Замещенные производные 3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2н-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ола и связанные с ними способы

(2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин 2-иловый эфир 2-амино-3-метилмасляной кислоты или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение данного изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, а также к применению соединения данного изобретения для лечения субъекта, нуждающегося в этом. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к замещенным 3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро 2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ола, их получению и к способам лечения нарушений при приеме таких соединений теплокровными животными, нуждающимися в них. Предпосылки создания изобретения 3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-он, известный также как тетрабеназин (TBZ), используется в качестве лекарственного препарата в течение десятилетий. Тетрабеназин является сильным ингибитором обратного захвата катехоламина везикулярным моноаминным переносчиком-2 (VMAT2) (IC50=3,2 нМ) (Scherman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8) и в настоящее время используется для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств. Побочные действия, связанные с TBZ, включают седативный эффект, депрессию, акатизию и паркинсонизм. Ингибирование VMAT2 тетрабеназином дает в результате истощение моноаминов головного мозгаin vivo (Pettibone D.J. et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102: 431-6). TBZ также ингибирует предсинаптические и постсинаптические допаминные рецепторы в головном мозге крысы (Login I.S. et al., (1982), Ann.Neurology, 12: 257-62; Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (1983) 225: 515-521). Указанная нецелевая активность TBZ может быть ответственной за некоторые наблюдаемые побочные действия.TBZ, который содержит два хиральных центра и является рацемической смесью двух стереоизомеров, быстро и интенсивно преобразуется in vivo в его восстановленную форму - 3-изобутил-9,10 диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ол, известный также как дигидротетрабеназин (HTBZ). Предполагается, что HTBZ существует в виде четырех отдельных изомеров: HTBZ и -HTBZ. Считается, что 2R, 3R, 11bR или (+)-HTBZ является абсолютной конфигурацией активного метаболита (Chirality 1997, 9:59-62). Несмотря на успех в лечении гиперкинетических двигательных расстройств, тетрабеназин имеет довольно низкую и изменяющуюся биопригодность. Лечение тетрабеназином людей осложняется интенсивным метаболизмом первого прохода, и в моче наблюдается мало или не наблюдается тетрабеназин. В уровне техники необходимы такие аналоги тетрабеназина, которые обеспечат предпочтительные свойства тетрабеназина без воздействия на организм каждого из стереоизомеров дигидротетрабеназина. Необходимы такие аналоги тетрабеназина, которым свойственен более длительный период полураспада,чем у тетрабеназина. Кроме того, необходимы аналоги тетрабеназина, которые обладают большей селективностью для VMAT2, чем тетрабеназин. Настоящее изобретение предусматривает аналог тетрабеназина, который обеспечивает воздействие на организм только одного стереоизомера дигидротетрабеназина,проявляет большую селективность для VMAT2, чем тетрабеназин, обладает более длительным периодом полураспада, чем тетрабеназин, и для которого характерна более низкая изменчивость в требуемой дозе от пациента к пациенту. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к соединению, представляющему собой сложный (2R,3R,11bR)-3 изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир 2-амино 3-метилмасляной кислоты или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению,представляющему собой сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение представляет собой сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10 диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В ещ одном варианте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, которое представляет собой болезнь Хантингтона, позднюю дискинезию, синдром Туретта или тики. Указанные и другие аспекты данного изобретения будут видны при обращении к последующему подробному описанию. С этой целью здесь приведены различные ссылки, которые описывают более подробно некоторую информацию об уровне техники, методики, соединения и/или композиции и поэтому каждая приводится в качестве ссылки в своей полноте. Краткое описание чертежей На фиг. 1a, 1b и 1 с представлено три графика, показывающих превращение тетрабеназина, соединения 2-1 и соединения 3-1 в их соответствующие метаболиты в гепатоцитах человека. На фиг. 2a-2f представлено шесть графиков, показывающих профиль стабильности соединений 2-1 и 3-1 в микросомах печени крысы, собаки и человека. На фиг. 3 а-3d представлено четыре графика, показывающих фармакокинетические свойства соединений 2-1 и 3-1 на собаках и крысах и соединения 1d.1 на крысе. Подробное описание изобретения Соединения настоящего изобретения могут существовать как рацемическая смесь, как диастереомерная пара или как отдельный энантиомер или смесь энантиомеров. Структура (VIII) показывает нумерацию кольца для замещенных 3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1 а]изохинолин-2-ольных соединений изобретения. Стереоцентры расположены в 2, 3 и 11b положениях кольцевой системы. Соединения настоящего изобретения включают 2R, 3R, 11bR конфигурацию, а также и 2R, 3R, 11bS, 2R, 3S, 11bR, 2S, 3R, 11bR, 2R, 3S, 11bS, 2S, 3R, 11bS, 2S, 3S, 11bR и 2S, 3S, 11bS. Энантиомеры 2R, 3R, 11bR и 2S, 3S, 11bS показаны в структурах (IX) и (X) соответственно. Соединения настоящего изобретения могут быть получены известной в органическом синтезе методикой, включая способы, описанные более подробно в примерах. Вообще, соединения структуры (I),указанной выше, могут быть получены по следующим схемам реакции, в которых все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иное. Схема реакции 1 Восстановление рацемической смеси R,R и S,S тетрабеназина боргидридным восстановителем дает дигидротетрабеназин а. Когда восстановителем является литийтри-втор-бутилборгидрид (L-Selectride),предопределенно образуются изомеры 2S, 3R, 11bR и 2R, 3S, 11bS. Использование натрийборгидрида дает смесь всех 4 стереоизомеров. Остальные стереоизомеры могут быть синтезированы путем получения любого или каждого из предварительно образованных стереоизомеров и взаимодействием их с дегидратирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора с образованием ненасыщенного соединения,которое затем стереоселективно повторно гидратируется, например, реакцией гидроборирования с использованием боран-ТГФ с образованием боранового комплекса, который окисляется до соответствующего дигидротетрабеназина пероксидом водорода (Clarke et al., WO 2005077946). Рацемические продукты могут быть дополнительно разделены хиральной хроматографией на отдельные энантиомеры. Схема реакции 2 Хлорформиатный промежуточный продукт с может быть образован при взаимодействии а с фосгеном или трифосгеном. Обработка с спиртом в присутствии основания, такого как DMAP (ДМАП), дает карбонатный продукт d. Альтернативно, карбонат d может быть образован непосредственно при взаимодействии спирта а с пирокарбонатом при DMAP-катализе. Схема реакции 3 Дигидротетрабеназин а конденсируется с ВОС-защищенной аминокислотой с использованием 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDCI) и диметиламинопиридина (DMAP) в диметилформамиде и метиленхлориде с последующим снятием защиты ВОС-функциональности, например, 50/50 раствором трифторуксусная кислота/метиленхлорид с получением е. Альтернативно, дигидро-2 018378 тетрабеназин а может быть конденсирован с CBZ-защищенной аминокислотой с использованием DCC(1,3-дициклогексилкарбодиимида) с последующим снятием защиты CBZ-функциональности гидрогенированием в подходящих условиях. Соединения настоящего изобретения показывают большую селективность к VMAT2, чем к тетрабеназину. В результате они могут обеспечить желаемые свойства тетрабеназина без всех нежелательных побочных действий. Кроме того, как показано на фиг. 3a-3d, некоторые соединения данного изобретения,такие как, например, соединение 2-1, неожиданно обеспечивают большую продолжительность действия,чем тетрабеназин. Это может быть особенно выгодным, потому что это может обеспечить режим лечения, который требует меньших доз в день, чем тетрабеназин. Например, в то время как тетрабеназин принимается 2-3 раза в день, некоторые соединения данного изобретения, такие как, например, соединение 2-1, могут быть терапевтически эффективными при приеме только один раз в день. Таким образом,благодаря неожиданно большей продолжительности действия, обеспечиваемой указанными соединениями, может быть достигнуто дозирование один раз в день. Соединения настоящего изобретения включают следующие сложные эфиры: сложный 3-изобутил 9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (S)-2-амино-3 метилмасляной кислоты. Соединения настоящего изобретения могут обычно использоваться в форме свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут обычно использоваться в форме кислотно-аддитивных солей или аддитивных солей основания. Кислотно-аддитивные соли свободных аминосоединений настоящего изобретения могут быть получены способами, хорошо известными в технике, и могут быть образованы из органических и неорганических кислот. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую,гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Аддитивные соли основания включают такие соли, которые образуются с карбоксилатным анионом и включают соли, образованные с органическим и неорганическим катионами, такими как выбранные из щелочных и щелочно-земельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также иона аммония и его замещенных производных (например, дибензиламмония, бензиламмония, 2 гидроксиэтиламмония и т.п.). Таким образом, термин "фармацевтически приемлемая соль" структуры (I) предназначен охватывать любую и все приемлемые солевые формы. С точки зрения стереоизомеров соединения структуры (I) могут иметь хиральные центры и могут иметь место как рацематы, рацемические смеси, а также как отдельные энантиомеры или диастереомеры. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (I) могут существовать как полиморфы, которые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения структуры (I) могут также образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Такие сольваты также включены в объем данного изобретения. Как указано выше, соединения данного изобретения и их соли могут снизить поступление моноаминов в центральную нервную систему при ингибировании изоформы 2 моноаминного переносчика(VMAT2) человека. Как таковые указанные соединения и их соли могут использоваться в широком ряду терапевтических применений и могут использоваться для лечения ряда нарушений, которые обусловлены или связаны с ингибированием изоформы 2 моноаминного переносчика человека. Указанные нарушения включают гиперкинетические двигательные расстройства. В варианте осуществления состояния, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, включают (но не ограничиваясь этим) лечение гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, поздняя дискинезия, синдром Туретта и тики. Соединения данного изобретения и их соли могут гидролизоваться в организме млекопитающего до соединений, которые могут ингибировать изоформу 2 моноаминного переносчика человека. Как таковые указанные соединения и их соли могут дополнительно использоваться для изменения in vivo свойств метаболита в млекопитающем, таких как максимальная концентрация или продолжительность действия. В другом варианте осуществления изобретения рассматриваются фармацевтические композиции,содержащие один или более ингибиторов обратного захвата моноамина. В целях применения соединения настоящего изобретения могут быть рецептурированы как фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат ингибитор обратного захвата моноамина согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. ИнгибиторVMAT2 присутствует в композиции в количестве, которое является эффективным для лечения конкретного нарушения, т.е. в количестве, достаточном для снижения поступления моноаминов в центральную нервную систему, и предпочтительно с токсичностью, приемлемой для пациента. Подходящие концентрации и дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители являются известными специалистам в данной области техники. Для композиций, рецептурированных как жидкие растворы, приемлемые носители и/или разбавители, включают солевой раствор и стерильную воду и могут, необязательно, включать антиоксиданты, бактериостаты и другие общие добавки. Композиции также могут быть рецептурированы как пилюли, капсулы, гранулы или таблетки, которые содержат помимо ингибитора VMAT2 разбавители, диспергаторы и поверхностно-активные вещества, связующие и смазки. Специалист в данной области техники может дополнительно рецептурировать ингибитор VMAT2 подходящим образом и в соответствии с приемлемой практикой так, как рассмотрено в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro,Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения нарушений центральной и периферической нервной системы. Такие способы включают введение соединения настоящего изобретения теплокровному животному в количестве, достаточном для лечения состояния. В данном контексте термин "лечение" включает профилактическое введение. Такие способы включают систематическое введение ингибитора VMAT2 данного изобретения предпочтительно в форме фармацевтической композиции, как рассмотрено выше. Как использовано здесь, систематическое введение включает пероральный и парентеральный способы введения. Для перорального введения подходящие фармацевтические композиции включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Указанные композиции могут также включать ароматизаторы,консерванты, суспендирующие, загущающие и эмульгирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки. Для парентерального введения соединения настоящего изобретения могут быть получены в водных растворах для инъекций, которые могут содержать помимо ингибитора VMAT2 буферы,антиоксиданты, бактериостаты и другие добавки, обычно используемые в таких растворах. Примеры ВЭЖХ (HPLC) методы исследования образцов. Время удерживания tR в минутах. Аналитический ВЭЖХ-МС метод 1. Платформа: серии Agilent 1100, оборудованная автопробоотборником, УФ-детектором (220 нм и 254 нм), МС-детектором (APCI); ВЭЖХ колонка: колонка Phenomenex Synergi-Max RP 80A, 2,050 мм; ВЭЖХ градиент: 1,0 мл/мин, от 10% ацетонитрила в воде до 90% ацетонитрила в воде - 2,5 мин,поддержание 90% в течение 1 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,025% TFA. Аналитический ВЭЖХ-МС метод 2. Платформа: серии Agilent 1100, оборудованная автопробоотборником, УФ-детектором (220 нм и 254 нм), МС-детектором (APCI); ВЭЖХ колонка: колонка Phenomenex Synergi-Max RP 80A, 2,050 мм; ВЭЖХ градиент: 1,0 мл/мин, от 5% ацетонитрила в воде до 95% ацетонитрила в воде - 13,5 мин,поддержание 95% в течение 2 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,025% TFA. Аналитический ВЭЖХ-МС метод 3. Платформа: автопробоотборник Gilson 215, Dionex термостатированный отсек колонки ТСС-100,выдерживаемый при 30 С, Dionex фотодиодный детектор PDA-100 (220 нм и 254 нм), ВЭЖХ насосDionex P680, масс-спектрометр Thermo Finnigan MSQ (APCI). ВЭЖХ колонка: Phenomenex Gemini 5 мкм С 18 110A, 4,6150 мм; ВЭЖХ градиент: 2,5 мл/мин, от 5% ацетонитрила в воде до 90% ацетонитрила в воде - 9,86 мин, от 90% ацетонитрила в воде до 95% ацетонитрила в воде - 0,1 мин, поддержание 95% в течение 1,19 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,04% NH4OH. Аналитический ВЭЖХ-МС метод 4. Платформа: автопробоотборник Gilson 215, Dionex термостатированный отсек колонки ТСС-100,выдерживаемый при 30 С, Dionex фотодиодный детектор PDA-100 (220 нм и 254 нм), ВЭЖХ насосDionex P680, масс-спектрометр Thermo Finnigan MSQ (APCI). ВЭЖХ колонка: Phenomenex Gemini 5 мкм С 18 110A, 3,0150 мм; ВЭЖХ градиент: 1,5 мл/мин, от 5% ацетонитрила в воде до 90% ацетонитрила в воде - 9,86 мин, от 90% ацетонитрила в воде до 95% ацетонитрила в воде - 0,1 мин, поддержание 95% в течение 1,19 мин; как ацетонитрил, так и вода имеют 0,04% NH4OH. Хиральная суперкритическая жидкостная хроматография для хирального метода разделения 1. Платформа: Berger Multigram II СЖХ система от Autochem. Колонка: СЖХ колонка Chiralcel OD-H, 2,125 см. Модификатор: 20% метанол. Скорость потока: 60 мл/мин. Давление: 100 бар (10000 кПа). Температура печи: 35 С. Загрузка: приблизительно 14 мг/инжекция (метанол). Хиральная суперкритическая жидкостная хроматография для хирального метода разделения 2. Платформа: Berger Multigram II СЖХ система от Autochem. Колонка: СЖХ колонка Chiralpak AS-H, 2,125 см. Модификатор: 20% метанол. Скорость потока: 60 мл/мин. Давление: 100 бар (10000 кПа). Температура печи: 35 С. Загрузка: приблизительно 40 мг/инжекция (МеОН). Хиральная суперкритическая жидкостная хроматография для хирального метода разделения 3. Колонка: СЖХ колонка Chiralpak IA, 2,125 см. Модификатор: 28% (метанол/ацетон=7:3). Скорость потока: 55 мл/мин. Давление: 100 бар (10000 кПа). Температура печи: 35 С. Загрузка: 50 мг/инжекция. Образец был растворен в смеси 1:1=метанол:ацетон. Конечная концентрация составляет 50 мг/мл. Пример 1. (2R,3R,11bR)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4.6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ол 2R,3R,11bR)-дигидротетрабеназин) Стадия 1 А. 3-Диметиламинометил-5-метилгексан-2-он. Диметиламин HCl (90 г, 1,1 моль), 5-метил-2-гексанон (450 мл, 3,3 моль) и параформальдегид (50 г,1,7 моль) суспендируют в МеОН (80 мл) и добавляют концентрированную HCl (200 мкл). Реакционную смесь нагревают при 80 С в течение 12 ч. Обеспечивают охлаждение смеси до комнатной температуры и добавляют 10% NaOH до щелочного рН. Всю смесь экстрагируют с Et2O (100 мл, 2 раза). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь очищают с помощью флэшхроматографии на колонках (0,5:9,5 MeOH:CH2Cl2) с получением 30 г (175 ммоль) 3 диметиламинометил-5-метилгексан-2-она 1 а с 16% выходом. Стадия 1 В. 3-Диметиламинометил-5-метилгексан-2-онметиодид. В круглодонную колбу загружают 3-диметиламинометил-5-метилгексан-2-он 1 а (30 г, 175 ммоль) иEtOAc (300 мл) с последующей загрузкой метилиодида (22 мл, 351 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, и образуется белый осадок. Осадок отфильтровывают, промывают Et2O (150 мл, 3 раза) и сушат с получением 3-диметиламинометил-5-метилгексан-2-онметиодида 1b (44,9 г, выход 81%) в виде пушистого твердого вещества. Стадия 1 С. Тетрабеназин. В круглодонную колбу загружают 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (13 г, 67,8 ммоль), 3 диметиламинометил-5-метилгексан-2-онметиодид 1b (26 г, 81,4 ммоль) и EtOH (130 мл). Суспензию нагревают при 80 С в течение ночи. Обеспечивают охлаждение смеси до комнатной температуры и добавляют Н 2 О (200 мл) с образованием осадка. EtOH удаляют в вакууме и добавляют CH2Cl2 (400 мл). К смеси добавляют 10% раствор NaOH до щелочного рН. Водный слой затем экстрагируют 3 раза с помощьюCH2Cl2 (250 мл). Органические слои объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют. Неочищенную реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на колонках (0,5:9,5 ацетон:CH2Cl2) и дополнительно перекристаллизовывают из EtOAc и гексанов с получением 16,1 г (51 ммоль) рацемической смеси (3S,11bS) и (3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидропиридо[2,1 а]изохинолин-2-она 1 с (тетрабеназин, TBZ) с 75% выходом. Энантиомеры тетрабеназина разделяют СЖХ с использованием колонки Chiralpak AD-H с 15% CAN/MeOH плюс 0,5% DMEA при 2,5 мл/мин при 100 бар (10000 кПа) и 35 С с выходом 4,3 г (3R,11bR)-тетрабеназина 1 с.1 и 4,3 г (3R,11bS)тетрабеназина 1 с.2.(3R,11bR)-тетрабеназин 1 с.1 (2 г, 6,3 ммоль) растворяют в EtOH (70 мл) и охлаждают до 0 С. Затем по частям вводят боргидрид натрия (261 мг, 6,9 ммоль) при 0 С. Реакция завершается через 30 мин и гасится насыщенным NH4Cl (4 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают EtOH (5 мл, 2 раза). EtOH удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют 3 раза с помощью CH2Cl2 (50 мл). Органические слои объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на колонках (0,5:9,5 MeOH:CH2Cl2) с получением 1,6 г (5 ммоль) (2R,3R,11bR)-3 изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ола 2R,3R,11bR)дигидротетрабеназина) 1d.1 и 410 мг (1,3 ммоль) (2S,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ола 2S,3R,11bR)-дигидротетрабеназина) 1d.2.(2R,3R,11bR)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2 ол 1d.1 (200 мг, 0,63 ммоль) растворяют в 3 мл безводного CH2Cl2 и добавляют DMAP (75,0 мг, 0,63 ммоль) и Cbz-L-валин (190 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют DCC (155 мг, 0,75 ммоль), после чего немедленно образуется осадок. Смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на колонках (0,2:9,8 MeOH:CH2Cl2) дает 360 мг (0,63 ммоль) (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,1lb-гексагидро-2 Н-пиридо [2,1 а]изохинолин-2-илового эфира 2-бензоилоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты 2 а в виде бледно-желтого твердого вещества с количественным выходом. Соединение 2 а (163 мг, 0,29 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл), добавляют Pd/C и смесь продувают Н 2. Смесь перемешивают в течение ночи,фильтруют через целит и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на колонках (0,5:9,5 MeOH:CH2Cl2) дает 105 мг (0,25 ммоль) (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-илового эфира (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты 2-1 с 85% выходом. МС рассчитано: (419); определено: 419,3 (М+Н). Дополнительные соединения, синтезированные по той же методике с использованием различных аминокислот, включают(2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2 иловый эфир аминоуксусной кислоты 2-9. МС рассчитано: (377); определено: 377,3 (М+Н). Пример 3. Сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир этилового эфира карбоновой кислоты. Стадия 3 А. Сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир этилового эфира карбоновой кислоты 3-1.(2R,3R,11bR)-3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2 ол 1d.1 (100 мг, 0,31 ммоль) растворяют в 3 мл безводного CH2Cl2 и добавляют DMAP (1,0 мг, 0,01 ммоль) и пиридин (51 мкл, 0,63 ммоль) с последующим добавлением по каплям этилхлорформиата (45 мкл, 0,47 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и экстрагируют из насыщенного NH4Cl (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонках (1:9, ацетон: CH2Cl2) с получением 88 мг (2,25 ммоль) соединения 3-1 в виде бледно-желтой пены с 72% выходом. МС рассчитано: (392); определено: 392,3 (М+Н). По вышеуказанной методике также получают сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир метилового эфира карбоновой кислоты 3-2 с 37% выходом; МС рассчитано: (378); определено: 378,1 (М+Н); сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир бутилового эфира карбоновой кислоты 3-3 с 46% выходом; МС рассчитано: (420); определено: 420,1 (М+Н). Пример 4. Способ определения стабильности соединений в гепатоцитах человека. Криоконсервированные гепатоциты человека от 12 отдельных доноров размораживают в соответствии с инструкцией поставщика и накапливают. Определяют, что клеточная жизнеспособность составляет более 85%. TBZ (1 мкМ) инкубируют с отдельными гепатоцитами человека (1106 клетки/мл) при 37 С с 95% О 2 и 5% СО 2 в течение 0, 5, 15, 30 и 60 мин. TBZ вводят в ДМСО с получением 1,0 мкМ (ДМСО составляет менее 0,5% об./об.). Все концентрации и содержания клеток относятся к конечному инкубационному объему 100 мкл. Инкубация заканчивается смешиванием 100 мкл охлажденного льдом ацетонитрила в 1% муравьиной кислоте, содержащей декстрометорфан (1,0 мкМ) в качестве внутреннего эталона для ЖКХ/МС-анализа. Осажденные протеины удаляют центрифугированием (1500-2500g в течение 30 мин при 15 С). Кратко, образцы разделяют градиентным методом ВЭЖХ Acquity UPLC системами, состоящими из насоса, колончатого нагревателя (40 С) и вакуумного дегазатора/лотка подвижной фазы. Подвижной фазой А является вода в 0,1% муравьиной кислоте, а подвижной фазой В является ацетонитрил в 0,1% муравьиной кислоте. Градиентное элюирование представляет собой следующее: подвижная фаза В: 010% при 0-0,75 мин, 40-90% при 1,25-1,5 мин, 90-0% при 1,75-2,0 мин, и время прогона составляет 3 мин. Колонкой обратимой фазы является ВЕН С 18 колонка (502,1 мм, 1,7 мкм). Скорость потока составляет 0,8 мл/мин, и объем инжекции составляет 7,5 мкл. Образцы исследуют масс-спектрометром API-3000 и ионным источником ESI в положительном варианте, TBZ m/z 318,4220,4, HTBZ m/z 320,3302,3, и декстрометорфан m/z 272,2147,2. На фиг. 1a, 1b и 1 с показана конверсия тетрабеназина, соединения 2-1 и соединения 3-1 в гепатоцитах человека в HTBZ в случае тетрабеназина и в соединение 1d.1 в случае соединений 2-1 и 3-1. Тетрабеназин и соединение 3-1 показывают, что указанная конверсия является быстрой, тогда как соединение 21 показывает, что конверсия является сравнительно медленной. Пример 5. Способ определения стабильности соединений в микросомах печени млекопитающих. Кратко, накопленные микросомы печени человека (0,1 или 0,5 мг/мл; n10; смешанный пол) инкубируют при 37 С с испытываемым соединением в присутствии NADPH-генерирующей системы, содержащей 50 мМ калийфосфатного буфера с рН 7,4, 3 мМ хлорида магния, 1 мМ EDTA, 1 мм NADP, 5 мМG-6-P и 1 ед./мл G-6-PD. Инкубации проводят в 6 модифицированных 2,0-мл 96-луночных глубококамерных планшетах в 1 мкМ каждого соединения (0,01% ДМСО) с общим объемом 250 мкл. Каждый планшет, представляющий единственную временную точку, содержит 96 микропробирок Titertube, обеспечивающих дубликаты 48 соединений в каждой временной точке (0, 5, 10, 20, 40 и 60 мин). Реакцию прекращают введением подходящего гасителя реакции (0,3 мл ацетонитрила, содержащего собственный внутренний эталон). Осажденные протеины удаляют центрифугированием в течение 15 мин при 3000 об./мин, а надосадочную жидкость (0,1 мл) анализируют ЖКХ/МС на % остающегося исходного соединения. Образцы разделяют градиентным методом ВЭЖХ с использованием Aqilent LC систем, состоящих из насоса, колоночного нагревателя (40 С) и вакуумного дегазатора/лотка подвижной фазы. Подвижной фазой А является вода в 0,1% муравьиной кислоте, а подвижной фазой В является ацетонитрил в 0,1% муравьиной кислоте. Градиентное элюирование представляет собой следующее: подвижная фаза В: 030% при 0-0,30 мин, 30-98% при 0,7-1,1 мин, 98-0% при 1,50-1,51 мин, и время прогона составляет 3 мин для 3-1; подвижная фаза В: 5-98% при 0,5-2,5 мин, 98-5% при 4,0-4,1 мин, и время прогона составляет 6,5 мин для 2-1. Колонкой обратной фазы является Luna C18 колонка (202 мм, 5 мкм) для 3-1 и Synergi C18 колонка (1502 мм, 5 мкм) для 2-1. Скорость потока составляет 0,55 мл/мин для 3-1 и 0,4 мл/мин для 2-1,и объем инжекции составляет 20 мкл. Образцы исследуют масс-спектрометром API-3000 и ионным источником ESI в положительном варианте, TBZ m/z 318,4220,4, HTBZ m/z 320,3302,3, и декстрометорфан m/z 272,2147,2. На фиг. 2a-2f показана конверсия соединения 2-1 и соединения 3-1 в крысе, собаке и микросомах печени человека в соединение 1d.1. В каждой из частиц конверсия соединения 2-1 в соединение 1d.1 медленнее, чем конверсия, наблюдаемая в случае соединения 3-1 в соединение 1d.1. Пример 6. Определение фармакокинетики (PK). Метод на животных. 1. Крыса. Коротко, единичную оральную дозу (10 мг/кг) 2-1 и 3-1 в 10% ПЭГ в 0,25% метилцеллюлозы в милли-Q воды вводят крысам (3 крысы/доза) для определения фармакокинетики. Серийное взятие проб используют для сбора образцов крови, которые берут у каждого обработанного животного в девяти временных точках от точки до введения дозы до точки 24 ч после введения дозы (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч) для перорального введения. Перед анализом образцы плазмы хранят при температуре -80 С или ниже. 2. Собака. Коротко, единичную оральную дозу (6,1 мг/кг для 3-1 и 10 мг/кг для 2-1) в 10% ПЭГ в 0,25% метилцеллюлозы в милли-Q воды вводят собакам (3 собаки/доза) для определения фармакокинетики. Серийное взятие проб используют для сбора образцов крови, которые берут у каждого обработанного животного в тринадцати временных точках от точки до введения дозы до точки 24 ч после введения дозы(0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 и 48 ч) для перорального введения. Перед анализом образцы плазмы хранят при температуре -80 С или ниже. Общий биоаналитический метод Образцы плазмы оттаивают на льду и 50 мкл плазмы перегружают на 96-камерную пластину. Протеины плазмы осаждают введением предварительно охлажденного ацетонитрила (ACN), содержащего 75 нг/мл внутреннего эталона. В каждый образец вводят дополнительные 50 мкл смеси ACN/вода (60:40). Образцы калибровочной кривой получают последовательным разбавлением в смеси ACN/вода (60:40). 50 мкл каждого эталонного образца перегружают на 96-луночный планшет с последующим введением 150 мкл ацетонитрила (ACN), содержащего 75 нг/мл внутреннего эталона и 50 мкл чистой плазмы крысы. Пластины закрывают крышкой, смешивают и центрифугируют при 3000 об./мин в течение 20 мин. Надосадочный слой собирают и вводят в ЖКХ-МС/МС-систему для количественного определения. Метод неподтвержденного пробирочного анализа показывает хорошую линейность, специфичность и точность для 3-1, 2-1 и 1d.1 в интервале концентраций от 1 до 1000 нг/мл, и низкий предел количественного определения 3-1, 2-1 и 1d.1 был при 1 нг/мл. Три группы QC образцов (4, 40, 400, 800 нг/мл) для 3-1, 2-1 и 1d.1 используют как качественный контроль для необходимых исследований и получают таким же образом, как эталоны. Количественное определение осуществляют подгонкой соотношений площади пика к взвешенной (1/2) линейной калибровочной кривой. Фармакокинетический метод Наглядные фармакокинетики получают и оценивают на основе концентраций плазмы 3-1, 2-1 и 1d.1 от каждой отдельной крысы. Фармакокинетические параметры определяют с использованием некамерного анализа профилей концентрация плазмы - время 3-1, 2-1 и 1d.1 в WinNonlin компьютерной программе фармакокинетического моделирования, профессиональная версия 5.0.1 (Pharsight Corporation,Mountain View, Калифорния). На фиг. 3 а показано, что профили концентрация в плазме крысы - время для перорально введенных соединений 1d.1 не отличаются от 3-1 и 1d.1. После перорального введения 3-1 оно не было определено в плазме крысы. На фиг. 3b показан профиль концентрация в плазме крысы - время для соединения 1d.1 и 2-1 после перорального введения 2-1. На фиг. 3 с показан профиль концентрация в плазме собаки - время для соединения 1d.1 и 3-1 после перорального введения 3-1. На фиг. 3d показан профиль концентрация в плазме собаки - время для соединения 1d.1 и 2-1 после перорального введения 2-1. На указанных чертежах показано, что период полураспада в плазме 1d.1 при пероральном введении соединения 2-1 является в 2-3 раза большим, чем при пероральном введении соединения 3-1. Пример 7. Определение связывания везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2) (примененного от Teng et al., J. Neurochem., 71, 258-265, 1998). Операция А. Получение стриарных везикул крысы. Стриату крысы накапливают и гомогенизируют в 0,32 М сахарозе. Гомогенат затем центрифугируют при 2000 g в течение 10 мин при 4 С и полученный надосадочный слой центрифугируют при 10000g в течение 30 мин при 4 С. Полученный осадок, содержащий обогащенную синаптосоматическую фракцию (2 мл), подвергают осмотическому шоку при добавлении 7 мл дистиллированной воды, и после этого суспензия гомогенизируется. Осмотическое давление восстанавливается при добавлении 0,9 мл 0,25 М HEPES и 0,9 мл 1,0 М нейтрального буфера (рН 7,5) - дикалиевой соли L-(+)-винной кислоты с последующим 20-минутным центрифугированием (20000 g при 4 С). Надосадочный слой затем центрифугируют в течение 60 мин (55000 g при 4 С) и полученный надосадочный слой центрифугируют в течение 45 мин (100000 g при 4 С). Полученный осадок повторно суспендируют в 25 мМ HEPES, 100 мМ дикалиевой соли L-(+)-винной кислоты, 5 мМ MgCl2, 10 мМ NaCl, 0,05 мМ EGTA, рН 7,5 с концентрацией белка 1-2 мг/мл и хранят при -80 С до 3 недель без заметной потери связывающей активности. Непосредственно перед использованием конечный осадок повторно суспендируют в связующем буфере(25 мМ HEPES, 100 мМ дикалиевая соль L-(+)-винной кислоты, 5 мМ MgCl2, 10 мМ NaCl, 0,01 мМEGTA, 0,1 мМ EDTA, 1,7 мМ аскорбиновая кислота, рН 7,4). Связывание [3 Н]-дигидротетрабеназина (DHTBZ). Аликвоты везикулярной суспензии (0,16 мл, 15 мкг протеина/мл) инкубируют с конкурирующими соединениями (в интервале от 1 Е-6 М до 1 Е-12 М) и 2 нМ [3 Н]-дигидротетрабеназина (HTBZ; удельная активность: 20 Ci/моль, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) в течение 1 ч при комнатной температуре в общем объеме 0,5 мл. Реакцию завершают быстрым фильтрованием образцов на Whatman GF/F фильтрах с использованием сборщика клеток Брандела. Неспецифическое связывание определяют с использованием 20 мкМ тетрабеназина (TBZ). Фильтры предварительно пропитывают в течение 2 ч охлажденным льдом полиэтиленимином (0,5%). После того как фильтры промывают три раза охлажденным льдом буфером, их помещают в сцинтилляционные пробирки с 10 мл сцинтилляционного коктейля. Связанную радиоактивность определяют сцинтилляционной спектрометрией. Операция В. Применяют методику, описанную ранее (Near, (1986), Mol. Pharmacol., 30: 252-257). Гомогенаты от переднего мозга крысы Sprague-Dawley получают гомогенизацией и промывкой при центрифугировании,как описано ранее (Hoare et al., (2003) Peptides, 24: 1881-1897). В общем объеме 0,2 мл в 96-луночных планшетах с низким связыванием (Corning 3605) двенадцать концентраций HTBZ-изомера или аналога конкурируют против 6 нМ 3 Н-дигидротетрабенезина (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 нМ) на гомогенате переднего мозга крысы (100 мкг мембранного протеина на камеру) в VMAT2 связующем буфере (фосфатный буферный солевой раствор Dulbecco, 1 мМ EDTA, рН 7,4). После инкубации при 25 С в течение 2 ч связанный радиолиганд собирают быстрой фильтрацией на стекловолокнистых фильтрахGF/B с использованием сборщика клеток Unifilter-96 (PerkinElmer). Пластины фильтра предварительно обрабатывают в течение 10 мин 0,1% полиэтиленимином и после сбора клеток промывают 800 мклVMAT2-связующего буфера. Связанный лиганд определяют количественно сцинтилляционным вычислением с использованием Topcount NXT (PerkinElmer). Таблица 1VMAT2-сродство от исследования конкурентного связывания Данные со знаком SD означают по меньшей мере два независимых эксперимента. Значения Ki были определены с использованием опубликованного значения Kd 1,2 нМ для стриарных мембран крысы(Roland et al., 2000). Пример 8. Определение селективности связывания рецептора. Четыре HTBZ-стереизомера и соединения настоящего изобретения испытывают на специфичность рецептора при скрининге по отношению к панели 80 рецепторов, ионных каналов и переносчиков (Highthroughput profile, Cerep S.A). Затем соединения испытывают в выбранных опытах по конкурентному связыванию в интервале концентраций с определением их сродства к описанным ниже рецепторам.Bmax: 6,9 пмоль/мг Специфическое связывание: 600 спм Метод количественного определения: сцинтилляционное вычислениеKd: 0,19 пМ Метод количественного определения: сцинтилляционное вычисление. Таблица 2 Данные по связыванию селективности рецептора 2 Показанными значениями являются либо Ki (нМ), либо % ингибирования при испытанной концентрации 2R,3R,11bR-HTBZ и два структурных аналога 2R,3R,11bR-HTBZ, соединения 2-1 и 3-1 показывают селективность по отношению к VMAT2. Напротив, стереоизомеры 2S,3S,11bS- и 2R,3S,11bS-HTBZ показывают связывание с высоким сродством к D2(S). 2S,3R,11bR-HTBZ показывает некоторое незначительное ингибирование при испытанных допаминных рецепторах. Указанная внеплановая активность некоторых HTBZ-изомеров может способствовать некоторым побочным влияниям, наблюдаемым с TBZ. Пример 9. VMAT2-ингибитор-индуцированное снижение двигательной активности. Крыс (Sprague-Dawley, 100-300 г) выдерживают поодиночке в камере в течение по меньшей мере 3 дней перед испытанием. Крысам вводят испытываемые вещества пероральным, интраперитонеальным,подкожным или внутривенным путями (от 1 до 100 мг/кг) или контрольные наполнители. После времени предварительной обработки 15-60 мин крыс помещают в прозрачную клетку, окруженную фотоэлементными датчиками (San Diego Instruments). Двигательную активность крыс определяют по разрывам в фотоэлементных пучках, и активность определяется как число разрывов пучка в сеанс. Периоды наблюдения составляют от 15 мин до 2 ч. Действия нового соединения сравнивают с действиями носителя и положительным контролем (диазепам при 3 мг/кг) с однонаправленным ANOVA с последующими Student'sNeuman-Keul's post hoc анализами. Используют 8-10 крыс на условие испытания. Пример 10. VMAT2-ингибитор-индуцированный птоз. Крыс (Sprague-Dawley, 100-300 г) выдерживают поодиночке в камере в течение по меньшей мере 3 дней перед испытанием. Крысам вводят испытываемые вещества пероральным, интраперитонеальным,подкожным или внутривенным путями (от 1 до 100 мг/кг) или контрольные наполнители. После времени предварительной обработки 15 мин крыс помещают в прозрачную клетку для наблюдения птоза. Птоз оценивают по 4-точечной шкале: глаза полностью открыты = 0, глаза закрыты на 1/4 = 2, глаза закрыты на 3/4 = 4, глаза закрыты полностью = 4. Измерения выполняют с 15-минутными интервалами до 3 ч после введения соединений. Действия нового соединения сравнивают с действиями носителя с однонаправленным ANOVA с последующими Student's Neuman-Keul's post hoc анализами. Используют 8-10 крыс на условие испытания. Должно быть отмечено, что хотя отдельные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны здесь в целях иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации без отступления от сущности и объема изобретения. Соответственно, настоящее изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представляющее собой сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир 2-амино-3-метилмасляной кислоты или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. 2. Соединение по п.1, представляющее собой сложный (2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой соединение представляет собой сложный(2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2 Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2 иловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. 5. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства. 6. Применение по п.5, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона, позднюю дискинезию, синдром Туретта или тики.