Композиции, содержащие фитоэстрогены, селективные к бета-рецептору эстрогена, и диетические волокна

Предложены пероральные композиции, содержащие ассоциацию диетических волокон с одним или несколькими фитоэстрогенами, селективными к бета-рецептору эстрогена. В силу вышесказанного, композиции могут быть целесообразно использованы для профилактического и терапевтического лечения млекопитающих, включая человека, с состоянием здоровья,характеризующимся высоким риском образования и рецидива кишечных аденом (adenopolyposiscoli) и характеризующимся высоким риском прогрессии аденомы в колоректальную карциному. При наличии предраковых лезий в толстой кишке, характеризующихся мутациями опухолевого супрессора АРС и определяемых как полипы или аденомы, раскрытые пероральные композиции фактически могут быть целесообразно использованы для уменьшения количества и объема полипов и для предотвращения их прогрессии в неопластическую трансформацию путем уменьшения степени их дисплазии. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим один или несколько фитоэстрогенов совместно с диетическими волокнами, нерастворимыми и устойчивыми к ферментативному перевариванию, и к использованию указанных композиций для профилактической и/или терапевтической обработки слизистой кишечника и, в частности, аденоматозного полипоза и прогрессии его в колоректальную карциному. Предшествующий уровень техники Аденокарцинома или колоректальная карцинома (КРК) является третьей по распространенности причиной смерти в мире. Патогенез КРК включается образование в слизистой кишечника полипов, которые рассматриваются как предраковые лезии. После колоноскопической диагностики кишечные полипы,как правило, удаляются эндоскопически. После полипэктомии частота возникновения рецидивов составляет около 10-15% в год. Среди рецидивных полипов 10% оказываются запущенной аденомой, характеризующейся диаметром 1 см и гистологически являющейся ворсинчатой. Присутствие одной запущенной аденомы или присутствие двух новых образований после полипэктомии независимо от других гистологических характеристик характеризует популяцию с высоким риском развития КРК (Vogelstein В. etal. Genetic alterations during colorectal-tumor development. NEJM1988, 319: 525-532). Семейный аденоматозный полипоз человека (САП) вызывается зародышевой мутацией в гене опухолевого супрессора АРС (Adenomatous Polyposis Coli). САП характеризуется развитием большого числа(от сотен до тысяч) аденом в толстой кишке. Хотя благоприятствующий инициации опухолеродного процесса генетический субстрат нельзя модифицировать фармакологически или диетологически, промотирование канцерогенеза можно контролировать, затрудняя прогрессию, ведущую к клеточной дедифференцировке и неопластической трансформации. Первичная цель колоноскопического скрининга заключается в отслеживании аденом и их прогрессии в запущенные формы и в КРК. Высокая клиническая потребность в химиопревентивных воздействиях, безопасных и эффективных в поддержании низкой частоты рецидивов аденом, как дополнение к колоноскопическому скринингу, безусловно высока, но еще не удовлетворена. Ингибирование циклооксигеназы-2 (СОХ-2) целекоксибом и рофекоксибом, хотя и является эффективным, ассоциировано с недопустимым риском сердечно-сосудистых побочных эффектов(Lance P. Chemoprevention of colorectal cancer: some progress but a long way to go. Gastroenterology 2008,134: 341-343). Высокая распространенность КРК среди мужчин и низкая встречаемость среди женщин, подвергнутых заместительной гормональной терапии (ЗГТ), подтверждает гипотезу о том, что эстрогены играют защитную роль в канцерогенном процессе в толстой кишке. В качестве дополнительного доказательства концепции защитной роли эстрогенов в слизистой кишечника должно быть приведено недавнее свидетельство регрессии аденом у молодой женщины, страдающей САП, после терапии эстрогеномпрогестином в контрацептивных целях (Giardiello F., Hylind L., Trimbath J. et al. Oral Contraceptives andPolyp Regression in Familial Adenomatous Polyposis. Gastroenterology 2005; 128:1077-1080). К сожалению,в эпидемиологических исследованиях, проведенных на постменопаузных женщинах, подвергнутых ЗГТ,наблюдался высокий уровень заболеваемости раком груди и случаев сердечно-сосудистых осложнений,что потребовало досрочного прекращения исследования для сохранения здоровья привлеченных для проведения исследования пациентов (Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risksand benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002, 288: 321-333). Рецепторы эстрогена существуют в двух формах: альфа (ER) и бета (ER), которые по-разному локализованы и экспрессируются в различных анатомических зонах. ER главным образом локализуется в грудных железах, сердечно-сосудистой системе, урогенитальной и центральной нервной системах, в то время как ER экспрессируется в простате, слюнных железах, гландах, яичках, яичниках и в иммунной системе в основном в кишечнике. 17-эстрадиол (эстроген) является неселективным лигандом обоих рецепторов, который осуществляет пролиферативную активность в присутствии ER и антипролиферативную в присутствии ER (Koehler K.F. et al. Reflections on the discovery and significance ofEstrogen Receptor p. Endocr Rev 2005, 26: 465-478). Наблюдаемые в вышеуказанных исследованиях благоприятные эффекты, связанные со снижением случаев КРК могут, следовательно, зависеть конкретно от активации ER. Участие ER в аденоматозном полипозе и КРК демонстрируется его пониженной экспрессией у подвергнутых полипэктомии пациентов в предраковой стадии по сравнению с нормальной слизистой кишечника (Di Leo A. et al. ER expression in large bowel adenomas: implications in colon carcinogenesis. Dig Liver Dis 2008, C40: 260-266). Примечательно, что снижение ER соотносится с увеличенной пролиферацией и прогрессивной клеточной дедифференцировкой, демонстрирующих, что сайленсинг ER вовлечен в опухолевую прогрессию. Колоректальные предраковые лезии, следовательно,являются ранними симптомами развития КРК в соответствующей части популяции. Драматическое сокращение ER также наблюдается на более поздних стадиях неопластической трансформации (Konstantinopoulos P.A. et al. Oestrogen receptor beta (ER) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumor's dedifferentiation. Eur J. Cancer 2003, 39: 1251-1258). Экспериментальные исследования, проведенные на трансгенных мышах "C57BL/6J - APCMin/+" с мутацией в зародышевой линии гена АРС, подтверждают защитную роль эстрогенов в предотвращении неопластической трансформации эпителиальных клеток толстой кишки. В частности, Weyant et al. (Weyant M.J. et al. Reciprocal expression of ER and ER is associated with estrogen-mediated modulation of intestinal tumorigenesis. Cancer Res 2001, 61: 2547-2551) с помощью самок трансгенных мышей показал, что кишечные аденомы спонтанно развиваются после овариэктомии. Овариэктомия приводит к 77% увеличению новообразований кишечных аденом, в то время как последующее введение 17-эстрадиола приводит к уменьшению кишечных аденом. Кроме генетических причин известно, что воздействия канцерогенами внутри кишечного просвета или воздействия агентами, потенциально генотоксичными для эпителиальных клеток слизистой кишечника, являются эпигенетическим событиями, облегчающими инактивацию обоих аллелей или соматическую мутацию в гене АРС как при САП, так и при спорадической форме. Эти опасные вещества, как правило, попадают внутрь при приеме пищи или они могут быть образованы в кишечном просвете вследствие переваривания, особенно жиров, или при деградации желчных кислот. По этой причине богатая волокнами диета, которая, как полагают, оказывает защитное действие на слизистую кишечника или адсорбирует потенциально генотоксичные ксенобиотики, считается полезной при профилактике КРК (Robertson D.J. et al. Fat, fiber, meat and the risk of colorectal adenomas. Am J. Gastroenterol 2005, 100: 2789-2795). Однако клинические свидетельства такой эффективности не всегда убедительны. Это часто зависит от плохого качества различных экспериментальных протоколов, где ожидаемые эффекты не соотносят к общему количеству потребленных с пищей волокон, растворимых и нерастворимых. Следовательно, во многом остаются неясными ожидаемые эффекты добавления в диету известного количества волокна с соответствующей требованиям структурой, степенью растворимости и усвояемости, со своей собственной вязкостью и желирующими свойствами в кишечном просвете. Все ранее упомянутые признаки (т.е. структура, степень растворимости и усвояемости, вязкость и желирующие свойства) в значительной степени затрагивают свойства волокна, а также его биологическое воздействие на физиологию кишечника сложных организмов (Jones J.R. et al. Dietary reference Intake: implicationworkshop, June 1-2, 2004 Washington, DC. NutrRev 2006, 64: 31-38). Сущность изобретения По мнению изобретателей терапевтическая потребность может быть удовлетворена локально доставленными агентами, способными действовать как селективные агонисты -рецептора эстрогена, вовлеченного в прогрессию аденополипоза в колоректальный рак, при значительном уменьшении системного поглощения данных агентов, что способствует их фармакологическому действию на слизистую кишечника. Композиции для перорального введения, содержащие ассоциацию по меньшей мере одного фитоэстрогена, селективного агониста -рецептора эстрогена (ER) или нескольких эстрогенов с указанными выше свойствами и нерастворимых диетических волокон, т.е. волокон, устойчивых к ферментативному перевариванию в кишечном тракте, могут удовлетворять потребность в сфере медицинских подходов, полезных для профилактики или лечения патологического состояния аденоматозного полипоза и его прогрессии в колоректальный рак. Следовательно, в первом аспекте задачей настоящего изобретения являются композиции, содержащие по меньшей мере один фитоэстроген или смесь фитоэстрогенов, селективных агонистов -рецептора эстрогена и по меньшей мере одно нерастворимое и неусвояемое волокно или их смеси, выбранные из группы, состоящей из некрахмальных полисахаридов. Кроме того, дополнительная задача изобретения заключается в использовании таких перорально введенных композиций для местной обработки слизистой кишечника и, в частности, для лечения патологического состояния аденоматозного полипоза и его прогрессии в колоректальный рак. Как будет легко видно из представленного далее детального описания изобретения, при наличии предраковых лезий толстой кишки, определяемых как полипы или аденомы, характеризующихся мутациями опухолевого супрессора АРС, композиции для перорального введения могут быть целесообразно использованы для уменьшения количества и объема полипов и для предотвращения прогрессии их неопластической трансформации, путем понижения степени их дисплазии. Композиции для перорального введения в соответствии с задачей настоящего изобретения могут быть целесообразно использованы для восстановления недостаточной или сайленсированной экспрессии ER в слизистой толстой кишки, при возникновении кишечных аденом и для восстановления соотношения экспрессии между - и рецепторами эстрогена в сторону антипролиферативной активности. Более того, ассоциация по меньшей мере из одного фитоэстрогена, селективного к -рецептору эстрогена, и по меньшей мере одного нерастворимого диетического волокна для формирования композиции для перорального введения задачи настоящего изобретения представляет собой избирательную систему доставки селективного к ER фитоэстрогена в толстую кишку, где предпочтительно локализуется аденополипоз, которая обогащает компонентами слизистую кишечника и колоноциты. Пероральные композиции задачи настоящего изобретения являются, следовательно, безопасной и эффективной системой доставки для местной обработки слизистой кишечника в условиях высокого риска развития аденом и их прогрессии в аденокарциономы, и поэтому они полезны для лечения страдающих аденоматозным полипозом, в семейной и спорадической формах, пациентов, привлеченных к колоноскопическому скринингу и после полипэктомии, для предотвращения развития запущенных аденом и для предотвращения их потенциальной неопластической трансформации в аденокарциномы, также известные как колоректальный рак (КРР). Краткое описание фигур Фиг. 1. На фигуре показана генная экспрессия (информационная РНК, мРНК) рецепторов эстрогена в кишечнике мышей "APCMin/+". Уровень экспрессии мРНК ER и ER представлен в виде единиц оптической плотности в сравнении с единицами оптической плотности конститутивной 18S мРНК, относительно структурного белка неизмененного в экспериментальных условиях настоящего изобретения. Результаты демонстрируют: значительное увеличение мРНК ERJ3 в группе с 200 частями на миллион силимарина (р=0,03), по сравнению с контрольной группой, получающей стандартную диету; неожиданное значительное уменьшение мРНК ER в группе, которая получала только нерастворимое волокно лигнин(р=0,04); значительное увеличение ER в группе, которая получала композицию, образованную ассоциацией лигнина+силимарина (р=0,04). Фиг. 2. На фигуре показано соотношение мРНК - и -рецепторов эстрогена в кишечнике мышей"APCMin/+". При сравнении с группой животных, подкожно обработанных эстрогеном (который, как известно, неселективно активирует и ER и ER), результаты подтверждают селективность силимарина по отношению к ER, поскольку уровень рецептора увеличивается лигандом. Более того, результаты демонстрируют, что ассоциация силимарина (даже в низких дозах) с нерастворимым лигнином сама по себе неожиданно активна в уменьшении экспрессии ER, который обладает пролиферативной активностью, что облегчает восстановление соотношения экспрессии рецепторов эстрогена в сторону анитпролиферативной активности. Фиг. 3. На фигуре представлено установленное с помощью вестерн-блоттинга соотношение уровней белка - и -рецепторов эстрогена в кишечнике мышей "APCMin/+". При сравнении с контрольной группой животных, получавшей стандартную диету, увеличение белка ER относительно белка ER наблюдалось у животных, получавших различные диеты: это увеличение было максимальным в группе обработанной подкожно 17-эстрадиолом; в группе, получавшей силимарин; в группе, получавшей лигнин; в группе, получавшей композицию, содержащую лигнин+силимарин, даже в низких дозах. Фиг. 4. На фиг. 4 А сравниваются соотношения мРНК ER/ER из тонкого кишечника дикого типа(WT) и групп "APCMin/+", получавших различные диеты. Силимарин (SIL), лигнин (LIG) и силимарин+лигнин (SIL + LIG) восстановили отношение мРНК ER/ER до уровней сравнимых с уровнем здоровой слизистой дикого типа. Уровень белка ER также растет в диетически контролируемых группах(фиг. 4 В), при сравнении с контролями. Фиг. 5. Оценка проапоптической активности с помощью TUNEL-анализа (А-С) и анализа расщепленной каспазы-3 (СС-3) (D) в неаденоматозной и аденоматозной слизистой животных "APCMin/+", получавших стандартную диету (Control) или различные диеты (SIL, LIG, SIL+LIG), по сравнению с мышами дикого типа, получавших стандартную диету. В неаденоматозной слизистой, силимарин, лигнин, и их комбинация восстанавливали апоптоз до уровней сравнимых с уровнем здоровой слизистой мышей дикого типа. В аденоматозной слизистой только ассоциация силимарина и лигнина восстанавливала апоптоз до значений, сравнимых с уровнем слизистой мышей дикого типа. В то время как СС-3 существенно снизился в мышах "APCMin/+", получавших стандартную диету, поразительное повышение наблюдалось в группах с контролируемой диетой. Подробное описание изобретения В соответствии с описанным выше техническим уровнем и принимая в внимание побочные эффекты, потенциально связанные с неселективными агонистами рецепторов эстрогенов, переоральные композиции в соответствии с задачей настоящего изобретения содержат по меньшей мере один фитоэстроген,который является селективным агонистом -рецептора эстрогена, или смесь таких фитоэстрогенов с подтвержденным широким использованием профилем полной безопасности и эффективности. Для целей настоящего изобретения предпочтительные фитоэстрогены выбираются из группы, состоящей из флаволигнанов, а именно силимарина, силибирина, изосилибирина, силидианина, силихристина, изофлавона генистеина, флавоноида резвератрола, коуместрола и их смесей. Фитоэстроген или входящие в смесь фитоэстрогены могут присутствовать в композиции как в их очищенной форме, так и в виде растительного экстракта. Более предпочтительно, если фитоэстрогеном является силимарин, сам по себе или в виде экстракта расторопши, наиболее предпочтительным является экстракт расторопши, состоящий из смеси флаволигнана, силимарина, силибинина, изосилибинина, силидианина и силихристина. Известно, что было описано, что силимарин, стандартизованная смесь флаволигнанов экстрагированная из плодов расторопши, широко используемая в традиционной медицине в качестве гепатопротектанта и имеющая документированный профиль безопасности и переносимости, также обладает свойствами селективного агониста ER, без какого-либо действия на ER (Seidlova-Wuttke D. et al. Silymarin isantiestrogenic effects in the uterus of ovariectomized (ovx) rats. J. Steroid Biochem Mol Biol 2003, 86: 179188). "Силимарин" - распространенное обозначение, используемое для растительного экстракта, содержащего смесь флаволигнанов: силимарина, силибинина, изосилибинина, силидианина и силихристина в различных концентрациях и соотношениях. В композициях задачи настоящего изобретения под "силимарином" понимается смесь флаволигнанов, входящих в экстракт в различных концентрациях и соотношениях, с конкретной привязкой к экстракту расторопши с аналитическим профилем, характеризующимся тем, что содержание силимарина выше чем 70%, а содержание силибинина А+В выше чем 30%. В целом, дополнительные компоненты и/или заменители силимарина в композиции задачи настоящего изобретения являются фитоэстрогенами, при условии, что они селективны к ER и что они обладают антиэстрогенной активностью, которая не индуцирует значительную пролиферативную активность в тканях, являющихся классическими мишенями эстрогенов, такие как вышеупомянутые фитоэстрогены, в сходных с силимарином концентрациях. Другим незаменимым компонентом композиций для перорального введения по настоящему изобретению является нерастворимое и неусвояемое, т.е. устойчивое к ферментативному перевариванию в желудочно-кишечном тракте, волокно. Нерастворимое волокно может быть представлено в очищенной форме или как компонент натурального экстракта, при условии, что в композициях содержание нерастворимого волокна составляет от 1 до 30%. Такое волокно выбирается из растительных волокон с некрахмальной полисахаридной природой и среди этих волокон предпочтительны волокна, выбранные из группы, содержащей полифенилпропаноидный лигнин (который далее также называется лигнином), целлюлозу, инулин, длинноцепочечный инулин и их смеси. Особое предпочтение отдается лигнину. Нерастворимое волокно может быть представлено в виде очищенного компонента, а также как составная часть экстракта. В последнем случае, вышеупомянутые волокна могут быть представлены в виде смеси и связаны с другими питательными веществами. В частности, волокна могут быть использованы для композиций изобретения следующим образом: в случае лигнина: сам по себе в полидисперсной форме или в составе пшеничных отрубей; в случае целлюлозы: сама по себе или в составе соевого экстракта; в случае инулина: предпочтительным является длинноцепочечный инулин, со степенью полимеризации 10-65 и средней длиной цепи 25, сам по себе или в составе экстракта артишока,экстракта цикория или порошка корней одуванчика. Волокна, присутствующие в пероральных композициях задачи настоящего изобретения, в любом случае рассматриваются как добавки к диете, независящие от общего потребления диетических волокон. Композиции по изобретениям продемонстрировали неожиданные биологические свойства, поскольку указанные композиции, характеризующиеся в основном ассоциацией, состоящей по меньшей мере из одного фитоэстрогена, селективно связывающегося с -рецептором эстрогена (ER) или их смеси и по меньшей мере из одного диетического нерастворимого волокна, выбранного из волокон, имеющих некрахмальную полисахаридную природу или их смесей, достоверно обладают синергичным эффектом по параметрам, использованным для необходимого экспериментального подтверждения их полезности. Фактически, диетическое нерастворимое волокно (в частности, лигнин) оказалось активным в поддержании белковой экспрессии ER, факт неизвестный до настоящего времени, и оказалось, что волокно обладает синергичным действием с фитоэстрогеном силимарином по находящимся под значительным контролем параметрам, которые являются маркерами пролиферации и неопластической прогрессии, такие как, например, объем и степень дисплазии аденоматозных полипов. Кроме того, подобные неожиданные синергичные эффекты между эстрогенами и волокнами были отмечены по другим соответствующим биологическим параметрам, таким как восстановление проапоптотической активности в аденоматозной слизистой и даже, что более интересно, в неаденоматозной слизистой, до уровня, сравнимого с тем, что наблюдается в здоровой слизистой кишечника. Несбалансированное соотношение пролиферации/апоптоза, наблюдаемое в аденоматозной слизистой кишечника мышей "APCMin/+", получавших стандартную диету - экспериментальной модели, одобренной для оценки как патобиологических механизмов, так и эффективности фармацевтического и/или нутрицевтического воздействия с клинической значимостью для человека - может объяснить клинически документированный рецидив полипов у пациентов, привлеченных в программу колоноскопического скрининга, из-за предыдущего обнаружения полипов и из-за полипэктомии, которые рассматриваются как обладающие повышенным риском развития и прогрессии КРК. Полученные вышеупомянутые результаты, в итоге, широко подтверждают предусмотренное использование композиций задачи настоящего изобретения. В частности, у млекопитающих, человека или других животных, композиция для перорального применения в соответствии с изобретением может индуцировать экспрессию -рецептора эстрогена напрямую в слизистой кишечника, в случае если такой рецептор плохо экспрессируется или отсутствует по причине наличия предраковых лезий в слизистой толстой кишки, из-за мутации опухолевого супрессора АРС, такой как в семейном (САП) или спорадическом аденополипозе. Кроме того, пероральные композиции по настоящему изобретению могут быть полезной системой для преимущественного нацеливания доставки фитоэстрогенов в затронутую развитием полипов область кишечника, которая является областью тонкого кишечника в экспериментальной мышиной модели и областью толстой кишки у людей, где частично перевариваются нерастворимые волокна. Нерастворимые волокна, содержащиеся в композиции по настоящему изобретению, и в особенно лигнин, в верхней части желудочно-кишечного тракта действуют как шит, где при их отсутствии фитоэстрогены преимущественно поглощаются. Более того, этот защитный эффект позволяет длительный контакт содержащихся в композиции в соответствии с этим изобретением фитоэстрогенов со слизистой кишечника и с колоноцитами. Как доказательство концепции, несмотря на то что нерастворимые волокна, и особенно лигнин,сами по себе были неэффективны в противодействии кишечной неоплазии, что оценивалось по количеству и объему развившихся полипов, композиции по изобретению, и особенно комбинация силимарина в наименьшей эффективной дозе с лигнином определяла максимальное снижение числа и объем полипов,сравнимое с комбинацией, полученной добавлением к стандартной диете наибольшей эффективной дозы силимарина. Композиции по изобретению, следовательно, могут быть эффективно использованы, либо как фармацевтические продукты, либо как нутрицевтики, при лечении пациентов, страдающих от аденом толстой кишки, продиагностированных с помощью колоноскопического осмотра, для уменьшения количества и объема полипов и для предотвращения их прогрессии в запущенные формы аденомы и, возможно, в аденокарциному. Композиции по изобретению также могут быть использованы в периоде между запланированными скрининговыми колоноскопиями у полипэктомированных пациентов, привлеченных в настоящее время в программу по колоноскопическому скринингу для предотвращения или уменьшения развития новых полипов и для предотвращения их прогрессии в запущенную форму, и возможно в аденокарциному. Композиции для перорального введения настоящего изобретения могут быть как в жидкой, так и в твердой формах. Независимо от типа использованных фитоэстрогенов и от их формы (т.е. очищенной формы или экстракта) в указанных композициях фитоэстрогены и их смеси содержатся в количествах от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% и более предпочтительно от 1 до 2 мас.%. Фактически, когда фитоэстрогеном является силимарин, указанные твердые и жидкие пероральные композиции предпочтительно содержат его, независимо от экстракта, в котором он находится, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.%. В случае использования генистеина в качестве фитоэстрогена, твердые и жидкие композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат его, независимо от экстракта, в котором он находится,в количестве от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.%. Твердая и жидкая композиции задачи настоящего изобретения предпочтительно содержат коуместрол независимо от экстракта, в котором он находится, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.%. Твердая и жидкая композиции задачи настоящего изобретения предпочтительно содержат смешанные фитоэстрогены независимо от экстракта, в котором они находится, в количестве от 0,1 до 10 мас.% по массе, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.%. На основании нерастворимого волокнистого компонента твердые композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат неусвояемое диетическое волокно независимо от экстракта, в котором оно находится (т.е. в очищенном виде и как есть), в количестве от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.%. Жидкие композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат неусвояемое и нерастворимое диетическое волокно независимо от экстракта, в котором оно находится (т.е. в очищенном виде и как есть), в количестве от 2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 10 мас.%. Твердые композиции могут быть в форме порошка, шипучего порошка или жевательных таблеток. Порошковые формы, в свою очередь, могут быть расфасованы в мультидозовые упаковки (бутылки, канистры, банки) и в однодозовые упаковки (пакетики). Жидкие формы могут быть в форме сиропов, растворов, суспензий или водных дисперсий. В таких составах композиции могут дополнительно содержать приемлемые фармацевтические или пищевые наполнители, разбавители, консерванты, ароматизаторы,вспениватели, агенты для коррекции рН, и т.п. в зависимости от выбранной формы, подходящей для перорального введения. Более того, композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать пробиотики, такие как, например, лактобациллы и/или бифидобактерии, как живые, так и тиндализованные, с целью содействия нормализации кишечной микрофлоры и кишечной ферментации волокна, эффектам, которые,как известно, способствуют формированию здорового микроокружения в этой анатомической зоне. Пробиотики добавляются как адъюванты для поддержания или баланса кишечной физиологии и для помощи в метаболизме неусвояемого и нерастворимого волокна. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Композиции в соответствии с настоящим изобретением показаны в рабочих примерах 1-10. Рабочие примеры 1-7 относятся к твердым составам, а рабочие примеры 8-10 относятся к жидким составам. Если не указано иное, пропорции компонентов, содержащихся в композициях рабочих примеров, представлены в массовых процентах соответствующих компонентов относительно конечного продукта. Следующие ниже примеры дополнительно описывают и демонстрируют воплощения в рамках настоящего изобретения. Примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения сферы применения настоящего изобретения, потому что вариации настоящего изобретения возможны без отхода от духа и сферы применения данного изобретения. Твердые составы. Пример 1. Шипучий порошок Экспериментальная часть. Трансгенная мышь "C57BL/6J - APCMin/+" является прекрасной животной моделью САП, потому что мутированный в ней ген АРС гомологичен человеческому гену. Даже в наиболее распространенной форме КРК, называемой спорадической, 85% случаев демонстрирует соматическую мутацию гена опухолевого супрессора АРС. Поэтому трансгенная животная модель с мутированным АРС признана наиболее значимой для исследования патологических механизмов, которые характеризуют аденоматозный полипоз в толстой кишке как в САП, так и спорадической форме, и считается одобренной животной моделью для проведения пищевого и фармакологического воздействия, имеющего своей целью контроль развития аденом и профилактику прогрессии аденом в КРК (Levy D.B. et al. Inactivation of both APC alleles in human and mouse tumors. Cancer Res 1994, 54: 5953-5958; Paulsen J.E. et al. Qualitative and quantitative relationship between dysplastic aberrant crypt foci and tumorigenesis in the Min/+ mouse colon). По этой причине при создании пероральных составов задачи настоящего изобретения и при оценке их безопасности и эффективности изобретатели использовали вышеупомянутую модель трансгенных мышей"C57BL/6J - APCMin/+". Далее описываются данные, демонстрирующие эффект на трансгенных мышах"C57BL/6J - APCMin/+", которые получали диету с перорально вводимым силимарином, содержащую растворимые и нерастворимые волокна в различных пропорциях с целью подчеркивания дифференцирующих свойств нерастворимого и неусвояемого волокна. Рассматривались три диеты, составленные с целью имитации обогащенного жирами диетического режима: диета 5 К 20 [Mucedola SrI, Settimo Milanese (Ml)], содержащая 4,50% общего волокна, состоящего из растворимых и нерастворимых волокон; очищенная диета, содержащая 6,24% нерастворимого волокна, состоящего из лигнина; очищенная диета, содержащая 6,24% растворимого волокна, состоящего из шелухи подорожника индийского. К каждой диете был добавлен силимарин в концентрации вплоть до 200 мг/кг. Диеты вводились перорально в течение 10 недель 114 5-6 недельным самцам трансгенных мышей"C57BL/6J - APCMin/+". Эти мыши имеют мутацию в гене АРС и склонны к развитию аденоматозного полипоза толстой кишки. Цель исследования заключалась в проверке возможности композиции по настоящему изобретению значительно редуцировать развитие полипов и предотвращать их прогрессию в опасные диспластические формы, маркеры неопластической трансформации, в животной модели, которая признана сравнимой с патологической ситуацией у человека. Статистический анализ был осуществлен с помощью однофакторного дисперсионного анализа и тестов Т-критерия Стьюдента, с учетом статистически значимых значений с р 0,05. Животные были разделены на 14 групп, как показано в табл. 1. Каждая пероральная обработка длилась 10 недель. Схема обработки была спроектирована таким образом, чтобы подчеркнуть эффекты типа волокна, связанные или не связанные с увеличением количества силимарина. В качестве положительного контроля использовали группу трансгенных мышей на стандартной диете (5K20, Mucedola), которым имплантировали подкожно гранулу, содержащую 1,5 мг 17-эстрадиола (эстрогена). Таблица 1 Количество животных на группуsil=силимарин; ppm=частей на миллион. Не было отмечено никаких различий в ежедневном потреблении пищи (около 3+0,1 г/день) среди животных разных групп. В течение периода обработки уровень смертности был низкими в группах, получающих стандартную диету или получающих диету с добавленными композициями этой патентной заявки (7,1%), в то же время в группе, получающей диету с добавленной шелухой подорожника индийского, смертность была очень высокой ( 50%). В табл. 2 перечислены средние значения и стандартные отклонения массы животных из различных по диете групп, на момент умерщвления. При приеме из вивария средняя масса животных составляла 191,2 г. Таблица 2 Среднее значение и стандартное отклонение массы тела на момент умерщвления В отличие от групп животных на диете с растворимым волокном из шелухи подорожника индийского, в которых наблюдались высокий уровень смертности и отсутствие уменьшения количества полипов, ассоциация силимарина и лигнина, образующая одну из композиций по настоящему изобретению,оказалась безопасной и хорошо переносимой и в результате очень эффективной в подавлении числа,объема и степени дисплазии аденоматозных полипов в модели трансгенных мышей "C57BL/6J APCMin/+". Кроме того, диетическое нерастворимое волокно (в данном случае, лигнин) оказалось активным в поддержании белковой экспрессии ER, факт неизвестный до настоящего времени, и оказалось,что оно также обладает синергичным действием с силимарином по находящимся под значительным контролем параметрам, которые являются маркерами пролиферации и неопластической прогрессии, такие как, например, объем и степень дисплазии аденоматозных полипов. После 10 недель обработки животные получали перитонеальные инъекции 0,75 мг бромодеоксиуридина (BrdU), что эквивалентно 30 мг/кг, для проверки миграции клеток слизистой кишечника вдоль оси ворсинки (от крипта в основании до верхушки в просвете). Этот параметр позволяет проверить нормальную эксфолиативную физиологию слизистой кишечника, посредством которой слизистая поддерживает в своем составе только здоровые и жизнеспособные клетки. Для этого животных умерщвляли через 24, 48 и 72 ч после инъекции. Из каждого забитого животного извлекали тонкий кишечник и толстую кишку. Тонкий кишечник разделяли на три секции: проксимальную, медиальную и дистальную. Проксимальный тракт дополнительно разделяли на две порции,которые затем выскабливали. Одну из двух погружали в "RNALater" и хранили при -20 С, а другую хранили в жидком азоте. Два образца использовали для ПЦР в реальном времени и для вестерн-блота соответственно. Медиальный и дистальный тракты вместе с толстой кишкой использовали для гистологического анализа. После 3-часовой предварительной фиксирующей обработки с помощью формола исследуемый кишечный тракт рассматривали под стереомикроскопом "STM 1", с 3-кратным увеличением. Два непосвященных наблюдателя измеряли количество и размер полипов. В табл. 3 приведены среднее значение и стандартное отклонение (SD) количества полипов, наблюдаемых в животных на различных диетах. Следует отметить, что силимарин, добавленный в количестве 200 ppm к стандартной диете, значительно уменьшает количество полипов (р=0,005) до уровня, сравнимого с уменьшением, наблюдаемым в трансгенных мышах контрольной группы, подкожно обработанных эстрадиолом. Лигнин отдельно не является эффективным по этому параметру, однако ассоциация лигнина с силимарином, которая является задачей настоящего изобретения, значительно уменьшает количество полипов при дозе силимарина 50 ppm, что в четыре раза меньше той, что необходима для получения подобных результатов при стандартной диете (200 ppm). Таблица 3 Количество кишечных полипов у животных на различных диетах В табл. 4 перечислено содержание силимарина (выраженное в виде мкг/г, определенного в ткани с помощью ВЭЖХ силибинина) в тракте двенадцатиперстной кишки, где, как известно, предпочтительно абсорбируется силимарин, и в подвздошной кишке после семи дней употребления 200 ppm силимарина,или композиции, содержащей 200 ppm силимарина и некрахмального полисахаридного волокна (лигнина) в качестве дополнения к стандартной диете мышей "C57BL/6J" (n=6). Ассоциация силимарина и нерастворимого волокна вызвала предпочтительный транспорт фитоэстрогена в область подвздошной кишки, той области кишечника, где, как правило, образуются полипы у трансгенных мышей. Более того,известно, что такие условия имитируют развитие аденоматозного полипоза в человеческой толстой кишке. Следовательно, композиции задачи настоящего изобретения могут быть эффективной системой для местной обработки области, пострадавшей от аденоматозных образований. Таблица 4 Среднее и стандартное отклонение концентрации силимарина в ткани мышиного кишечника В табл. 5 приведены среднее и стандартное отклонение (SD) объема кишечных полипов. Допуская,что форма полипов является сферой, по измерению их диаметра было возможно подсчитать их объем,выраженный в кубических миллиметрах. Интересно, что лигнин сам по себе способен уменьшать объем полипов. Ассоциация силимарина с лигнином способна значительно уменьшить объем полипов(р=0,0001). Более того, ассоциация является синергичной для двух компонентов, что подтверждается фактом того, что при использовании низких доз фитоэстрогена наблюдаются те же эффекты, что и при более высоких дозах одиночного соединения. Примечательно, что эстрадиол оказался неэффективным по этому параметру, демонстрируя то, что композиция задачи настоящего изобретения, содержащая фитоэстроген, действующий как селективный агонист ER, является эффективной по этому параметру. Таблица 5 Сравнение объема полипов (мм 3SD) из животных, получавших различные диеты Гистологические препараты случайно выбранных кишечных секций каждого животного из различных групп обработки рассматривались непосвященным патологом, который рассортировал дисплазии аденоматозных образований на минорные, средние и тяжелые. Среди обработанных эстрадиолом животных 70% демонстрировали полипы с дисплазией классифицируемой как тяжелая, против 21,4% у животных на стандартной диете с добавлением 200 ppm силимарина, против 30% у животных на диете с лигнином и против 20% у животных на диете с лигнином с добавлением 50 ppm силимарина. В табл. 6 представлены результаты, относящиеся к наибольшему уровню помеченных клеток в экспериментальных группах. Данные показывают, что скорость миграции клеток и, следовательно, скорость отслоения энтероцитов в просвет кишечника значительно увеличивается в группе, обработанной лигнином и силимарином (даже в низких дозах). Таблица 6 Процент миграции колоноцитов из крипты к вершине ворсинки в трансгенных животных различных групп Что касается механизма действия ассоциации силимарина и лигнина, данные впервые демонстрируют потенциирование экспрессии ER в слизистой кишечника. Результаты ПЦР в реальном времени представлены на фиг. 1. Уровни экспрессии информационной РНК для ER и ER представлены как среднее соотношение между оптической плотностью мессенджера каждого из рецепторов к оптической плотности 18S rRNA, относительно Р-актина, структурного белка, который не модифицируется в экспериментальных условиях данного исследования. Результаты демонстрируют значительное увеличение мРНК ER в группе с 200 ppm силимарина(р=0,03), по сравнению с группой на стандартной диете. К своему удивлению, изобретатели впервые продемонстрировали, что количество мРНК ER значительно уменьшается в группах, обработанных нерастворимым волокном (р=0,04), по сравнению с группами, обработанными подкожно эстрогеном (активно действующим и на ER и на ER), данные подтверждают, что силимарин является селективным лигандом ER, и демонстрируют, что ассоциация силимарина (даже в низких дозах) и лигнина - последний проявил неожиданную активность в отношении уменьшения экспрессии ER, известного своими пролиферативными свойствами - способствует облегчению восстановления соотношения между двумя рецепторами эстрогена в сторону антипролиферативной активности, как показано на фиг. 2 и как продемонстрировано в табл. 3-6. На фиг. 3 уровень экспрессии рецепторов эстрогена в кишечнике показан, как соотношение между белками ER и ERa, определенное с помощью метода вестерн-блоттинга. По сравнению с группой животных, получавших только стандартную диету, наблюдалось увеличение ER в виде белка в сравнении с белком ERa, и это увеличение более заметно: в группе, обработанной подкожно 17-эстрадиолом, что,таким образом, подтверждает предполагаемую защитную роль эстрогенов; в группе, обработанной силимарином, что, таким образом, подтверждает его свойства как фитоэстрогена, селективного к ER; и, что удивительно, в обеих группах, обработанных лигнином и лигнином + силимарином, даже в низких дозах. Дополнительные экспериментальные данные были собраны с целью предоставления доказательства: А) измененных пролиферативных и апоптотических активностей даже в неаденоматозной слизистой животных "APCMin/+" в сравнении со слизистой кишечника C57BL/6J, сингенного дикого типа (WT), не мутированного по АРС (которая рассматривается как нормальная и здоровая), при получении обоими группами животных стандартной диеты; В) способности пероральных композиций задачи настоящего изобретения восстанавливать экспрессию ER, пролиферативную и апоптотическую активность в мышах"APCMin/+", до уровней, сравнимых с теми, что наблюдаются в нормальной слизистой животных дикого типа, получающих стандартную диету. Таким образом, эти доказательства дополнительно поддерживают использование таких пероральных композиций в качестве полезных вспомогательных средств для программы колоноскопического скрининга ранее полипэктомированных пациентов с повышенным риском развития новых полипов (рецидивов). На фиг. 4 (А, В) показано соотношение между мРНК ER и ER и уровень экспрессии обоих рецепторов в виде белка, в неаденоматозной слизистой дикого типа и в слизистой контроля "APCMin/+", получавших стандартную диету, или в слизистой "APCMin/+", получавших различные диеты. На фиг. 5 (A-D) продемонстрировано, что i) по сравнению с мышами дикого типа, получавшими стандартную диету, неаденоматозная слизистая мышей "APCMin/+", получавших стандартную диету, потеряла апоптотический контроль над клеточной пролиферацией, что определено маркерами апоптоза, такими как уменьшенное количество положительных клеток в TUNEL-анализе и экспрессия расщепленного белка каспазы-3, ii) пероральные композиции задачи настоящего изобретения с конкретной привязкой к ассоциации силимарина и лигнина восстанавливают апоптотический контроль над клеточной пролиферацией до уровней, подобным тем, что наблюдались в нормальной, здоровой слизистой кишечника мышей дикого типа. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение по меньшей мере одного фитоэстрогена или смеси фитоэстрогенов, которые являются селективными агонистами -рецептора эстрогена, и по меньшей мере одного нерастворимого и неусвояемого волокна или их смеси, выбранной из группы, состоящей из некрахмальных полисахаридов,для приготовления композиции, предназначенной для профилактической или терапевтической локальной обработки пероральным введением патологического состояния слизистой кишечника, выбранного из группы, состоящей из аденопатозного полипоза и его прогрессии, в запущенные аденомы и аденокарциному. 2. Применение по п.1, где фитоэстрогены в очищенной форме или в виде экстрактов выбирают из группы, состоящей из силимарина, силибинина, изосилибинина, силидианина, силихристина, генистеина, резвератрола, коуместрола и их смесей. 3. Применение по п.1, где фитоэстрогеном является силимарин экстракта расторопши, состоящего из смеси силимарина, силибинина, изосилибинина, силидианина, силихристина. 4. Применение по п.1, где нерастворимые и неусвояемые волокна в очищенной форме или в виде экстрактов выбирают из группы, состоящей из лигнина, целлюлозы, инулина, длинноцепочечного инулина и их смесей. 5. Применение по пп.2-4, где фитоэстрогеном является силимарин, а нерастворимым и неусвояемым волокном является лигнин. 6. Применение по пп.1-5, где фитоэстрогены находятся в количестве от 0,1 до 10% от общей массы указанной композиции. 7. Применение по п.6, где фитоэстрогены находятся в количестве от 0,5 до 10% от общей массы указанной композиции. 8. Применение по п.6, где фитоэстрогены находятся в количестве от 1 до 2% от общей массы указанной композиции. 9. Применение по пп.1-5, где нерастворимые и неусвояемые волокна находятся в количестве от 1 до 30% от общей массы указанной композиции. 10. Применение по п.9, где в твердых составах волокна находятся в количестве от 5 до 25%. 11. Применение по п.9, где в твердых формах волокна находятся в количестве от 10 до 20%. 12. Применение по п.9, где в жидких формах волокна находятся в количестве от 2 до 15%. 13. Применение по п.9, где в жидких формах волокна находятся в количестве от 5 до 10%. 14. Применение по любому из предыдущих пп.1-13, где дополнительно добавляются пробиотики,живые или тиндализованные. 15. Применение по любому из предыдущих пп.1-14 в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями, подходящими для твердых форм, которые выбирают из группы,состоящей из порошков, шипучих порошков, жевательных таблеток и таблеток. 16. Применение по любому из предыдущих пп.1-14 в комбинации с приемлемыми пищевыми наполнителями и/или разбавителями, подходящими для твердых форм, которые выбирают из группы, состоящей из порошков, шипучих порошков, жевательных таблеток и таблеток. 17. Применение по любому из предыдущих пп.1-14 в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями, подходящими для жидких форм, которые выбирают из группы,состоящей из сиропов, растворов, суспензий и водных дисперсий. 18. Применение по любому из предыдущих пп.1-14 в комбинации с приемлемыми пищевыми наполнителями и/или разбавителями, подходящими для жидких форм, которые выбирают из группы, состоящей из сиропов, растворов, суспензий и водных дисперсий.