции в соответствии со стандартными способами с использованием подходящих фармацевтических носителей. Носители,пригодные в этом случае, это те, которые обычно используются в общепринятых лекарствах, например эксципиенты, связующие, дезинтегранты, лубриканты, красители, вещества, улучшающие вкус, флаворанты, поверхностно-активные вещества и т.д. Когда многокомпонентный противоопухолевый препарат включает два или более фармацевтических агента, как описано выше, каждый из фармацевтических агентов может быть введен одновременно или какой-то из фармацевтических агентов может быть введен до или после введения другого фармацевтического агента(ов). Предпочтительно все фармацевтические агенты вводятся одновременно или один из фармацевтических агентов вводится в период 4 ч, а более предпочтительно в период 2 ч до или после введения других фармацевтических агентов. В соответствии с данным изобретением фармацевтический агент, содержащий 1-ОНР, и составной фармацевтический агент, содержащий тегафур, гимерацил и отерацил калия, описанный выше, используются в наборе, включающем комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих: (а) противоопухолевую композицию, содержащую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта; и (b) композицию,содержащую 1-ОНР в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. Композиции, содержащиеся в таком наборе, могут быть в любой фармацевтической форме. Композиции обычно помещают в общепринятые контейнеры в соответствии с их фармацевтической формой. Такой набор пригоден, например, в качестве набора для лечения рака у млекопитающих, содержащего по меньшей мере 4 ингредиента, включающих:(ii) гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта;(iii) отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, которые все являются компонентами противоопухолевой композиции; и(iv) 1-ОНР в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и по меньшей мере 2 контейнера для помещения этих ингредиентов, в которых тегафур и 1-ОНР помещены в отдельные контейнеры. Вышеупомянутые ингредиенты (i)-(iv) предпочтительно находятся в фармацевтической форме,приготовленной в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Что касается вышеупомянутого набора, если ингредиенты (i) и (iv) помещены в отдельные контейнеры, ингредиенты (ii) и (iii) могут быть помещены независимо в контейнеры, отдельные от тех, в которые помещены два вышеупомянутых ингредиента, или ингредиенты (ii) и (iii) могут быть независимо смешаны с ингредиентом (i) или (iv) для помещения в тот же контейнер. Предпочтительный набор таков, что фармацевтический агент, содержащий ингредиенты (i)-(iii), помещен в один контейнер, а фармацевтический агент, содержащий ингредиент (iv), помещен в другой контейнер. Единичные дозированные формы, пригодные для введения противоопухолевого препарата по данному изобретению для лечения злокачественных опухолей млекопитающих, включая людей, страдающих от злокачественных опухолей, не ограничены и могут быть выбраны в соответствии с целью лечения. Конкретными примерами являются инъекции, суппозитории, глазные растворы, мази, аэрозоли и подобные им парентеральные формы; а также таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, жидкости, пилюли, суспензии, эмульсии и подобные им оральные формы. Противоопухолевый препарат может быть получен в дозированных формах в соответствии со способами, известными в данной области техники. При изготовлении твердых оральных агентов препарата, потенцирующего противоопухолевый эффект, и противоопухолевого препарата по данному изобретению, таких как таблетки, порошки и гранулы, могут быть использованы в качестве носителей, например, следующие: лактоза, сахароза, хлористый натрий, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, метилцеллюлоза, глицерин, альгинат натрия, гуммиарабик и подобные эксципиенты; простые сиропы, жидкая глюкоза, жидкий крахмал, растворы желатина, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, вода, этанол, фосфат калия и подобные им связующие; сухой крахмал, альгинат натрия, порошковый агар, порошковый ламинаран, гидрокарбонат натрия,карбонат кальция, эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами, додецилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и им подобные дезинтегранты; сахароза, стеариновая кислота, масло какао, гидрогенизированные масла и им подобные ингибиторы дезинтеграции; додецилсульфат натрия и им подобные усилители абсорбции; глицерин, крахмал и им подобные увлажнители; крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и им подобные адсорбенты; очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошковая борная кислота, полиэтиленгликоль и им подобные лубриканты и т.д. Более того, если необходимо, таблетки могут быть получены со стандартными оболочками, такими как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с кишечно-растворимым покрытием, таблетки с пленочным покрытием, двухслойные таблетки, многослойные таблетки и им подобные. При приготовлении пилюль в качестве носителей могут быть использованы глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин, тальк и им подобные эксципиенты; порошковый гуммиарабик, порошковый трагакант, желатин и им подобные связующие; ламинаран, агар и им подобные дезинтегранты и т.д. Капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активных ингредиентов с различными вышеупомянутыми носителями и заполнения смесью твердых желатиновых капсул, мягких желатиновых капсул или им подобного. При приготовлении суппозиториев в качестве носителей могут быть использованы полиэтиленгликоль, масло какао, ланолин, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды, Witepsol (зарегистрированная торговая марка, Dynamite Nobel Inc.) и т.д. При приготовлении инъекций в качестве носителей могут быть использованы вода, этиловый спирт, макроголь, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами и им подобные разбавители; цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и им подобные регуляторы рН; дикалий фосфат, тринатрийфосфат, динатрий фосфат, цитрат натрия и им подобные буферы; пиросульфит натрия, ЭДТА,тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота и им подобные стабилизаторы; маннитол, инозитол, мальтоза, сахароза, лактоза и им подобные сахариды в качестве связующих при сублимационной сушке и т.д. В таких случаях глюкоза и глицерин могут быть использованы в фармацевтическом препарате в количе-6 011573 ствах, достаточных для приготовления изотонического раствора. Далее, могут быть использованы стандартные дополнительные растворители, болеутоляющие агенты, местные анестетики и т.д. Подкожные,внутримышечные и внутривенные инъекции могут быть приготовлены в соответствии со стандартными способами в соединении с такими носителями. Жидкие препараты могут принимать форму основанных на воде или маслах суспензий, растворов,сиропов или эликсиров и могут быть приготовлены в соответствии со стандартными способами с использованием обычно применяемых добавок. При приготовлении фармацевтического препарата в форме мазей, например, таких как пасты, кремы и гели, в качестве разбавителей могут использоваться белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит и т.д. Количества тегафура, гимерацила, отерацила калия и 1-ОНР, которые являются активными ингредиентами противоопухолевого препарата по данному изобретению варьируют в соответствии с формой дозировки, путем введения, режимом дозировки и т.д. и не ограничены, а следовательно, могут быть выбраны подходящим образом. Обычно предпочтительно, чтобы доля активных ингредиентов составляла приблизительно от 1 до приблизительно 70 вес.% фармацевтического препарата. Способы введения фармацевтического препарата по данному изобретению не ограничены и могут определяться в соответствии с его формой, возрастом, полом и состоянием пациента, а также другими факторами и, следовательно, он может быть введен энтерально, орально, ректально, интраорально, внутриартериально, внутривенно, чрескожно или подобным образом. Например, таблетки, пилюли, растворы,суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы и им подобные вводятся орально; инъекции вводятся внутриартериально или внутривенно; суппозитории вводятся интраректально; а мази наносятся на кожу, слизистую оболочку рта и т.д. Что касается фармацевтического препарата по данному изобретению, то возможно, чтобы составной фармацевтический агент, содержащий тегафур, гимерацил и отерацил калия,вводился орально, тогда как фармацевтический агент, содержащий 1-ОНР, вводился внутривенно. Дозировка каждого из активных ингредиентов по данному изобретению может быть подходящим образом подобрана в соответствии со способом применения, возрастом и полом пациента, тяжестью заболевания и другими факторами. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, и противоопухолевый препарат по данному изобретению могут быть введены в количестве от 1 до 4 доз в день. При оральном введении фармацевтический препарат по данному изобретению предпочтительно дается в количестве в нижеследующих диапазонах, принятых как стандартные: количество тегафура составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 40 мг/кг/день, а более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/кг/день; количество гимерацила составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 30 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 12 мг/кг/день, а более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мг/кг/день; количество отерацила калия составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день,предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 40 мг/кг/день, а более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/кг/день; количество 1-ОНР составляет от приблизительно 0,08 до приблизительно 200 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 0,15 до приблизительно 80 мг/кг/день, а более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 40 мг/кг/день. Когда фармацевтический препарат представляет собой инъекции, которые могут быть, если необходимо, разбавлены водным раствором глюкозы, он может вводиться взрослым непрерывно в течение 5 мин или дольше, обычно в количестве, соответствующем от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день тегафура и от приблизительно 0,08 до приблизительно 200 мг/кг/день 1-ОНР. Когда фармацевтический препарат по данному изобретению изготовлен в форме суппозитория, он вводится взрослым один или два раза в день с интервалом 6-12 ч обычно в количестве, соответствующем от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день тегафура и от приблизительно 0,08 до приблизительно 200 мг/кг/день 1-ОНР путем введения в прямую кишку. Типы злокачественных опухолей, лечимых введением фармацевтического препарата по данному изобретению, не ограничены постольку, поскольку они реагируют на активное начало, т.е. 5-FU; например, рак головы и шеи, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря и протоков, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак мочевого пузыря,рак простаты, рак матки, рак пищевода, рак почки, рак яичников и т.д. В частности, замечательного эффекта можно ожидать от фармацевтического препарата по данному изобретению в отношении рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака молочной железы, рака пищевода, рака желудка и рака головы и шеи. Кроме того, замечательного эффекта можно ожидать в отношении лекарственно-устойчивых опухолей и опухолей, начинающих проявлять лекарственную устойчивость. Благодаря препарату, потенцирующему противоопухолевый эффект, способ лечения рака, противоопухолевый препарат, набор и т.д. по данному изобретению, может быть получен противоопухолевый эффект, превосходящий таковой, полученный от раздельного применения 3-компонентного составного-7 011573 фармацевтического агента, содержащего известные противоопухолевые лекарства, например тегафур,гимерацил и отерацил калия, и эффектом, полученным от фармацевтического агента, содержащего только 1-ОНР, без усиления токсичности (желудочно-кишечная токсичность и токсичность в отношении костного мозга, в частности). Далее, этот противоопухолевый эффект превосходит противоопухолевый эффект, полученный от комбинированной терапии с использованием составного фармацевтического агента тегафур/урацил и соли d,l-фолиновой кислоты, которая является стандартной терапией рака крупных кишок, и который достигается комбинированной терапией с использованием составного фармацевтического агента тегафур/урацил, соли d,l-фолиновой кислоты и 1-ОНР. Кроме того, замечательное потенцирующее действие на противоопухолевый эффект и сам противоопухолевый эффект может ожидаться от фармацевтического препарата по данному изобретению в отношении опухолей, устойчивых к 5-FU или различных других лекарств. Лучший способ реализации изобретения Ниже приведены примеры для иллюстрации изобретения в больших деталях, однако сфера данного изобретения не ограничивается примерами. Пример 1. Фармакологический тест. Состав фармацевтических препаратов. Составной фармацевтический агент тегафур/гимерацил/отерацил калия (молярное соотношение тегафур/гимерацил/отерацил калия=1:0,4:1, далее в данном документе упоминаемый как TS-1), и составной фармацевтический агент тегафур/урацил (молярное соотношение тегафур/урацил=1:4, далее в данном документе иногда упоминаемый как UFT), и d,l-фолинат кальция были независимо друг от друга растворены или суспендированы в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), причем фармацевтические препараты приготавливались так, чтобы обеспечить их введение в финальной дозировке 10 мл/кг. Например, если тегафур необходимо ввести в количестве 8,3 мг/кг, фармацевтический агент, соответствующий 8,3 мг тегафура, растворяли или суспендировали в 10 мл HPMC, а затем готовили фармацевтический препарат так, чтобы это лекарство могло быть введено в количестве 10 мл/кг. 1-ОНР растворяли в 5% водном растворе глюкозы (Otsuka Glucose, произведенная фирмой OtsukaPharmaceutical Factory Inc.), получая таким образом препарат 1-ОНР. Введение фармацевтических препаратов. Фрагменты величиной около 2 мм 3 от фрагмента ксенотрансплантатной линии KM20C рака толстой кишки человека подкожно имплантировали на спину самцам бестимусной крысы линии F344/NJcl-rnu. Когда средний объем опухоли (0,5 большая ось (мм)меньшая ось (мм 2 достигал приблизительно 200 мм 3, крыс разделяли на группы (день 0). Препарат TS-или препарат UFT+LV, приготовленные как указано выше, вводились орально 1 раз в день в количествах, показанных в табл. 1, начиная с дня, следующего за разделением на группы (день 1),в течение 14 последующих дней. Препарат 1-ОНР вводили в хвостовую вену в день 1 в количестве 10 мг/кг непосредственно перед введением вышеупомянутых препаратов. Соотношение объема опухоли на момент разделения на группы (день 0) к объему опухоли на день 15 обозначали как относительный объем опухоли: Объем опухоли на день 15/Объем опухоли на день 0. Величину ингибирования роста опухоли (%) рассчитывали, используя средний относительный объем опухолей группы, получавшей лекарство, и средний относительный объем опухоли в контрольной группе:[1-(Относительный объем опухоли в группе, получавшей лекарство)/(Относительный объем опухоли в контрольной группе, получившей опухоль)]100 (%). Далее, эффект комбинированного применения лекарств анализировали с использованием относительных объемов опухолей на день 15 в соответствии с процедурой IUT (тест пересечения-объединения)(см. Statistical Science 1996, vol. 11, No. 4, 283-319). Различие веса тела между крысами в день 0 и крысами в день 15, представленное как соотношение(величина изменения веса тела), было использовано как показатель системной токсичности фармацевтического препарата:[(Вес тела крыс в день 15-Вес тела крыс в день 0)/Вес тела крыс в день 0]100 (%). Полученные таким образом результаты представлены в табл. 1. Хотя в эксперименте использовался фолинат кальция, дозировка, приведенная в таблице, рассчитана как эквивалентное количество фолиновой кислоты. Группа с достоверным эффектом, определенная в соответствии с процедурой IUT (р 0,05).Группа с достоверным эффектом в сравнении с группой, получавшей UFT+LV в комбинации с таким же количеством 1-ОНР (р 0,01). Результаты, представленные выше, показывают, что введение TS-1 в комбинации с 1-ОНР является крайне эффективным терапевтическим способом, так как дает статистически достоверные эффекты по сравнению с введением TS-1 самого по себе, а по сравнению с введением UFT+LV в комбинации с 1-ОНР дает статистически превосходящие эффекты без существенного усиления токсичности. Пример 2. Фармакологический тест (Действие на устойчивые к 5-FU линии). Фрагмент величиной около 2 мм 3, устойчивой к 5-FU ксенотрансплантатной линии рака толстой кишки человека КМ 12 С, полученной заявителем данного изобретения, подкожно имплантировали на спину самцам бестимусных мышей линии BALB/c-nu/nu. Когда средний объем опухоли (0,5 большая ось (мм)малая ось (мм 2 достигал 200 мм 3, мышей подразделяли на группы (день 0). Препарат TS-1,приготовленный как в примере 1, вводили мышам орально один раз в день в количестве, приведенном в табл. 2, начиная с дня 1 в течение 9 последующих дней. Препарат 1-ОНР вводили в хвостовую вену в день 1 в количестве 8,3 мг/кг непосредственно перед введением препарата TS-1. Соотношение объема опухоли на день 0 к объему опухоли на день 10 рассчитывали, чтобы получить относительный объем опухоли. Как и в примере 1, величина ингибирования роста опухоли и величина изменения веса тела рассчитывались с использованием средних относительных объемов опухолей из группы, получавшей лекарство, и из контрольной группы. Представленные выше результаты показывают, что введение TS-1 в комбинации с 1-ОНР является эффективным терапевтическим способом в отношении устойчивых к 5-FU линий, поскольку, тогда какTS-1 сам по себе демонстрирует лишь слабый эффект на устойчивую к 5-FU линию, введение TS-1 в комбинации с 1-ОНР потенцировало величину ингибирования роста опухоли практически до той же величины (около 50%), что и у 5-FU-чувствительных линий, что не сопровождалось достоверными изменениями веса тела. Пример 3. Фармакологический тест (Действие на линию с множественной лекарственной устойчивостью). Фрагмент величиной около 2 мм 3 фрагмента ксенотрансплантатной линии рака толстой кишки человека НСТ-15, которая в больших количествах экспрессирует P-гликопротеин и проявляет множественную лекарственную устойчивость, подкожно имплантировали на спину самцам бестимусных мышей линии BALB/c-nu/nu. Когда средний объем опухоли (0,5 большая ось (мм)малая ось (мм 2 достигал приблизительно 200 мм 3, мышей разделяли на группы (день 0). Препарат TS-1, приготовленный, как в примере 1, вводили мыши орально один раз в день в количестве, показанном в табл. 3, начиная с дня 1 в течение последующих 14 дней. Препарат 1-ОНР вводили только один раз в хвостовую вену в день 1 в количестве 10,0 мг/кг непосредственно перед введением препарата TS-1. Величина ингибирования роста опухолей рассчитывали, как в примере 1. Используя относительные объемы опухолей на день 15, различия относительных объемов опухолей между контрольной группой и группами, получавшими лекарство,были определены в соответствии с критерием Дуннетта, а различие между теми, кто получал либо TS-1,либо 1-ОНР, и теми, кто получал TS-1 и 1-ОНР в комбинации, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Группа с достоверным эффектом относительно получившей опухоли контрольной группы (р 0,05). Группа с достоверным эффектом относительно получившей опухоли контрольной группы (р 0,01). Группа с достоверным эффектом относительно таковой, получавшей только TS-1 (р 0,025). Группа с достоверным эффектом относительно таковой, получавшей только оксалиплатин (р 0,01). Как показано выше, введение TS-1 в комбинации с 1-ОНР достоверно потенцирует противоопухолевый эффект TS-1 на опухоль, на которой 1-ОНР сам по себе почти не проявляет противоопухолевого эффекта. Следовательно, результаты показывают, что потенцирование противоопухолевого эффекта происходит благодаря потенцирующей активности 1-ОНР на противоопухолевый эффект TS-1. Результаты предполагают, что комбинированная терапия с использованием TS-1 и 1-ОНР эффективна против опухолей, которые нечувствительны к большому количеству противораковых препаратов, так как опухоли, использованные в данной части работы, являются устойчивыми ко многим лекарствам. Пример 4. Фармакологический тест (Дозозависимость 1-ОНР). Фрагмент величиной около 2 мм 3 фрагмента ксенотрансплантатной линии рака толстой кишки человека COL-1 подкожно имплантировали на спину самцов бестимусных мышей BALB/с-nu/nu. Когда средний объем опухоли (0,5 большая ось (мм)меньшая ось (мм 2 достигал приблизительно 125 мм 3,мышей разделяли на группы (день 0). Препарат TS-1, приготовленный, как в примере 1, вводили мышам орально в количестве, эквивалентном 6,9 мг/кг тегафура, начиная с дня, следующего за разделением мышей на группы в течение последующих 14 дней. 1-ОНР, растворенный в 5% водном растворе глюкозы, вводили в хвостовую вену в дни 1 и 8 в количестве 2,8, 3,5, 4,2 или 5,0 мг/кг/день непосредственно перед введением препарата TS-1. Для определения противоопухолевого эффекта рассчитывали соотношение объема опухолей после разделения на группы (день 0) к объему опухолей на день 15, чтобы получить относительный объем опухоли. Величину ингибирования роста опухоли определяли с использованием средних относительных объемов опухолей групп, получавших лекарство, и контрольной группы. Используя относительные объемы опухолей на день оценки, статистическая достоверность разности относительных объемов опухолей между контрольной группой и группой, получавшей препарат TS-1 сам по себе, анализировалась поt-критерию Стьюдента; корреляцию между противоопухолевым эффектом 1-ОНР и его дозировкой анализировали в соответствии с критерием Вильямса; статистическая достоверность разности относительных объемов опухолей между контрольной группой и группой, получавшей 1-ОНР сам по себе, анализировали по критерию Дуннетта; а эффект, наблюдавшийся в группе, которая получала TS-1 и 1-ОНР в комбинации, по сравнению с группами, которые получали либо TS-1, либо 1-ОНР, анализировали с помощью процедуры IUT. Величину изменения веса тела между мышами на день 0 и мышами на день 15 использовали как показатель системной токсичности 1-ОНР. Группа с достоверным эффектом относительно контрольной группы (р 0,05). Группа с достоверным эффектом относительно контрольной группы (р 0,01). Группа с достоверным эффектом комбинированного использования в соответствии с процедурой IUT (р 0,05). Приведенные выше результаты показывают, что эффект составного фармацевтического агента тегафур/гимерацил/отерацил калия пропорционален дозировке 1-ОНР. Пример 5. Фармакологический тест (Тест сравнения эффективности). Предварительный тест (Исследование максимальной переносимости капецитабина). Фрагмент величиной около 2 мм 3 фрагмента ксенотрансплантатной линии рака толстой кишки человека COL-1 подкожно имплантировали на спину самцов бестимусных мышей BALB/c-nu/nu. Когда средний объем опухоли (0,5 большая ось (мм)меньшая ось (мм 2 достигал приблизительно 190 мм 3,мышей разделяли на группы (день 0). Капецитабин, суспендированный в 0,5% HPMC растворе, вводили мышам орально один раз в день в количестве 240, 360 или 540 мг/кг со дня после разделения на группы в течение 14 последующих дней. 1-ОНР, растворенный в 5% водном растворе глюкозы, вводили в хвостовую вену в дни 1 и 8 в количестве 4,2 мг/кг/день непосредственно перед введением капецитабина. Разница веса тела между мышами на день 0 и мышами на день 15, представленная как соотношение, а также смертность использовались в качестве показателей системной токсичности капецитабина. Результаты показывают, что максимальная переносимая доза, при которой смертность в результате токсичности капецитабина не наблюдается, составляет 360 мг/кг/день. Главный тест (Тест на сравнение эффективности). Фрагмент величиной около 2 мм 3 фрагмента ксенотрансплантатной линии рака толстой кишки человека COL-1 подкожно имплантировали на спину самцов бестимусных мышей BALB/c-nu/nu. Когда средний объем опухоли (0,5 большая ось (мм)меньшая ось (мм 2 достигал приблизительно 170 мм 3,мышей разделяли на группы (день 0). Препарат TS-1, приготовленный как в Фармакологическом тесте(пример 1), вводили мышам орально один раз в день, начиная с дня, следующего за разделением на группы, в течение 14 последующих дней в количестве, эквивалентном максимально переносимой дозе тегафура, т.е. 6,9 мг/кг. 1-ОНР, растворенный в 5% водном растворе глюкозы, вводили в хвостовую вену в дни 1 и 8 в максимально переносимой дозе, т.е. 4,2 мг/кг/день непосредственно перед введением препарата TS-1. Капецитабин, суспендированный в 0,5% растворе HPMC, вводили орально другой группе мышей один раз в день, начиная с дня, следующего за разделением на группы, в течение последующих 14 дней в максимально переносимом количестве, определенном в предварительном тесте, т.е. 360 мг/кг. 1-ОНР, растворенный в 5% водном растворе глюкозы, вводили в хвостовую вену в дни 1 и 8 в количестве 4,2 мг/кг/день непосредственно перед введением капецитабина. Для определения противоопухолевого эффекта рассчитывали соотношение объема опухоли после разделения на группы (день 0) к объему опухоли на день 15, чтобы получить относительный объем опухоли. Величину ингибирования роста опухоли определяли с использованием средних относительных объемов опухоли в группах, получавших лекарства, и контрольной группе. Используя относительные объемы опухолей на день тестирования, анализировали статистическую достоверность разности относительного объема опухоли между контрольной группой и группой, которая получала фармацевтические агенты, в соответствии с критерием Дуннетта; а статистическая достоверность разности относительного объема опухоли между группой, которая получала TS-1 и 1-ОНР в комбинации, и группой, которая получала капецитабин и 1-ОНР в комбинации, анализировалась в соответствии с t-критерием Стьюдента. Величину изменения веса тела между мышами на день 0 и мышами на день 15 использовали как показатель системной токсичности фармацевтических препаратов. Группа с достоверным эффектом относительно контрольной группы (р 0,001). Группа с достоверным эффектом относительно группы, которая получала капецитабин+оксалиплатин Тест на сравнение эффективности при максимально переносимых дозах, описанных выше,показал, что комбинированная терапия с использованием составного фармацевтического агента тегафур/гимерацил/отерацил калия и 1-ОНР показывает отчетливо лучший противоопухолевый эффект,чем комбинированная терапия с использованием капецитабина и 1-ОНР. Системные токсичности (потери веса тела) были почти идентичными. Результаты тестовых примеров, представленные выше, показывают, что комбинированная терапия с использованием составного фармацевтического агента тегафур/гимерацил/отерацил калия и 1-ОНР достоверно потенцирует противоопухолевую активность без достоверного усиления побочных эффектов по сравнению с использованием составного фармацевтического агента тегафур/гимерацил/отерацил калия самого по себе. Результаты также показывают, что в показателях противоопухолевого эффекта комбинированная терапия является достоверно более эффективным терапевтическим способом по сравнению со стандартной терапией, при которой составной фармацевтический агент тегафур/урацил иd,l-фолинат кальция, так же как и капецитабин используются в комбинации. Хотя полагали, что в случае раковых заболеваний, рецидивирующих после терапий, в основном с использованием фторсодержащих пиримидинов, повторение таких терапий, в которых в основном используются фторсодержащие пиримидины, вероятно безрезультатно, результаты примера 2 показывают, что составной фармацевтический агент тегафур/гимерацил/отерацил калия может с пользой применяться в течение длительного времени при таком лечении без существенного усиления побочных эффектов, если он применяется в комбинации с 1-ОНР. Далее, в данном документе показано, что потенциация противоопухолевого эффекта, достигаемая, когда 1-ОНР используется в комбинации, происходит вследствие потенцирующего действия 1-ОНР в отношении составного фармацевтического агента тегафур/гимерацил/отерацил калия, так как достоверный противоопухолевый эффект был достигнут, когда составной фармацевтический агент тегафур/гимерацил/отерацил калия использовался в комбинации с 1-ОНР даже на опухоли, в отношении которой 1-ОНР сам по себе не демонстрировал какого-либо противоопухолевого эффекта. Результаты теста с использованием опухоли с множественной лекарственной устойчивостью установили, что комбинированная терапия составным фармацевтическим агентом тегафур/гимерацил/отерацил калия и 1-ОНР эффективна в отношении опухолей, которые нечувствительны (т.е. резистентны) к большому числу противораковых агентов. Примеры форм. Примеры форм препарата с эффектом потенциации противоопухолевого эффекта и противоопухолевого препарата по данному изобретению приведены ниже. Пример формы 1. Раствор для инъекций. Раствор для инъекций готовили в соответствии со стандартным способом с использованием формы,представленной выше. Гранулы готовили в соответствии со стандартным способом с использованием формы, представленной выше. Пример формы 3. Капсула. Капсулы готовили в соответствии со стандартным способом с использованием формы, представленной выше. Пример формы 4. Таблетка. Таблетки готовили в соответствии со стандартным способом с использованием формы, представленной выше. Пример формы 5. Суппозиторий. Суппозитории готовили в соответствии со стандартным способом с использованием формы, представленной выше. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, для потенцирования противоопухолевой активности противоопухолевого препарата, включающего в себя тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, где препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, включает цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. 2. Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект по п.1, в котором противоопухолевый препарат включает тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном соотношении 1:0,4:1. 3. Способ лечения рака, включающий стадию введения млекопитающему комбинации тегафура в терапевтически эффективном количестве, гимерацила в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, отерацила калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. 4. Способ лечения рака по п.3, в котором на 1 моль тегафура используются гимерацил в количестве 0,1-5 моль, отерацил калия в количестве 0,1-5 моль и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве 0,1-5 моль. 5. Способ лечения рака по п.4, в котором тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2Rдиаминоциклогексан) платины(II) используются в молярном соотношении 1:0,4:1:0,1-5. 6. Противоопухолевый препарат, включающий 4 ингредиента: тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в качестве активных ингредиентов, в фармацевтической форме, включающей множество фармацевтических агентов, каждый из которых содержит один из 4 активных ингредиентов или каждый из которых содержит указанные активные ингредиенты в любой комбинации, или в фармацевтической форме, включающей единый фармацевтический агент, содержащий все активные ингредиенты. 7. Противоопухолевый препарат по п.6 в фармацевтической форме, включающей составной фармацевтический агент, включающий 3 ингредиента, такие как тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, и фармацевтический агент, включающий цис-оксалат(1R,2Rдиаминоциклогексан) платины(II) в качестве активного ингредиента. 8. Противоопухолевый препарат по п.6 или 7, в котором соотношение активных ингредиентов таково, что на 1 моль тегафура используются гимерацил в количестве 0,1-5 моль, отерацил калия в количестве 0,1-5 моль и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве 0,1-5 моль. 9. Противоопухолевый препарат по п.8, в котором молярное соотношение активных ингредиентов таково, что тегафур, гимерацил, отерацил калия и цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) используются в молярном соотношении 1:0,4:1:0,1-5. 10. Набор, включающий в себя комбинацию фармацевтических композиций для лечения рака у млекопитающих:(а) противоопухолевую композицию, включающую тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта; и(b) цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта. 11. Способ потенцирования противоопухолевого эффекта противоопухолевого препарата, где способ включает стадию введения цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта в комбинации с противоопухолевым препаратом, включающим тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта. 12. Способ по п.11, в котором цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) вводится одновременно или в течение 4 ч до или после введения противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта.- 15011573 13. Применение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) для получения эффекта потенциации противоопухолевого эффекта при потенцировании противоопухолевого эффекта противоопухолевого препарата, включающего тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта. 14. Применение цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан) платины(II) при производстве противоопухолевого препарата, включающего в себя тегафур в терапевтически эффективном количестве, гимерацил в количестве, эффективном для потенцирования противоопухолевого эффекта, и отерацил калия в количестве, эффективном для ингибирования побочного эффекта, для получения противоопухолевого препарата, который потенцирует противоопухолевый эффект.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/132, A61P 35/00, A61K 31/44, A61K 31/506, A61K 31/53, A61K 33/24

Метки: потенцирующий, противоопухолевый, рака, лечения, эффект, способ, препарат

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/17-11573-preparat-potenciruyushhijj-protivoopuholevyjj-effekt-protivoopuholevyjj-preparat-i-sposob-lecheniya-raka.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, противоопухолевый препарат и способ лечения рака</a>

Похожие патенты