5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-oh для лечения легочной функции

5-(2-[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8 ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-OH ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ФУНКЦИИ В изобретении описано соединение, которое представляет собой производное гидроксихинолинона формулы (I), в форме рацемата, стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для применения для нормализации легочной функции пациента,которым является человек. Область техники Настоящее изобретение относится к способам нормализации легочной функции пациента. Уровень техники изобретения 5-(2-[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он является мощным и селективным агонистом 2 адренергического рецептора длительного действия. Он описан в международной заявке на патент WO2006/122788. Он представляет собой производное гидроксихинолинона формулы (I) Солевые формы этого соединения описаны в международной заявке на патент WO2008/095720. Доступные в настоящее время агонисты 2 адренергического рецептора длительного действия включают сальметерол(N-[2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенил)пропан-2 иламино]этил]фенил]формамид). Существует множество способов, которыми может быть измерена легочная функция пациента. Они включают измерение пика потока пациента, плетизмографию организма и спирометрию. Спирометрия включает измерение количества и/или скорости воздуха, который может вдыхаться или выдыхаться пациентом. Тест базовой спирометрии обычно включает наиболее глубокий вдох пациента и затем выдыхание в трубку, оснащенную сенсорами, которые измеряют объем и/или скорость выдыхаемого воздуха. Полезным измерением легочной функции, которое может определяться этим способом, является значение FEV1 пациента. FEV1 (объем форсированного выдоха в течение 1 с) представляет собой максимальное количество воздуха, которое может выдыхаться пациентом за 1 с. Сравнительные значения FEV1,которые предполагаются для нормального здорового пациента с определенным весом и ростом, опубликованы в статье Quanjer и др., European Respiratory Journal: т. 6, Sup. 16, c. 5-40, March 1993, под названием "Lung Volumes and Forced Ventilatory Flows - Report Working Party - Standardization of Lung FunctionTest -European Community for Steel and Coal - Official Statement of the European Respiratory Society". Снижение легочной функции может зависеть от ряда различных этиологий. Оно обычно связано с респираторными нарушениями, такими как астма или хроническое обструктивное заболевание легких(COPD), но оно также может вызываться нервными или мышечными нарушениями, такими как мышечная дистрофия, или даже в ситуациях, связанных с гастро-эзофагеальным рефлюксом. Пациенты, страдающие снижением легочной функции, обычно испытывают дискомфорт и затруднение дыхания (одышка), которое может оказывать глубокое действие на способность пациента заниматься физическими упражнениями или осуществлять его обычную дневную деятельность, особенно если оно вызвано хроническим заболеванием. При длительном снижении способности выполнять физические упражнения это может привести к ожирению и сердечно-сосудистым нарушениям. Также важно поддерживать достаточную легочную функцию в течение ночи. Низкие значения FEV1 ночью могут вызывать случаи ночной одышки и нарушения сна. Острое снижение легочной функции может быть жизнеугрожающим для некоторых пациентов и даже вызывать смерть от асфиксии. Следовательно, для лечения необходимо нормализовать их легочную функцию, особенно повышая их значения FEV1 до значения, которое предполагается для нормального здорового пациента. Нормализация легочной функции пациента этим путем может улучшать их качество жизни как днем, так и ночью,облегчать дискомфорт и затруднение дыхания и повышать способность выполнения физических упражнений. Быстрая нормализация легочной функции также необходима в случае тяжелой острой одышки и асфиксии. Было обнаружено, что 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-он имеет неожиданно высокую эффективность в отношении повышения легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента с пониженной легочной функцией. 5-(2-[6-(2,2-Дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он может нормализовать легочную функцию и FEV1 пациента, по существу, до значения, которое предполагается для нормального здорового пациента. Эффективность 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1 гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она для улучшения FEV1 гораздо выше, чем эффективность других известных бета-агонистов (LABA) длительного действия, такого как сальметерол. Сущность изобретения Настоящее изобретение, следовательно, относится в первом варианте осуществления к соединению,которое представляет собой 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-он, в форме его рацемата, стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для применения путем ингаляции для нормализации легочной функции у пациента, представляющего собой человека. В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения соединение по изобретению особенно полезно для лечения пациентов с неподдающимися лечению респираторными симптомами; для поддерживающего лечения пациентов, не отвечающих адекватно на лечение бронхорасширяющими средствами, такими как бета-адренергические агонисты длительного действия; или для лечения пациентов с сильным снижением легочной функции. Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является также то,что 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он также может использоваться быстро в качестве средства для спасения жизни, например, при респираторных критических состояниях. Подробное описание изобретения На чертеже показаны средние значения FEV1 (литры) в зависимости от времени (часы) для единичной дозы(25 мкг) 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-(R)-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-она, указанного на чертеже как "соединение 1". Также показаны средние значения FEV1 после двух введений, через 0 и 12 ч введения 50 мкг сальметерола и единичного введения плацебо. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, достаточное для эффективного лечения при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Как здесь используется, "сверхмаксимальная доза" обозначает дозу, равную или выше дозы, которая оказывает максимальное действие для данного соединения. Термин "подходящая доза" обозначает дозу, которая считается необходимой для лечения конкретного пациента. Она может быть дозой, содержащей "терапевтически эффективное количество" или"сверхмаксимальную дозу", в зависимости от заболевания, пациента, начального уровня легочной функции, длительности лечения или частоты введения. Эффективность 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она является столь высокой, что он может предпочтительно использоваться для всех типов пациентов с пониженной легочной функцией, независимо от этиологии. Они включают пациентов с неподдающимися лечению (то есть трудными для лечения) респираторными синдромами, такими как устойчивая одышка, кашель или свистящее дыхание, или пациентов с крайней тяжелым снижением легочной функции, как определено далее. Соединение согласно настоящему изобретению особенно полезно для непрерывного лечения пациентов с хроническим ухудшением их легочной функции (также известное как поддерживающее лечение),благодаря тому, что оно имеет длительное действие и может вводиться путем ингаляциии только один раз в день. Более того, благодаря его более высокой эффективности по сравнению с лекарственными препаратами, доступными в настоящее время для повышения легочной функции, такими как бетаадренергические агонисты, антихолинергические средства или другие бронхорасширяющие средства,соединение согласно настоящему изобретению может использоваться для лечения пациентов, которые адекватно на них не реагируют. Ниже приведен пример, когда соединение согласно настоящему изобретению оказывает гораздо больший эффект на FEV1 по сравнению с сальметеролом. Считается, что пациент не проявляет адекватный отклик на лечение бронхорасширяющим средством или другими лекарственными препаратами, используемыми для улучшения легочной функции, когда у пациента сохраняются симптомы, или когда значения FEV1 пациента ниже "нормализованных" значений, описанных далее, несмотря на лечение лекарственным препаратом в подходящей дозе. Обычно, как здесь используется, пациентом, не проявляющим адекватный отклик на лечение бронхорасширяющими средствами, является пациент, у которого значение FEV1 ниже нормализованных значений, приведенных далее, после лечения два раза в день 50 мкг сальметерола. Пациент также считается не проявляющим адекватный отклик на бронхорасширяющие средства и, более конкретно, на бетаадренергические агонисты, когда его значения FEV1 не повышаются на 200 мл или более после одной ингаляции 400 мкг сальбутамола. Кроме того, благодаря его высокой эффективности и быстрому началу действия (гораздо быстрее,чем действие сальметерола), 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-он обладает потенциальным эффектом в качестве средства для спасения жизни при респираторных критических состояниях, например при тяжелых приступах астмы, вызванной нагрузкой бронхоконстрикции или анафилактических реакциях, которые могут вызывать смерть от асфиксии. Применение соединения согласно настоящему изобретению в этих ситуациях особенно полезно по сравнению с другими бета-адренергическими агонистами, обычно используемыми в качестве средств для спасения жизни, таких как сальбутамол. Высокий и быстрый эффект соединения согласно настоящему изобретению сохраняется гораздо более длительное время, что способствует снижению повторения острых снижений легочной функции и других критических состояний. Термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль, полученную из основания или кислоты, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую,глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, нафтален-1,5-дисульфоновую кислоту (нападисилат), азотную,пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую, ксинафоевую (1 гидрокси-2-нафтойную кислоту) и им подобные. Особенно предпочтительными являются соли, полученные с фумаровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, уксусной, серной, метансульфоновой,нафтален-1,5-дисульфоновой, ксинафоевой и винной кислотой. Наиболее предпочтительными являются соли, полученные с метансульфоновой и нафтален-1,5-дисульфоновой кислотами. Соли, полученные с нафтален-1,5-дисульфоновой кислотой, обычно представляют собой мононападисилатные или геминападисилатные соли и их фармацевтически приемлемые сольваты. Обычно соли нафтален-1,5-дисульфоновой кислоты соединений по изобретению имеют формулу где n обозначает 1 или 2. Соли, полученные с метансульфоновой кислотой, также известны как мезилаты. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими основаниями, включают алюминий, аммоний, кальций, медь, железо(III), железо(II), литий, магний, марганец, марганец(II), калий, натрий, цинк и им подобные. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и им подобные, такие как аргинин, бетаин, каффеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин,диэтиламин,2-диэтиламиноэтанол,2-диметиламиноэтанол,этаноламин,этилендиамин,Nэтилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин,метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин,триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и им подобные. Термин "сольват" обозначает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворяемого вещества, то есть соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, и одной или несколькими молекулами растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, имеющими, по существу, фиксированное молярное соотношение растворяемого вещества и растворителя. Иллюстрирующие растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и им подобные. Когда растворителем является вода, получаемый сольват представляет собой гидрат. Соединение согласно настоящему изобретению содержит хиральный центр. Соответственно оно может использоваться для образования рацемической смеси, энантиомера или смеси, обогащенной одним или несколькими стереоизомерами. Описанный и заявленный объем изобретения включает рацемическую форму соединения согласно настоящему изобретению, а также индивидуальные энантиомеры и обогащенные стереоизомером смеси. Наиболее предпочтительный энантиомер представляет собой 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он. Ясно, что термин "или его фармацевтически приемлемая соль или сольват" включает все обменные соли и сольваты, такие как сольват фармацевтически приемлемой соли соединения согласно настоящему изобретению. Как здесь используется, ссылка на "нормализацию легочной функции пациента, которым является человек" обозначает, в частности, повышение FEV1 у пациента, имеющего FEV1 ниже, чем предусмотренные нормальные значения, как показано ниже, по существу, до предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. Предусмотренный нормальный FEV1 для пациента может определяться на основании возраста, веса и пола пациента. Так, более старшие пациенты обычно имеют более низкие значения FEV1 по сравнению с более молодыми пациентами при одинаковом росте и поле. Более высокие пациенты обычно имеют более высокие значения FEV1 по сравнению с более низкими пациентами при одинаковом возрасте и поле. Женщины обычно имеют более низкие значения FEV1 по сравнению с мужчинами при одинаковом возрасте и весе. Определение предусмотренного нормального FEV1 пациента является полностью рутинной задачей для врача торакальной терапии. Обычно рост пациента, возраст и пол используют для определения нормального FEV1 пациента с помощью алгоритма или по стандартной таблице предусмотренных нормальных значений FEV1. Такие таблицы широкодоступны и основаны на исследовании Quanjer и др., 1993,описанном выше. В соответствии с этим исследованием предусмотренный FEV1 нормального человека рассчитывают с помощью следующих формул: мужчины: 4,3 Н-0,029 А-2,49,женщины: 3,95 Н-0,025 А-2,6,где Н - рост (метры); А - возраст (годы). Обычно, как здесь используется, предусмотренный нормальный FEV1 пациента определяют при ссылке на эти формулы.FEV1 пациента обычно определяют экспериментально спирометрией. Определение FEV1 спирометрией является стандартной методикой, хорошо известной из уровня техники торакальной медицины. При оценке легочной функции после введения лекарственного средства FEV1 пациента обычно определяют с одинаковыми временными интервалами после введения. Особенно полезными измерениями, которые могут быть сделаны при определении эффективности лекарственного средства, являются базовая линия FEV1, пик FEV1 и впадина FEV1. Как здесь используется, базовая линия FEV1 представляет собой FEV1 пациента перед введением лекарственного средства. Как здесь используется, пик FEV1 представляет собой максимум FEV1 пациента в течение первых 3, 4 или 5 ч после введения лекарственного средства. Например, для определения максимума FEV1 в течение первых 3 ч после введения лекарственного средства регулярные измерения FEV1 пациента производят в течение первых 3 ч, например, один раз каждые 30 мин. Как здесь используется, впадина FEV1 представляет собой значение FEV1 пациента, измеренное между 22 и 24 ч после введения лекарственного средства, например соединения согласно настоящему изобретению. 23 ч является подходящей временной точкой для измерения впадины FEV1 соединения,подходящего для введения один раз в день, хотя также приемлемыми альтернативными временными точками в этом случае являются 22 или 24 ч после введения. Средние значения FEV1, измеренные через 23 и 24 ч после введения, также являются обычными значениями для впадины FEV1. Пациент, чья легочная функция нормализуется соединением согласно настоящему изобретению,обычно имеет базовую линию FEV1 (то есть до введения соединения), которая составляет менее 90% предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. В конкретных вариантах осуществления базовая линия FEV1 составляет менее 85, или 80, или 75% предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. В других вариантах осуществления базовая линия FEV1 составляет менее 70, или 65, или 60% предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. В случае клинических испытаний, описанных ниже, базовая линия FEV1 пациентов составляет от 61 до 85% предусмотренных значений, что соответствует пациентам с небольшой-умеренной постоянной астмой, в соответствии с руководствами, опубликованными GINA (Global Initiative for Asthma) в статьеBateman и др., Eur. Resp. J., 31(1), 143, с. 178, 2008. Ввиду очень высокой эффективности наблюдаемого соединения в этом испытании с пациентами с небольшой/умеренной астмой, ясно, что группой пациентов, которая имеет особенно высокий эффект от изобретения, является группа, имеющая особенно сильное снижение легочной функции. Следуя руководствам GINA для значений FEV1, которые могут использоваться для снижения легочной функции любой этиологии, такое снижение может быть у пациентов с базовой линией FEV1 равной или ниже 60% предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. Из клинических перспектив, легочная функция группы людей обычно "нормализуется", если (в зависимости от степени тяжести заболевания, значения базовой линии FEV1 и длительности лечения) среднее значение FEV1 пациентов повышается до не менее чем нескольких процентов ниже от среднего предусмотренного нормального FEV1 для этой группы пациентов. Нормализация легочной функции иFEV1 также достигается, когда среднее значение FEV1 группы пациентов повышается на некоторый объем (в мл или в процентах) выше средней базовой линии FEV1 пациентов или выше среднего значенияFEV1, полученного, когда пациентам вводят плацебо. Соответственно конкретные значения FEV1, описанные в следующих параграфах для индивидуальных пациентов, должны интерпретироваться исходя из этой клинической перспективы. Так, легочная функция и FEV1 пациента, которым является человек, обычно "нормализуется", если(в зависимости от степени тяжести заболевания, значения базовой линии FEV1 и длительности лечения) среднее значение FEV1 пациентов повышается до не менее 30% ниже предусмотренного нормальногоFEV1 для этого пациента, предпочтительно до не менее 25, или 20, или 15% ниже предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента, более предпочтительно до не менее 10 или 5% ниже среднего предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. Для введения один раз в день соединение согласно настоящему изобретению обычно вводят утром. Так, нормализованные значения пиков FEV1 достигаются в течение нескольких часов (то есть в течение от 2 до 5 ч), в дневное время, когда пациенту необходима максимальная легочная функция, адекватная для осуществления его нормальной дневной деятельности. Кроме того, легочная функция и FEV1 пациента, которым является человек, обычно "нормализуется", если (в зависимости от степени тяжести заболевания и значения базовой линии FEV1) впадина FEV1 пациента повышается до не менее чем 40% ниже предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента, предпочтительно до не менее чем 35, или 30, или 25% ниже предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента, более предпочтительно до не менее 15 или 10% ниже предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента. Для введения один раз в день эти нормализованные значения впадины FEV1 являются достаточными для безмятежного сна пациента без случаев ночной одышки и без необходимости любого дополнительного введения бронхорасширяющего средства. Как указано выше, соединение настоящего изобретения нормализует легочную функцию путем повышения значений пика пациента и впадины FEV1 выше базовой линии пациента FEV1 перед введением соединения по изобретению. Соединение настоящего изобретения также нормализует легочную функцию путем повышения значений пика и впадины FEV1 пациента выше значений пика и впадины FEV1,полученных, когда пациенту вводят плацебо. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает пик FEV1 пациента(в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 400 мл выше базовой линии FEV1 пациента. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 450, 500 или 550 мл выше базовой линии FEV1. Более предпочтительно на более чем 600, 650 или 700 мл. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 750 или 800 мл выше базовой линии FEV1, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает пик FEV1 пациента(в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 9% выше базовой линии FEV1 пациента. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 12, 15 или 18% выше базовой линии FEV1. Более предпочтительно на более чем 21 или 24%. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает пикFEV1 на более чем 27% выше базовой линии FEV1, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает впадину FEV1 пациента (в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 150 мл выше базовой линии FEV1 пациента. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 200, 250 или 300 мл выше базовой линии FEV1. Более предпочтительно на более чем 350, 400 или 450 мл. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 500, 550 или 600 мл выше базовой линии FEV1, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает впадину FEV1 пациента (в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 5% выше базовой линии FEV1 пациента. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 7, 9 или 11% выше базовой линии FEV1. Более предпочтительно на более чем 13, 15 или 17%. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 19, 21 или 23% выше базовой линии FEV1, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает пик FEV1 пациента(в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 250 мл выше пика FEV1, измеренного, когда пациенту вводят плацебо. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 300, 350 или 400 мл выше пикаFEV1 плацебо. Более предпочтительно на более чем 450 или 500 мл. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 550 или 600 мл выше пика FEV1 плацебо, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает пик FEV1 пациента(в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 7% выше пика FEV1, измеренного, когда пациенту вводят плацебо. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 9, 11 или 13% выше пика FEV1 плацебо. Более предпочтительно на более чем 15 или 17%. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает пик FEV1 на более чем 19% выше пика FEV1 плацебо, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает впадину FEV1 пациента (в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 100 мл выше впадины FEV1, измеренной, когда пациенту вводят плацебо. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 150, 200, 250, 300 или 350 мл выше впадины FEV1 плацебо. Более предпочтительно на более чем 400, 450, 500 или 550 мл. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 580, 620 или 660 мл выше впадины FEV1 плацебо, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению (вводимое подходящими дозами в виде отдельной дозы или в виде длительной ингаляции один или два раза в день) повышает впадину FEV1 пациента (в зависимости от степени тяжести заболевания, значений базовой линии FEV1 и длительности лечения) на более чем 3% выше впадины FEV1, измеренной, когда пациенту вводят плацебо. Предпочтительно введение соединения по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 5, 7 или 9% выше впадины FEV1 плацебо. Более предпочтительно на более чем 11, 13 или 15%. Наиболее предпочтительно соединение по изобретению повышает впадину FEV1 на более чем 17, 19 или 21% выше впадины FEV1 плацебо, особенно при введении в виде отдельной сверхмаксимальной дозы. Обычно соединение согласно настоящему изобретению вводят путем ингаляции. Соединение по изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции из ингалятора или небулайзера. Обычно соединение согласно настоящему изобретению находится в форме фармацевтической композиции, включающей любые подходящие эксципиенты или фармацевтически приемлемые носители, и в форме сухого порошка или раствора, подходящего для ингаляции. Обычно соединение согласно настоящему изобретению вводят в количестве на эквивалент ингаляции на отмеренную номинальную дозу 25 мкг или менее, вводимую с помощью ингалятора с сухим порошком. Термин "отмеренная номинальная доза" обозначает количество лекарственного порошка, содержащегося в мерной камере устройства доставки и обычно выражаемого как количество на ингаляцию. При срабатывании лекарственное вещество покидает устройство и становится доступным для пациента как так называемая "выпущенная доза", которая обычно немного меньше отмеренной номинальной дозы из-за механики устройства. Обычно соединение согласно настоящему изобретению вводят в виде однократного лечения или длительным лечением одной или несколькими дозами в день, предпочтительно от 1 до 4 дозами в день,более предпочтительно 1 или 2 дозами в день, еще более предпочтительно 1 дозой в день. Обычно производное гидроксихинолинона формулы (I) выбирают из (R,S)-5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она и 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она. Предпочтительно производное гидроксихинолинона формулы (I) представляет собой R-энантиомер. Альтернативно, производное гидроксихинолинона формулы (I) представляет собой S-энантиомер. Обычно соединение согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль производного гидроксихинолинона формулы (I), как здесь определено. Предпочтительно соединение по изобретению представляет собой мезилатную, мононападисилатную или геминападисилатную соль производного гидроксихинолинона формулы (I), как здесь определено. Предпочтительно производное гидроксихинолинона формулы (I) выбирают из геминападисилата 5(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемого сольвата и мезилата 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемого сольвата. Обычно соединение совместно вводят с терапевтически эффективным количеством другого терапевтического агента. Другой терапевтический агент обычно представляет собой кортикостероид, антихолинергический агент и/или ингибитор PDE4. Примерами подходящих ингибиторов PDE4 являются дималеат бенафентрина, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, гидрохлорид дротаверина, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-6 022442Respir J., 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) и соли, описанные в международных заявках на патентWO03/097613, WO2004/058729, WO2005/049581, WO2005/123693 и WO2005/123692. Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, ципецилат дексаметазона, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредона, будесонид, дипропионат беклометазона, гидрокортизон, триамцинолон ацетонида, ацетонид флуоцинолона, флуононид, пивалат клокортолона, ацепонат метилпреднизолона, пальмитоат дексаметазона, типредан, ацепонат гидрокортизона, предникарбат, дипропионат альклометазона, галометазон, сулептанат метилпреднизолона, фуроат мометазона, римексолон, фарнезилат преднизолона, циклесонид, пропионат бутиксокорта, RPR-106541, пропионат депродона, пропионат флутиказона, фуроат флутиказона, пропионат галобетазола, этабонат лотепреднола, пропионат бутират бетаметазона, флунизолид, преднизон, натрийфосфат дексаметазона, триамцинолон, 17-валерат бетаметазона, бетаметазон, дипропионат бетаметазона, 21-хлор-11 бета-гидрокси-17 альфа-[2-(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, десисобутирилциклесонид, ацетат гидрокортизона, натрийсукцинат гидрокортизона, NS-126, натрийфосфат преднизолона и пробутат гидрокортизона, натрийметасульфобензоат преднизолона и пропионат клобетазола. Примерами подходящих антагонистов М 3 (антихолинергических средств) являются соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, замифенацин, реватропат, эспатропат, NPC-14695, ВЕА-2108, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, соли аклидиния, более предпочтительно бромид аклидиния),соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана,соли эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4 тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (DAU-5884), 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-циклобутил-1 гидрокси-1-фенилпропан-2-он (NPC-14695), N-[1-(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2(R)[3,3-дифтор-1(R)-циклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (J-104135), 2(R)-циклопентил-2-гидроксиN-[1-[4(S)-метилгексил]пиперидин-4-ил]-2-фенилацетамид (J-106366), 2(R)-циклопентил-2-гидрокси-N[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2-фенилацетамид (J-104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 ил]-2(R)-[3,3-дифторциклопент-1(R)-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтан-1-он (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[l(циклогексилметил)пиперидин-3(R)-илметил]карбамоил]этил]карбамоилметил]-3,3,3-трифенилпропионамид (Banyu CPTP), 4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутинильный эфир 2(R)-циклопентил-2-гидрокси 2-фенилуксусной кислоты (Ranbaxy 364057), йодид 3(R)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1 ил]-1 -метил-1-[2-оксо-2-(3-тиенил)этил]пирролидиния, трифторацетат N-[1-(3-гидроксибензил)-1 метилпиперидиний-3(S)-ил]-N,N-[4-(изопропоксикарбонил)-фенил]карбамоил]-L-тирозинамида,UCB101333,Merck'sOrM3,соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9 азониатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонана, йодид 3(R)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1 метил-1-(2-фенилэтил)пирролидиния, бромид транс-4-[2-[гидрокси-2,2-(дитиен-2-ил)ацетокси]-1-метил 1-(2-феноксиэтил)-пиперидиния от Novartis (412682), соли 7-(2,2-дифенилпропионилокси)-7,9,9 триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]-нонана, соли эфира 9-метил-9 Н-флуорен-9-карбоновой кислоты 7-гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, каждый из которых необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно в форме их фармакологически совместимых кислотных аддитивных солей. Среди солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты. Особенно предпочтительные дополнительные терапевтические агенты выбирают из группы, состоящей из фуроата мометазона, циклесонида, будесонида, пропионата флутиказона, фуроата флутиказона, солей тиотропия, солей гликопиррония, солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3 феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, соли аклидиния, предпочтительно бромид аклидиния), солей 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрама, рофлумиласта, циломиласта и соединений, описанных в международных заявках на патентWO03/097613, WO2004/058729, WO2005/049581, WO2005/123693 и WO2005/123692. Так, один вариант осуществления изобретения относится к соединению согласно настоящему изобретению, как здесь определено, и кортикостероиду для одновременного, конкурентного раздельного или последовательного применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено. Также описано соединение по изобретению для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено, при котором соединение по изобретению совместно вводят с кортикостероидом. Также описан кортикостероид для применения для нормализации легочной функции и, в частности,FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено, путем совместного введения с соединением по изобретению. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются соединения, выбранные из группы, состоящей из фуроата мометазона, циклесонида, будесонида, фуроата флутиказона и пропионата флутиказона. Другой вариант осуществления по изобретению относится к соединению согласно настоящему изобретению, как здесь определено, и антихолинергическому агенту и необязательно кортикостероиду для одновременного, конкурентного раздельного или последовательного применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено. Также описано соединение согласно настоящему изобретению, как здесь определено, для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек,как здесь определено, при котором соединение по изобретению вводят совместно с антихолинергическим агентом, и необязательно кортикостероидом. Также описан антихолинергический агент для применения для нормализации легочной функции и,в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено, путем совместного введения с соединением по изобретению, и необязательно кортикостероида. Особенно предпочтительными антихолинергическими агентами являются агенты, выбранные из группы, состоящей из солей тиотропия, солей гликопиррония, солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2 тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и солей 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Необязательные кортикостероиды предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фуроата мометазона, циклесонида, будесонида, фуроата флутиказона и пропионата флутиказона. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению по изобретению,как здесь определено, и ингибитору PDE4, и необязательно кортикостероиду и/или антихолинергическому агенту, для одновременного, конкурентного раздельного или последовательного применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено. Также описано соединение согласно настоящему изобретению для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено,при котором соединение по изобретению совместно вводят с ингибитором PDE4, и необязательно кортикостероидом и/или антихолинергическим агентом. Также описан ингибитор PDE4 для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено, путем совместного введения с соединением по изобретению, и необязательно кортикостероидом и/или антихолинергическим агентом. Особенно предпочтительными ингибиторами PDE4 являются ингибиторы, выбранные из группы,состоящей из ролипрама, рофлумиласта, цилломиласта и соединений, описанных в международных заявках на патент WO03/097613, WO2004/058729, WO2005/049581, WO2005/123693 и WO2005/123692. Необязательные кортикостероиды предпочтительно выбраны из группы, состоящей из фуроата мометазона,циклесонида, будесонида, фуроата флутиказона и пропионата флутиказона. Необязательные антихолинергические агенты предпочтительно выбраны из группы, состоящей из солей тиотропия, солей гликопиррония,солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и солей 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению по изобретению, как здесь определено, и соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3 феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана в терапевтически эффективном количестве, и необязательно кортикостероиду и/или ингибитору PDE4 для одновременного, конкурентного раздельного или последовательного применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента,которым является человек, как здесь определено. Также описано соединение согласно настоящему изобретению, как здесь определено, для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек,как здесь определено, при котором соединение по изобретению совместно вводят с солью 3-[2-гидрокси 2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана в терапевтически эффективном количестве, и необязательно кортикостероидом и/или ингибитором PDE4. Также описана соль 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1 азониабицикло[2.2.2]октана в терапевтически эффективном количестве для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено, путем совместного введения с соединением согласно настоящему изобретению, и необязательно кор-8 022442 тикостероидом и/или ингибитором PDE4. Другой особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению согласно настоящему изобретению, как здесь определено, и фуроату мометазона в терапевтически эффективном количестве, и необязательно антихолинергическому агенту и/или ингибиторуPDE4 для одновременного, конкурентного раздельного или последовательного применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено. Также описано соединение согласно настоящему изобретению, как здесь определено, для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек,как здесь определено, при котором соединение по изобретению совместно вводят с фуроатом мометазона в терапевтически эффективном количестве, и необязательно антихолинергическим агентом и/или ингибитором PDE4. Также описан фуроат мометазона в терапевтически эффективном количестве для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено, путем совместного введения с соединением по изобретению, и необязательно антихолинергическим агентом и/или ингибитором PDE4. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению по изобретению,как здесь определено, кортикостероиду, антихолинергическому агенту и ингибитору PDE4 для одновременного, конкурентного раздельного или последовательного применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек, как здесь определено. Обычно пациент страдает респираторным заболеванием, таким как астма или COPD, и/или заболеванием, которое снижает легочную функцию. Обычно фармацевтические композиции, включающие соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, подходят для введения путем ингаляции, и могут далее включать один или несколько других терапевтических агентов в терапевтически эффективном количестве, как здесь определено. Однако возможна любая другая форма местного, парентерального или перорального применения. Применение ингалируемых дозированных форм составляет предпочтительную форму применения, особенно для лечения заболеваний или нарушений легких. Фармацевтические композиции могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Все способы включают стадию введения активного ингредиента (ингредиентов) в контакт с носителем. Обычно фармацевтические композиции получают равномерным и однородным введением в контакт активного ингредиента (ингредиентов) с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, и затем, при необходимости, формированием продукта в нужную форму. Носитель фармацевтической композиции в форме сухого порошка обычно выбирают из крахмала или фармацевтически приемлемого сахара, такого как лактоза или глюкоза. Лактоза является предпочтительной. Дополнительные подходящие носители могут быть обнаружены в книге Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 20-е изд., Lippincott WilliamsWilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Фармацевтические композиции для ингаляции доставляют с помощью ингаляторов, таких как ингаляторы сухого порошка, аэрозоли или небулайзеры. Ингалятор обычно компонуют для доставки при срабатывании одного или нескольких других терапевтических агентов в терапевтически эффективном количестве, как здесь определено. Упаковка соединения по изобретению в ингалятор может подходить для доставки одной дозы или: многократных доз. Для доставки многократных доз соединение по изобретению может предварительно отмерено или отмерено при применении. Ингалятор обычно представляет собой ингалятор одной дозы, ингалятор нескольких единичных доз или ингалятор многократных доз. Композиции сухого порошка для местной доставки в легкие путем ингаляции, например, могут присутствовать в капсулах и картриджах, например желатиновых, или в блистерах, например ламинированных алюминиевой фольгой, для применения в ингаляторе или воздушном инжекторе. Ингаляторы сухого порошка классифицируются на три группы: устройства (а) одной дозы, (b) нескольких единичных доз и (с) многократных доз. Для ингаляторов первого типа (а) отдельные дозы отвешиваются производителем в небольшие контейнеры, которые главным образом представляют собой твердые желатиновые капсулы. Капсулы должны быть изготовлены в виде отдельной камеры или контейнера и встроены в область приемника ингалятора. Затем капсула должна открываться или протыкаться иглой или режущей пластиной для того, чтобы часть вдыхаемого воздушного потока прошла через капсулу для захвата порошка или для выведения порошка из капсулы через отверстия с помощью центробежной силы в процессе ингаляции. После ингаляции пустую капсулу снова удаляют из ингалятора. Главным образом разборка ингалятора необходима для встраивания и удаления капсулы, и эта операция может быть трудной и обременительной для некоторых пациентов. Другими недостатками, связанными с использованием твердых желатиновых капсул для ингаляции порошков, являются (а) плохая защита от захвата влажности атмосферного воздуха, (b) проблемы с открытием или протыканием после того, как капсулы ранее подвергались высокой относительной влажности, что вызывает разрушение или растрескивание, и (с) возможная ингаляция фрагментов капсулы. Кроме того, для многих капсульных ингаляторов сообщалось о неполном выталкивании (например, статья Nielsen и др., 1997). Некоторые капсульные ингаляторы содержат кассету, из которой отдельные капсулы могут передаваться в камеру-приемник, в которой происходит протыкание и высвобождение, как описано в международной заявке на патент WO92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат автоматически загружаемые кассеты с капсульными камерами, которые могут вводиться с помощью воздушной трубки для разгрузки дозы (например, международная заявка на патент WO91/02558 и патент GB2242134). Они включают тип ингаляторов многократных единичных доз (b) вместе с блистерными ингаляторами, которые имеют ограниченное число единичных доз для применения на диске или на полосе. Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту от влажности лекарственного средства по сравнению с капсульными ингаляторами. Доступ к порошку обеспечивается протыканием покрытия, а также как блистерной фольги, или снимая покрытие из фольги. Когда блистерная полоса используется вместо диска, число доз может быть увеличено, но для пациента неудобно заменять пустую полосу. Поэтому такие устройства часто доступны со встроенной дозирующей системой, включая оборудование,используемое для транспортировки полосы и открывания блистерных упаковок. Устройства с многократными дозами (с) не содержат предварительно отмеренные количества лекарственного средства, содержащего порошок. Они состоят из относительно большого контейнера и устройства измерения дозы, которым должен управлять пациент. Контейнер включает многократные дозы,которые отделены индивидуально от большой части порошка объемным вытеснением. Существуют различные устройства измерения дозы, включая вращающиеся мембраны (например, патент ЕР 0069715) или диски (например, патенты GB2041763; ЕР 0424790; DE4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры(например, патенты ЕР 0166294; GB2165159 и международная заявка на патент WO92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (например, международная заявка на патент WO92/00771), каждые имеющие углубления, которые должны быть заполнены порошком из контейнера. Другие устройства с многократными дозами содержат мерные поршни с локальным или периферическим разрывом для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру доставки или воздушный трубопровод (например, патент ЕР 0505321, международные заявки на патент WO92/04068 и WO92/04928), или содержат мерные желоба, такие как Novolizer SD2FL (например, Sofotec), также известный как Genuair, который описан в следующих заявках на патент: WO97/000703, WO03/000325 и WO03/061742. Воспроизводимое измерение дозы является одной из главных проблем для устройств с многократными дозами. Порошковый состав должен показывать хорошие и стабильные свойства потока, поскольку заполнение отверстий или полостей для измерения дозы главным образом происходит под действием силы тяжести. Для ингаляторов с перезагружаемой отдельной дозой и многократными единичными дозами точность измерения дозы и воспроизводимость может быть гарантирована производителем. Ингаляторы с многократными дозами, с другой стороны, могут содержать гораздо более высокое количество доз, тогда как количество операций наполнения дозы обычно ниже. Поскольку вдыхаемый воздушный поток в устройствах с многократными дозами часто является прямым через полость с отмеренной дозой и поскольку тяжелые и твердые системы измерения дозы ингаляторов с многократными дозами не могут затрагиваться этим вдыхаемым воздушным потоком, порошковая масса просто захватывается из полости и небольшая деагломерация наблюдается в ходе выгрузки. Следовательно, необходимы отдельные средства разрыхления. Однако практически, они не всегда составляют часть ингалятора. Из-за высокого количества доз в устройствах с многократными дозами адгезия порошка на внутренние стенки воздушных путей и средства деагломерации должны быть минимизированы и/или должна быть возможна регулярная очистка этих частей, не затрагивая оставшиеся дозы в устройстве. Некоторые ингаляторы с многократными дозами содержат доступные контейнеры лекарственного препарата, которые могут заменяться после того, как определенное количество доз было отобрано (например, международная заявка на патент WO 97/000703). Для таких полупостоянных ингаляторов с многократными дозами с доступными контейнерами лекарственного препарата требования предотвращения накопления лекарственного препарата являются еще более строгими. Лекарственные средства для введения ингаляцией предпочтительно имеют контролируемый размер частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему обычно составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы, имеющие размер выше 20 мкм, обычно являются слишком большими при вдыхании для достижения малых воздушных путей. Для получения этих размеров частиц частицы полученного активного ингредиента могут быть уменьшены в размере обычными методами,например микронизацией. Нужная фракция может быть выделена воздушной классификацией или про- 10022442 сеиванием. Предпочтительно частицы являются кристаллическими. Достижение воспроизводимости высокой дозы с измельченными порошками затруднено из-за их низкой текучести и высокой тенденции к агломерации. Для повышения эффективности композиций с сухим порошком частицы должны быть большими в ингаляторе, но маленькими при высвобождении в дыхательные пути. Так, обычно используется эксципиент, такой как лактоза или глюкоза. Размер частицы эксципиента обычно гораздо больший, чем ингалируемого лекарственного средства настоящего изобретения. Когда эксципиентом является лактоза, она обычно присутствует в виде измельченной лактозы,предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы. Кроме применений с помощью ингаляторов сухих порошков, композиции по изобретению могут также вводиться в небулайзеры, ингаляторы с отмеренными дозами и аэрозоли, которые действуют с помощью газов-вытеснителей или с помощью так называемых пульверизаторов, через которые растворы фармакологически активных веществ могут распыляться под высоким давлением так, чтобы получить облако ингалируемых частиц. Такие пульверизаторы описаны, например, в международных заявках на патент WO91/14468 и WO97/12687. Эти жидкие составы обычно содержат подходящий носитель, который может представлять собой любой газ-вытеснитель для введения с помощью MDI или воду для введения с помощью небулайзера. Состав может включать дополнительные компоненты, такие как консерванты (например, хлорид бензалкония, сорбат калия, бензиловый спирт); стабилизаторы pH (например, кислотные агенты, щелочные агенты, буферные системы); изотонические стабилизаторы (например, хлорид натрия); сурфактант и увлажняющие агенты (например, полисорбаты. сложные эфиры сорбита) и/или усилители абсорбции (например, хитозан, гиалуроновая кислота, сурфактанты). Состав также может содержать добавки для улучшения растворимости других активных соединений при смешении с солью по изобретению. Усилители растворимости могут включать компоненты, такие как циклодекстрины, липосомы или сорастворители, такие как этанол, глицерин и пропиленгликоль. Дополнительные подходящие носители для составов активных солей настоящего изобретения могут быть обнаружены в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд., Lippincott WilliamsWilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Герметичные аэрозольные композиции обычно заполняют в емкости, оснащенные клапаном, особенно мерным клапаном. Емкости могут необязательно быть покрыты пластиковым материалом, например фторуглеродным полимером, как описано в международной заявке на патент WO96/32150. Емкости помещают в действующее устройство, адаптированное для буккальной доставки. Настоящее изобретение также относится к способу нормализации легочной функции и, в частности,FEV1 у пациента, которым является человек, который включает введение указанному пациенту соединения, которое представляет собой 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-он, в терапевтически эффективном количестве, то есть производного гидроксихинолинона формулы (I) в форме рацемата, стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, которое представляет собой 5(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, то есть производного гидроксихинолинона формулы (I) в форме рацемата, стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, для изготовления лекарственного средства для применения для нормализации легочной функции и, в частности, FEV1 у пациента, которым является человек. Пример 1. Исследования клинической фазы II. Рандомизированное двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо, контролируемое плацебо и сравнительным активным веществом, пересекающееся испытание позволяет оценить активность, безопасность, переносимость и фармакокинетику отдельных доз геминападисилата 5-(2-[6-(2,2 дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она ингаляцией пациентов, больных астмой. Методы. Мужчин с диагнозом от умеренной до небольшой постоянной астмы, как определено руководствомGINA 2006 г., в течение по крайней мере 6 месяцев до скрининга и с 61-85% FEV1 предполагаемых нормальных значений (согласно Quanjer и др., 1993) рандомизировали для обработки последовательностями,включающими введение одной дозы геминападисилата 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она (в отмеренной номинальной дозе 25 мкг в устройстве Cyclohaler), два введения (во временных точках 0 и 12 ч) сальметерола (в отмеренной номинальной дозе 50 мкг в устройстве Cyclohaler) и введение плацебо каждого из них с помощью ингалятора сухого порошка. Измерения легочной функции включали (спирометрией) FEV1, PEF, FVC, FEF2575 и (плетизмографией организма) sGaw и Raw. Результаты. 25 мужчин (возраст от 18 до 70) приняли участие в исследовании. 5-(2-[6-(2,2-Дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он (25 мкг) явно повышал среднее значение пика и впадины FEV1 по сравнению с плацебо и сальметеролом. Неожиданно повышение среднего значения впадины FEV1 является статистически существенным по сравнению с сальметеролом, даже при том, что это соединение вводили двумя дозами. Полученные нескорректированные описательные данные представлены ниже в таблицах. Пик FEV1 Эту заметную нормализацию легочной функции, как показано выше значениями FEV1, наблюдали в течение целого периода 24 ч, как показано на фиг. 1, и она приводила к клинически релевантным эффектам. Подобные тенденции наблюдали для PEF, FVC, FEF25-75, sGaw и Raw. Заключение. Отдельная доза 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-(R)-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-она (25 мкг) вызывает неожиданно высокую, длительную бронходилатацию, с быстрым началом, которая приводит к заметной нормализации легочной функции. Это продемонстрировано высокими полученными значениями FEV1, которые значительно выше, чем значения, которые были получены с помощью сальметерола. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения,которое представляет собой 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, в форме рацемата, стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для производства лекарственного средства для применения путем ингаляции для нормализации легочной функции пациента, которым является человек, страдающий от астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), где объем форсированного выдоха в течение 1 с (FEV1) пациента до введения со- 12022442 единения составляет менее 90% предусмотренного нормального FEV1 для этого пациента и где предусмотренный нормальный FEV1 рассчитывают с помощью следующих формул: мужчины: 4,3 Н-0,029 А-2,49,женщины: 3,95 Н-0,025 А-2,6,где Н - рост (метры); А - возраст (годы). 2. Применение соединения,которое представляет собой 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, в форме рацемата, стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для производства лекарственного средства для применения путем ингаляции в качестве поддерживающей терапии у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями, имеющих FEV1 ниже, чем предусмотренные нормальные значения, как показано ниже, после лечения два раза в день 50 мкг сальметерола, где предусмотренный нормальный FEV1 рассчитывают с помощью следующих формул: мужчины: 4,3 Н-0,029 А-2,49,женщины: 3,95 Н-0,025 А-2,6,где Н - рост (метры); А - возраст (годы).