Способ получения 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-она

007788 Область изобретения Изобретение относится к новому способу получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы Предшествующий уровень техники 3-[2-(3,4-Диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он формулы I полезен в качестве промежуточного вещества для получения анксиолитического активного соединения 1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5 Н-2,3-бензодиазепина, имеющего международное непатентованное наименование (МНН) тофизопам. Согласно HU 158091 соединение формулы I получают из диизогомоэвгенола окислением с использованием оксида хрома (VI); при этом получали только низкий выход. Согласно HU 194529 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-6,7-диметоксиизохроман окисляют с использованием оксида хрома (VI) в соответствующую соль бензопирилия, которую затем превращают в указанное в заголовке соединение формулы I разложением в щелочной водной среде. Обе методики имеют общий недостаток, заключающийся в том, что в реакции окисления образуются сильно токсичные соли хрома, которые вредны для окружающей среды. Хранение, нейтрализация и рециркуляция указанных солей хрома представляет серьезную проблему для защиты окружающей среды.HU 187161 направлена на устранение упомянутых недостатков известных методик. Согласно HU 187161 с целью избежать применения хрома в процессе соединение формулы I получают взаимодействием 3-(3,4-диметоксифенил)пентан-2-она с 3,4-диметоксибензоилхлоридом в присутствии хлорида алюминия (III) и разложением образующейся соли бензопирилия в щелочной среде. Недостатком вышеописанного способа является то, что используемый в качестве исходного вещества 3,4-диметоксибензоилхлорид очень подвержен разложению, и образующийся в этой реакции продукт по Фриделю-Крафтсу получается сильно загрязненным, трудным для работы, и его очистка вызывает серьезные проблемы. В задачу настоящего изобретения входит предложить способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы I, не использующий хром, который не имел бы вышеуказанных недостатков известных методик, не был бы агрессивен по отношению к окружающей среде и давал бы больший выход и большую чистоту соединения формулы I по сравнению с известными способами. Указанная задача решается способом, предложенным согласно настоящему изобретению. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложен способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5 диметоксифенил]пентан-2-она формулы в котором исходным соединением является соединение общей формулы где R1 и R2, каждый, обозначают С 1-4 алкил или вместе образуют С 2-6 алкилен, при котором а) в соединении общей формулы II замещают атом брома на атом щелочного металла или магния; полученное таким образом соединение с щелочным металлом или магнием приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством амида кислоты общей формулы где R3 и R4 представляют собой С 1-4 алкил,и осуществляют гидролиз полученного таким образом соединения общей формулы где R1 и R2 такие, как определено выше; или б) в соединении общей формулы II замещают атом брома на атом щелочного металла или магния; полученное таким образом соединение с щелочным металлом или магнием приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством эфира общей формулы где R5 представляет собой С 1-4 алкил,и осуществляют гидролиз полученного таким образом соединения формулы IV. Подробное описание изобретения Термины, используемые в настоящем патентном документе, следует интерпретировать следующим образом. Термин С 1-4 алкил относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-4 атома углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и т.п.). Термин С 2-6 алкилен относится к алкиленовым группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим 2-6 атомов углерода (например, этилен, триметилен и т.п.). Синтез и характеристика кеталей 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-она общей формулы II раскрыт в находящихся в процессе одновременного рассмотрения венгерских патентных заявках 01/05326 и 01/05327, поданных 13 декабря 2001 г. В обычно используемом способе диарилкетоны арилметаллических соединений получают, осуществляя взаимодействие указанного арилметаллического соединения с ароматическим нитрилом и проводя гидролиз образующегося имина. Однако упомянутый способ не применим для получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она, потому что, как следует из уровня техники, скорее,следовало бы ожидать образования не 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она формулы I, a хинолинового производного (Khim. Geterosikl. Soedin, (1998), (1), 134-5). Образования соединения общей формулы IV можно ожидать для реакции арилметаллических соединений с широко применяемыми амидами Вейнреба (N-метил-N-метоксиамид). Однако применение указанного реагента делает этот синтез очень дорогим и неэкономичным (Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters (1993), 1991-2). Синтез соединений общей формулы IV взаимодействием арилметаллических соединений с хлорангидридами кислот не подходит, ввиду того, что хлорангидриды кислот легко подвергаются разложению и обычно загрязнены неорганическими кислотами, что значительно снижает выход и повышает скорость побочных реакций. Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы IV можно легко получить с использованием амидов общей формулы IIIа и эфиров общей формулы IIIb, причем указанные соединения общих формул IIIа и IIIb до сих пор не имели широкого применения в металлорганической химии для образования кетонов. Настоящее изобретение основано на том открытии, что желаемый 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5 диметоксифенил]пентан-2-он формулы I можно легко получить, осуществляя взаимодействие соединения щелочного металла или магния, образованного из кеталя 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-2 007788 она общей формулы II, с соединением общей формулы IIIа или IIIb, после чего проводя гидролиз полученного таким образом кеталя 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она общей формулы IV. Согласно варианту (а) способа по изобретению атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом щелочного металла или магния, после чего полученное таким образом соединение щелочного металла или магния приводят во взаимодействие с N,N-диалкиламидом 3,4-диметоксибензойной кислоты общей формулы IIIа; указанное соединение можно получить из 3,4-диметоксибензойной кислоты известным методом. Атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или на атом магния в реакции Гриньяра. Предпочтительно можно проводить реакцию обмена бромлитий. Ее можно осуществлять, приводя соединение общей формулы II во взаимодействие с алкиллитием (предпочтительно с н-бутиллитием или н-гексиллитием). Алкиллитиевое соединение предпочтительно использовать в растворе с алканом, предпочтительно н-гексаном. Замещение атома брома на атом лития можно осуществлять при температуре между -78 и -10 С, предпочтительно примерно при -10 С в безводном тетрагидрофуране. Образующееся соединение щелочного металла или магния, предпочтительно соединение лития, затем приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством (предпочтительно 1,0-1,2 мол.экв.) амида общей формулы IIIа. Взаимодействие соединения лития с соединением общей формулы IIIа можно проводить без выделения, в реакционной смеси, полученной при образовании указанного соединения лития. Реакцию можно проводить при температуре ниже 0 С, предпочтительно приблизительно при -20 С. Образованное таким образом соединение общей формулы IV можно выделить из реакционной смеси. Согласно варианту (б) способа по данному изобретению атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом щелочного металла или магния, после чего полученное таким образом соединение щелочного металла или магния приводят во взаимодействие с алкил-3,4-диметоксибензоатом общей формулы IIIb, получая соединение общей формулы IV. Соединение общей формулы IV, полученное в реакции в варианте (а) или (б), можно выделить и очистить путем перекристаллизации. Выделенный кеталь общей формулы IV подвергают гидролизу до кетона формулы I с помощью неорганической кислоты известным самим по себе методом. Гидролиз кеталя общей формулы IV можно предпочтительно проводить с помощью неорганической кислоты, в частности разбавленной серной кислоты или разбавленной соляной кислоты, наиболее предпочтительно - разбавленной серной кислоты. Эту реакцию можно проводить в реакционной смеси,состоящей из двух фаз, предпочтительно при температуре 20-40 С. Одну фазу указанной двухфазной системы составляет не смешивающийся с водой органический растворитель (предпочтительно ароматический углеводород, например бензол, толуол или ксилол; или алифатический галогенированный углеводород, например дихлорметан), а вторая фаза состоит из водного кислотного раствора. Реакцию можно проводить, добавляя кизельгель в 2-5-кратном количестве по отношению к соединению общей формулы IV. Соединение формулы I, т.е. без выделения соединения общей формулы IV. Взаимодействие можно проводить, обрабатывая образовавшееся соединение общей формулы IV in situ кислотой. В этом случае выделяют и очищают только соединение формулы I. Соединение формулы I, полученное таким образом, можно очистить, если желательно, перекристаллизацией из подходящего растворителя. В качестве растворителя для перекристаллизации предпочтительно использовать С 1-4 алифатические спирты с прямой или разветвленной цепью. Получаемое таким образом соединение формулы I имеет чистоту 98% и превосходно подходит для получения конечного продукта - фармацевтически активного вещества тофизопама. Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что он позволяет получать промежуточное соединение 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он формулы I, полезный для производства тофизопама с высоким выходом и с использованием не агрессивных в отношении окружающей среды веществ. Другие подробности изобретения можно найти в нижеприведенных примерах, не ограничивающих объем защиты. Пример 1. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV). 17,26 г (0,05 моль) этиленкеталя 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-она (II) растворяют в 173 мл безводного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают -78 С, охлаждая снаружи с помощью сухого льда. 2,5 молярный раствор бутиллития (0,06 моль) в 24 мл гексана добавляют при перемешивании в течение 45 мин. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при -78 С, после чего добавляли 10,46 г (0,05 моль) N,N-диметиламида 3,4-диметоксибензойной кислоты (III). Через 20 мин после реакции температура медленно поднялась до комнатной температуры. Через 2 ч протекания реакции смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом магния,фильтровали и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией. Таким образом получили 9,0 г указанного в заголовке соединения. Выход: 42%.(d, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,02 (dd,J=3,7, 11,2 Гц, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,56 (t, J=7,4 Гц, 3 Н) м.д. С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, i400): 197,1, 154,6, 151,1, 149,9, 147,4, 134,8, 134,2, 132,1, 127,2, 113,1,112,9, 112,7, 112,4, 112,0, 66,3, 65,5, 57,3, 57,0, 56,9, 50,8, 24,6, 24,0, 13,8 м.д. Пример 2. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV). Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что реакцию осуществляли при -20 С. Таким образом получили 6,9 г указанного в заголовке соединения. Выход: 32%. Т.пл.: 164-166 С. Пример 3. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV). Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что вместо 2,5 молярного раствора бутиллития в гексане использовали 2,5 молярный раствор гексиллития в гексане; реакцию проводили при -78 С. Таким образом получили 8,6 г указанного в заголовке соединения. Выход: 40%. Пример 4. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV). Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что вместо 2,5 молярного раствора бутиллития в гексане использовали 2,5 молярный раствор гексиллития в гексане и реакцию проводили при -20 С. Таким образом получили 6,2 г указанного в заголовке соединения. Выход: 29%. Пример 5. Этиленкеталь 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она (IV). Получение осуществляли, как описано в примере 1, за тем исключением, что вместо N,N-диметиламида 3,4-диметоксибензойной кислоты (IIIа) использовали 9,8 г (0,05 моль) метил-3,4-диметоксибензоата. Таким образом получили 6,9 г указанного в заголовке соединения. Выход: 32%. Т.пл.: 164-166 С. Пример 6. 3-[2-(3,4-Диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он (I). К смеси 25,0 г кизельгеля, 100 мл дихлорметана и 2,5 мл 15% (мас./об.) раствора серной кислоты добавляли 6,46 г (0,015 моль) этиленкеталя 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2 она. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, после чего отфильтровывали кизельгель и промывали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали. Таким образом получили 5,4 г указанного в заголовке соединения. Выход: 93%. Т.пл.: 158-159 С. Пример 7. 3-[2-(3,4-Диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-он (I). Получение осуществляли, как описано в примере 6, за тем исключением, что соединение формулыIV не очищали, но для кислотного гидролиза использовали неочищенный продукт, полученный способом, описанным в любом из примеров 1-5. Перекристаллизацией очищали только соединение формулы I. Таким образом получили 6,2-9,6 г указанного в заголовке соединения. Выход: 32-50% (из расчета на соединение формулы II). Получение исходных веществ Пример 8. Этиленкенталь 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пентан-2-она (II). 34,3 г (0,11 моль) 3-(2-бром-4,5-диметокcифенил)пентан-2-она растворяли в 250 мл толуола. К раствору добавляли 11,2 мл (0,20 моль) этиленгликоля и 1,5 г n-толуолсульфоновой кислоты. Реактор был снабжен водоотделителем, и реакционную смесь перемешивали, нагревая до кипения, до тех пор пока не отделилось теоритически рассчитанное количество воды. Воду удаляли, не содержащий кислоты толуоловый раствор промывали раствором карбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Таким образом получили 38 г неочищенного продукта, который затем подвергали перегонке при 149-152 С/12 Па. Таким образом получили 36,2 г хроматографически однородного продукта, указанного в заголовке. Выход: 92%. Т.пл.: 44-45 С. ИК (пленка): 2962 (СН 30), 591 (С-Вr) см-1. Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, i400): 7,09 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,94-3,77 (m, 4H), 3,72 (s, 3 Н), 3,71 (s, 3 Н),3,27 (dd, J=3,4, 11,5 Гц, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,63 (t, J=7,4 Гц, 3 Н) м.д. С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, i400): 148,3, 148,1, 132,1, 116,6, 115,1, 111,9, 110,8, 65,2, 64,4, 55,8, 55,7,53,3, 23,3, 22,8, 11,9 м.д. Элементный анализ: рассчитано: С 52,19%, Н 6,13%, Вr 23,14%; обнаружено: С 52,36%, Н 6,12%, Вr 23,23%. при котором в соединении общей формулы II где R1 и R2, каждый, обозначают С 1-4 алкил или вместе образуют С 2-6 алкилен,замещают атом брома на атом щелочного металла или магния; полученное таким образом соединение щелочного металла или магния приводят во взаимодействие с приблизительно эквимолярным количеством амида кислоты общей формулы IIIа где R3 и R4 представляют собой С 1-4 алкил,или эфира общей формулы IIIb где R5 представляет собой С 1-4 алкил; и осуществляют гидролиз полученного таким образом соединения общей формулы где R1 и R2 такие, как определено выше. 2. Способ по п.1, где в качестве исходного вещества используют соединение формулы II, где R1 и 2R , каждый, представляют собой метил или этил либо R1 и R2 вместе образуют этилен. 3. Способ по п.1 или 2, где используют соединение формулы IIIа, где R3 и R4 представляют собой метил. 4. Способ по п.1 или 2, где используют соединение формулы IIIb, где R5 представляет собой метил. 5. Способ по любому из пп.1-4, где атом брома в соединении общей формулы II замещают на атом лития. 6. Способ по п.5, где указанную реакцию осуществляют, используя алкиллитиевое соединение,предпочтительно н-бутиллитий или н-гексиллитий.-5 007788 7. Способ по п.5 или 6, где указанную реакцию осуществляют при температуре между -78 и -10 С. 8. Способ по п.1, где соединение общей формулы IIIа используют в количестве 1,0-1,2 мол.экв. 9. Способ по любому из пп.1 и 5-8, где указанное соединение щелочного металла или магния без выделения приводят во взаимодействие с соединением общей формулы IIIа. 10. Способ по п.9, где указанную реакцию проводят при температуре ниже 0 С. 11. Способ по п.1, где соединение общей формулы IIIb используют в количестве 1,0-1,2 мол.экв. 12. Способ по п.1 или 11, при котором соединение щелочного металла или магния без выделения приводят во взаимодействие с соединением общей формулы IIIb. 13. Способ по п.12, где реакцию осуществляют при температуре ниже 0 С. 14. Способ по любому из пп.1-13, где гидролиз соединения общей формулы IV осуществляют с использованием неорганической кислоты. 15. Способ по п.14, где используют соляную кислоту или серную кислоту. 16. Способ по любому из пп.1, 14 и 15, где гидролиз осуществляют при температуре 20-40 С. 17. Способ по любому из пп.1-16, где гидролиз соединения общей формулы IV осуществляют in situ в реакционной смеси, которую получили при образовании этого соединения.