Новые соли десвенлафаксина и способ их получения

НОВЫЕ СОЛИ ДЕСВЕНЛАФАКСИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к новым солям десвенлафаксина в форме основания формулы(I) с щавелевой кислотой, причем новыми солями являются гидрооксалат формулы (II) с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 1:1 и гемиоксалат формулы (III) с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 2:1. Область техники Изобретение относится к новым солям основания десвенлафаксина, имеющего формулу (I), с щавелевой кислотой, способу их получения и применению. Этими новыми солями являются, во-первых, гидрооксалат, имеющий формулу (II), т.е. соль с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 1:1 Предшествующий уровень техники Десвенлафаксин в форме гидросукцината, имеющего формулу (IV), т.е. соль с молярным соотношением десвенлафаксин:янтарная кислота 1:1, был одобрен для лечения депрессии и вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой (Drugs of the Future 2006, 31(4), 304-309) ПатентUS 4535186 в примере 19 описывает получение десвенлафаксина дебензилированием исходного О-бензилдесвенлафаксина, схема 1. Схема 1 Полученный таким образом десвенлафаксин в форме свободного основания превращается под действием фумаровой кислоты в смеси ацетона и этанола в соль, характеризующуюся точкой плавления 140142C. Другие запатентованные способы (например, US 7026508, US 6673838, WO 03/048104, WO 2007/071404, WO 2007/120923) описывают получение десвенлафаксина в форме основания деметилированием венлафаксина; схема 2. В качестве деметилирующих агентов используются, например, тиолаты или триалкилборгидриды. ПатентWO 00/76955 в примере 1 описывает превращение неочищенного основания десвенлафаксина в гидрат гидрофумарата формулы (V), т.е. соль с молярным соотношением основание десвенлафаксина:фумаровая кислота 1:1, из смеси метанол/ацетон с небольшой добавкой воды. Соль характеризуется точкой плавления 145-150C. Патенты . US 7026508 и US 6673838 упоминают, что гидрофумарат имеет неподходящие физические и химические свойства, например растворимость. По этой причине эти патенты заявляют гидросукцинат, включая различные его полиморфные модификации, и гемисукцинат. ПатентUS 7001920 описывает получение формиата десвенлафаксина, который, по словам авторов, также обладает более подходящими физическими и химическими свойствами, чем гидрофумарат. Раскрытие изобретения Настоящее изобретение относится к новым солям десвенлафаксина, которые проявляют физические и химические свойства, подходящие для использования в качестве активного фармацевтического вещества. Эти новые соли - гидрооксалат, имеющий формулу (II), т.е. соль с соотношением десвенлафаксин:щавелевая кислота 1:1(e) применение гидрооксалата десвенлафаксина в качестве активного фармацевтического вещества;(f) применение гемиоксалата десвенлафаксина в качестве активного фармацевтического вещества. Получение соли биологически активного вещества дает возможность влиять на его физические и химические свойства, не вмешиваясь в химическую структуру. При выборе кристаллической соли должны быть приняты во внимание легкость и выход ее получения. Необходимо также оценить такие свойства, как растворимость, стабильность, гигроскопичность и т.д. Литература упоминает (см., например, US 6673838), что если растворимость соли в воде ниже 10 мг/мл, растворение может являться лимитирующей стадией в поглощении in vivo, что может привести к снижению биологической доступности активного вещества. Сравнение биологической доступности гидрофумарата и гидросукцината десвенлафаксина, упомянутое в US 6673838, пример 13, может служить в качестве примера. Биологическая доступ-2 019449 ность, показываемая при поглощении десвенлафаксина в кишечнике подопытной крысы, примерно в три раза выше в случае гидросукцината, чем в случае гидрофумарата. Этот результат соответствует нашим результатам измерения равновесной растворимости, а также скорости растворения гидросукцината и гидрофумарата десвенлафаксина. Гидросукцинат десвенлафаксина растворяется в воде примерно в два раза быстрее, чем гидрофумарат; равновесная концентрация в воде примерно в 6 раз выше в случае гидросукцината, чем в случае гидрофумарата. Мы неожиданно обнаружили, что десвенлафаксин образует стабильные кристаллические соли с щавелевой кислотой как в соотношении 1:1 (гидрооксалат), так и в соотношении 2:1 (гемиоксалат), физические и химические свойства которых значительно отличаются от гидрофумарата десвенлафаксина и гидросукцината десвенлафаксина. Гидрооксалат десвенлафаксина может в общем случае быть приготовлен смешением 1 экв. десвенлафаксина в форме основания и 1 экв. щавелевой кислоты и последующей кристаллизацией соли. Гемиоксалат десвенлафаксина может в общем случае быть приготовлен смешением 2 экв. десвенлафаксина в форме основания и 1 экв. щавелевой кислоты и последующей кристаллизацией соли. Другая возможность состоит в растворении 1 экв. гидрооксалата десвенлафаксина и 1 экв. десвенлафаксина в форме основания и последующей кристаллизации соли. Известные соли десвенлафаксина обычно кристаллизуются в форме гидратов, например гидрофумарат и гидросукцинат описаны в виде моногидратов. Сходным образом, впервые полученный гидрооксалат десвенлафаксина кристаллизуется в форме гидрата или точнее моногидрата. Гемиоксалат десвенлафаксина неожиданно кристаллизуется не только как гидрат или дигидрат, но и как безводная соль. Подходящие растворители для получения солей десвенлафаксина и щавелевой кислоты и последующей кристаллизации включают органические растворители с содержанием воды от 0 до 50 мас.%,предпочтительно от 0,1 до 25 мас.%. Органические растворители, подходящие для кристаллизации,включают группу спиртов С 1-С 4, кетонов С 3-С 6, линейных или циклических простых эфиров С 4-С 6 или другие смешивающиеся с водой растворители, такие как диметилсульфоксид или диметилформамид. Из менее липофильных растворителей (например, метанол или этанол) эти соли могут кристаллизоваться без добавления воды. В случае других растворителей (например, 2-пропанол или тетрагидрофуран, диоксан) рекомендуется добавлять подходящее количество воды для достижения приемлемого объема растворителя и выхода кристаллизации. Результаты измерения температуры дегидратации методом ТГА (термогравиметрический анализ) и температуры плавления методом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) (табл. 1) солей десвенлафаксина показывают, что температуры дегидратации и плавления различны в случае оксалатов и других известных солей десвенлафаксина. Таблица 1 Температуры дегидратации (ТГА) и плавления (ДСК) солей десвенлафаксина Растворимость конкретной формы в воде - очень важный параметр с точки зрения биологической доступности активного вещества. Она характеризуется, с одной стороны, равновесной растворимостью,которая определяется как количество вещества, растворенного в определенном объеме в состоянии равновесия (обычно используемая единица измерения - мг/мл), и с другой стороны, скоростью растворимости, которая определяется как количество вещества, растворяющегося с определенной площади поверхности за определенное время (т.е. истинное растворение, обычно используемая единица измерения мг/см 2/мин). Для всех новых солей десвенлафаксина с щавелевой кислотой эти характеристики достигают относительно высоких значений, выше, чем для ранее описанных солей (табл. 2 и 3). Это означает,что очень хорошая растворимость в воде, характеризующаяся высокими константами скорости и равновесными растворимостями, является удобным свойством этих новых солей десвенлафаксина. Таблица 2 Константы скорости растворения солей десвенлафаксина Таблица 3 Равновесные растворимости солей десвенлафаксина Таким образом, очевидно, что новые соли десвенлафаксина со щавелевой кислотой проявляют такие физические и химические свойства, которые делают их подходящими для использования в качестве активных фармацевтических веществ. Удобные свойства этих солей десвенлафаксина с щавелевой кислотой главным образом включают высокую растворимость в воде, которая необходима для получения лекарственных форм с хорошей биологической доступностью. Другие удобные свойства включают высокую химическую и физическую стабильность этих солей. Краткое описание графических материалов Фиг. 1. Рентгеновская дифрактограмма десвенлафаксина в форме основания (характеристические пики: 12,11; 13,19; 15,86; 20,38 и 22,40 2). Фиг. 2. Рентгеновская дифрактограмма гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А (характеристические пики: 5,24; 9,54; 10,05; 10,50; 11,69; 15,14; 18,96; 26,48 2). Фиг. 3. Рентгеновская дифрактограмма безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В (характеристические пики: 7,34; 8,49; 9,19; 11,22; 12,94; 14,70; 17,06; 19,12; 22,48 2). Фиг. 4. Рентгеновская дифрактограмма тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С (характеристические пики: 7,09; 8,43; 9,10; 11,02; 12,61; 14,19; 16,95; 22,10 2). Фиг. 5. Рентгеновская дифрактограмма гидросукцината десвенлафаксина (характеристические пики: 5,16; 10,34; 15,0; 16,61; 20,73 и 25,98 2). Фиг. 6. ДСК десвенлафаксина в форме основания (характеристические температуры: Тначала процесса = 225C и Тпика = 227C). Фиг. 7. ДСК гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А (характеристические температуры: Тначала процесса = 77C и Тпика = 86C). Фиг 8. ДСК безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В (характеристические температуры: Тначала процесса 1 = 174C и Тпика 1 = 181C; Тначала процесса 2 = 215C и Тпика 2 = 217C). Фиг. 9. ДСК тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С (характеристические температуры: Тначала процесса 1 = 154C и Тпика 1 = 163C; Тначала процесса 2 = 215C и Тпика 2 = 217C). Фиг. 10. ДСК гидросукцината десвенлафаксина (характеристические температуры: Тначала процесса = 120C и Тпика = 125C). Фиг. 11. Термограмма десвенлафаксина в форме основания. Фиг. 12. Термограмма гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А. Фиг. 13. Термограмма безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В. Фиг. 14. Термограмма тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С. Фиг. 15. Термограмма гидросукцината десвенлафаксина. Фиг. 16. ИК-спектр десвенлафаксина в форме основания (характеристические полосы: v(CH) +v(OH) 2936, v(C=C) 1618, 1594, 1515 см-1). Фиг. 17. ИК-спектр гидрата гидрооксалата десвенлафаксина 1:1, форма А (характеристические полосы: v(CH) + v(OH) 2935, v(C=O) 1709, 1615, v(C=C) 1516, v(CO) 1217 см-1). Фиг. 18. ИК-спектр безводного гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма В (характеристические полосы: v(CH) + v(OH) 2936, v(C=O) 1608, v(C=C) 1515, v(CO) 1278 см-1). Фиг. 19. ИК-спектр тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина 2:1, форма С (характеристические-4 019449 полосы: v(CH) + v(OH) 2935, v(C=O) 1620, v(C=C) 1515, v(CO) 1275 см-1). Фиг. 20. ИК-спектр гидросукцината десвенлафаксина (характеристические полосы: v(CH) + v(OH) 2931, v(C=O) 1651, v(C=C) 1603, 1516, v(CO) 1269 см-1). Изобретение объясняется более детальным образом в примерах ниже. Эти примеры имеют исключительно иллюстративный характер и не ограничивают каким-либо образом область изобретения. Примеры выполнения изобретения Десвенлафаксин в форме основания был получен либо деметилированием венлафаксина в соответствии с US 6673838, пример 5, или с помощью методики, описанной в примерах 1 и 2. Гидрофумарат десвенлафаксина был получен в соответствии с WO 00/76955, пример 1. Гидросукцинат десвенлафаксина был получен в соответствии с US 6673838, пример 7. Пример 1. Получение десвенлафаксина в форме основания. О-Бензилдесвенлафаксин в форме основания (35 г) перемешивают в МеОН (300 мл). К раствору добавляют формиат аммония (25 г) и 3% Pd/C (3,5 г). Смесь перемешивают при 60C в течение 2 ч. pH реакционной смеси доводят до 5 добавлением муравьиной кислоты. Смесь фильтруют через кизельгур. pH фильтрата доводят до 9,5 добавлением по каплям 25% водного раствора аммиака. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой и сушат. Выход 25 г (95%); чистота по данным ВЭЖХ 99,4%. Пример 2. Получение десвенлафаксина в форме основания. О-Бензилдесвенлафаксин в форме основания (70 г) перемешивают в МеОН (400 мл) и добавляют по каплям муравьиную кислоту (12 мл). К раствору добавляют формиат аммония (25 г) и 10% Pd/C (2 г). Смесь перемешивают при 50C в течение 4 ч. pH раствора доводят до 5 добавлением муравьиной кислоты. Смесь фильтруют через кизельгур. pH фильтрата доводят до 9,5 добавлением по каплям 25% водного раствора аммиака. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой и сушат. Выход 49 г (93%); чистота по данным ВЭЖХ 99,5%. Пример 3. Очистка десвенлафаксина в форме основания. Десвенлафаксин в форме основания (52 г, чистота по данным ВЭЖХ 99,2%) взбалтывают в МеОН(200 мл) и добавляют по каплям 2 М соляную кислоту до достижения pH раствора 4. Затем раствор перемешивают с активированным углем и фильтруют через кизельгур. pH фильтрата доводят до 9,6 добавлением по каплям 2 М раствора гидроксида натрия. Затем суспензию перемешивают при 0C в течение 1 ч и затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой и охлажденным 2-пропанолом. Выход 49 г(94%); чистота по данным ВЭЖХ 99,9%. Пример 4. Получение гидрата гидрооксалата десвенлафаксина. Десвенлафаксин в форме основания (11,0 г; 42 ммоль) и дигидрат щавелевой кислоты (5,7 г; 45 ммоль) растворяют в смеси ацетона (100 мл) и воды (1 мл) при 50C и почти прозрачный раствор фильтруют через кизельгур. Затем по каплям добавляют другую часть ацетона (100 мл) и смесь медленно охлаждают до 0C. Кристаллы отсасывают и промывают ацетоном. Выход 12,9 г (83%). 1 Н ЯМР (250 МГц. ДМСО-d6): 0,96-1,58 (m, 10H, СН 2), 2,61 (s, 6H, СН 3), 2,93 (dd, 1 Н, СН), 3,42 (dd,1H, СН), 3,61 (dd, 1H, СН), 6,73 (d, 2H, Ar), 7,04 (d, 2H, Ar). Пример 5. Получение тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина. Десвенлафаксин в форме основания (11,0 г; 42 ммоль) и дигидрат щавелевой кислоты (2,52 г; 20 ммоль) растворяют в смеси 2-пропанола (60 мл) и воды (10 мл) при 60C и почти прозрачный раствор фильтруют через кизельгур. Смесь медленно охлаждают до 0C и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы выделяют и промывают 2-пропанолом. Выход 7,4 г (56%). 1 Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): 0,95-1,53 (m, 10H, СН 2), 2,39 (s, 6 Н, СН 3), 2,80-2,96 (m, 2 Н, СН 2), 3,31(dd, 1H, СН), 6,69 (d, 2H, Ar), 7,11 (d, 2H, Ar). Пример 6. Получение безводного гемиоксалата десвенлафаксина. Десвенлафаксин в форме основания (11,0 г; 42 ммоль) и дигидрат щавелевой кислоты (2,52 г; 20 ммоль) растворяют в метаноле (60 мл) при 50C. Смесь медленно охлаждают до 0C и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают и промывают метанолом. Выход 10,1 г (78%). 1 Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): 0,95-1,53 (m, 10H, CH2), 2,39 (s, 6 Н, СН 3), 2,80-2,96 (m, 2H, СН 2), 3,31(dd, 1 Н, СН), 6,69 (d, 2H, Ar), 7,11 (d, 2H, Ar). Пример 7. Получение тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина перекристаллизацией безводного гемиоксалата десвенлафаксина. Безводный гемиоксалат десвенлафаксина (6,2 г; 10 ммоль) растворяют в смеси 2-пропанола (30 мл) и воды (3 мл) при 60C. Смесь медленно охлаждают до 0C и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают и промывают 2-пропанолом. Выход 5,8 г (86%). Пример 8. Получение безводного гемиоксалата десвенлафаксина перекристаллизацией тригидрата гемиоксалата десвенлафаксина. Тригидрат гемиоксалата десвенлафаксина (6,7 г; 10 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) при 50C. Смесь медленно охлаждают до 0C и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают и промывают метанолом. Выход 5,6 г (90%). Измерение скорости растворения. Скорость растворения солей десвенлафаксина (табл. 2) в воде при различных значениях pH была измерена на установке Varian-Vankel System, USP Wood Apparatus (метод вращающегося диска). Диск диаметром 5 мм был получен прессованием примерно 0,2 г вещества. В качестве водной среды был использован фосфатный буфер со значением pH 6,8 или 0,01 М HCl при 37C. Концентрацию вещества в водном растворе измеряли спектрофотометрическим методом на приборе Varian-Cary 50 при 217 нм. Измерение равновесной растворимости. Равновесная растворимость солей десвенлафаксина (табл. 3) была измерена после 24-часового перемешивания избытка соли (приблизительно 1 г) в воде (10 мл) с различными значениями pH при 25C и последующего фильтрования. В качестве водной среды был использован фосфатный буфер с pH 6,8 или 0,01 М HCl. Концентрацию вещества в водном растворе измеряли спектрофотометрическим методом на приборе Varian-Cary 50 при 227 нм. Порошковая рентгеновская дифракция. Представленные дифрактограммы (фиг. 1, 2, 3, 4 и 5) были получены на дифрактометре X'PERT(=1,542 ), напряжение возбуждения: 45 кВ, анодный ток: 40 мА, диапазон измерения: 4-40 2, шаг: 0,008 2, облучаемая область образца 10 мм. ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). Представленные кривые (фиг. 6, 7, 8, 9 и 10) были измерены с помощью установки Perkin ElmerPyris 1 на образцах размером от 3 до 5 мм при нагревании в токе азота со скоростью 10C/мин до температуры 250C. ТГА (термогравиметрический анализ). Представленные кривые (фиг. 11, 12, 13, 14 и 15) были измерены с помощью установки PerkinElmer TGA6 на образцах массой от 10 до 15 мг и нагревании в токе азота со скоростью 10C/мин до температуры 350C. ИК (инфракрасная спектроскопия). Представленные спектры (фиг. 16, 17, 18, 19 и 20) были получены накоплением 64 сканирований с разрешением 2 см-1 на установке FT-IR Spectrometer Nicolet Nexus (Thermo, США). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соли десвенлафаксина формулы (I) с щавелевой кислотой. 2. Гидрооксалат десвенлафаксина формулы (II) 3. Гемиоксалат десвенлафаксина формулы (III) 4. Соли десвенлафаксина с щавелевой кислотой по пп.1-3, где соль находится в форме гидрата. 5. Гидрооксалат десвенлафаксина по п.2, где соль находится в форме моногидрата. 6. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, где соль находится в форме тригидрата. 7. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, где соль является безводной. 8. Гидрооксалат десвенлафаксина по п.2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит следующие характеристические пики: 5,24; 10,50; 15,14; 26,480,2 2. 9. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, представляющий собой форму В, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит следующие характеристические пики: 9,19; 14,70; 19,12; 22,480,2 2. 10. Гемиоксалат десвенлафаксина по п.3, представляющий собой форму С, где порошковая рентге-6 019449 новская дифрактограмма содержит следующие характеристические пики: 9,10; 14,19; 16,95; 22,100,2 2. 11. Способ получения солей десвенлафаксина с щавелевой кислотой по пп.1-7, отличающийся тем,что от 0,9 до 2,1 экв. десвенлафаксина и 1 экв. щавелевой кислоты растворяют в органическом растворителе или смеси растворителей и выделяют твердое вещество после охлаждения или концентрирования. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из органического растворителя и смеси органических растворителей с содержанием воды 0-50 мас.%. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов С 1-С 4 и простых эфиров с содержанием воды 0-50 мас.%. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, метанола, этанола и 2-пропанола с содержанием воды 0-25 мас.%.