Новые стронциевые соли сульфоновых кислот, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

011440 Настоящее изобретение относится к новым стронциевым солям сульфоновых кислот, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Большое количество неорганических и органических солей стронция уже известны из литературы. Среди соединений сульфоновой кислоты стронция бис(аминометансульфонат) и его применение в фотографической бумаге описаны в патенте США 4419433. Стронция метандисульфонат описан в публикации Recueil: Journal of the Royal NetherlandsChem. 1963, 67, 337-339. Стронция 6-сульфонатогексаноат описан в публикации Berichte 1897, 63, 164248. Стронция 1,5-нафталиндисульфонат описан в публикации Acta Cryst. 2001, 57 (4), 520-530. Стронция 1,6-нафталиндисульфонат описан в публикации Helv. Chim. Acta 1923, 6 (1), 1133-1146. Стронция бис(6 гидрокси-2-нафталинсульфонат) описан в публикации Helv. Chim. Acta 1925, 8 (1), 229-241. Стронция 2 оксо-1,3-пропандисульфонат описан в Therm. Anal. 1980, 6-ой, том 2, 425-430. Стронция гидроксиметансульфонат описан в патентной заявке JP 37006516. Стронция бис(4-аминобензолсульфонат) описан в публикациях J. Applied Polymer Sc. 2000, 77 (11), 2363-69 и J. Prakt. Chem. 1934, 245-253. Стронция бис(2-аминобензолсульфонат) и стронция бис(3-аминобензолсульфонат) описаны в публикации J. Prakt.Chem. 2005, 44 (11), 3890-95. Применение стронциевых солей для терапевтических целей уже описано как объект публикаций и патентов. Например, патент США 4152431 описывает соли щелочных металлов, которые могут быть использованы для лечения воспаления. Патентная заявка WO-94/09798 представляет сульфатные комплексы различных металлов, которые являются активными в лечении кожных заболеваний. Работы OlleSvensson и др. (Acta Path. Microbiol. Immunol. Scand., Sect. A, 1985, 93, 115-120) демонстрируют, что стронций играет роль в некоторых случаях рахита. Стронция ранелат и его применение в лечении остеопороза описаны в патентной заявке ЕР 0415850. Настоящее изобретение относится к новым стронциевым солям, полученным из сульфоновой кислоты, и к их применению в лечении остеоартрита и остеопороза. Остеопороз представляет собой снижение в кальциевой минерализации в скелете. Как и все живые ткани, кость представляет собой объект постоянного процесса деструкции-восстановления: костной коррекции. В первую очередь, она характеризуется фазой резорбции старой костной матрицы остеокластами, что сопровождается фазой репарации путем образования белковой матрицы остеокластами, которые затем будут минерализованы. У молодых людей костное равновесие сбалансировано, но с возрастом происходит дисбаланс между костной резорбцией и образованием кости в ущерб последнему. Остеоартрит представляет собой дегенеративную патологию, которая повреждает суставной хрящ более чем у 50% населения старше 65 лет. Она всегда характеризуется разложением хрящевой матрицы,окружающей хондроциты (хрящевые клетки). В непатологических условиях эти клетки обеспечивают гомеостаз хряща. С другой стороны, под влиянием определенного количества факторов (биомеханические и/или биохимические) хондроциты находятся в источнике разложения этой окружающей ткани,потому что в таких случаях они могут секретировать металлопротеазы, которые разлагают коллаген типаII и протеогликаны, характерные особенности матричных компонентов хряща. Более особенно, настоящее изобретение относится к стронциевым солям сульфоновых кислот формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А представляет собой группу, выбранную из ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н,В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную C1-С 12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на SO2 группу,за исключением таких, как стронция бис(аминометансульфонат), стронция метандисульфонат,стронция 1,3-бензолдисульфонат, стронция 6-сульфонатогексаноат, стронция 1,5-нафталиндисульфонат,стронция 1,6-нафталиндисульфонат, стронция бис(6-гидрокси-2-нафталинсульфонат), стронция 2-оксо 1,3-пропандисульфонат, стронция гидроксиметансульфонат, стронция бис(4-аминобензолсульфонат),стронция бис(2-аминобензолсульфонат), стронция бис(3-аминобензолсульфонат), стронция 1,2-этандисульфонат и стронция 3-амино-3-карбокси-1-пропансульфонат хлорид. Арилен, как предполагается, представляет собой фенилен, бифенилилен или нафтилен, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной C1-С 6 алкильной группы, ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н. Одно воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей соединений формулы (I), в которой А представляет собой NH2 или SO3H. Другое воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей соединений формулы (I),в которой В представляет собой замещенную или незамещенную линейную C1-С 6 алкиленовую цепь. Другое воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей соединений формулы (I),-1 011440 в которой В представляет собой замещенную или незамещенную линейную С 3-С 6 алкиленовую цепь. Другое воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей сульфоновых кислот формулы (Ia), частного случая сульфоновых кислот формулы (I):A-B-SO3H (Ia) в которой А представляет собой группу, выбранную из NH2 и SO3H,В представляет собой незамещенную линейную или разветвленную С 3-С 6 алкиленовую цепь. Другое воплощение настоящего изобретения касается следующих стронциевых солей: стронция 1,3-пропандисульфонат; стронция бис(3-амино-1-пропансульфонат); стронция сульфонатоацетат; стронция бис(2-амино-1-этансульфонат); стронция 1,4-бутандисульфонат и стронция 1,2-бензолдисульфонат. Данное изобретение относится также к первому способу получения стронциевых солей в соответствии с данным изобретением путем введения в реакцию сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А и В принимают значения, представленные выше,с гидроксидом стронция, что сопровождают выделением стронциевой соли, полученной таким образом. Данное изобретение относится также к второму способу получения стронциевых солей в соответствии с данным изобретением путем введения в реакцию натриевой или калиевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А и В принимают значения, представленные выше,с хлоридом стронция, что сопровождают выделением стронциевой соли, полученной таким образом. Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента стронциевую соль в соответствии с данным изобретением с одним или более приемлемыми инертными, нетоксичными наполнителями, такими как разбавители, любриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, абсорбенты, красители, подсластители и т.п. С помощью неограничивающего примера можно отметить в качестве разбавителей: лактозу, декстрозу, сахарозу, маннитол, сорбит, целлюлозу, глицерин,в качестве любрикантов: кремнезем, тальк, стеариновую кислоту и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих веществ: силикат алюминия, силикат магния, крахмал, желатин, трагакант,метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметил крахмал и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих агентов: агар-агар, альгиновую кислоту и ее натриевую соль, шипучие смеси. Среди фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением можно отметить, более особенно, те, которые подходят для применения пероральным, парентеральным (внутривенным или подкожным) и назальным путем, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы,леденцы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии. Полезная дозировка изменяется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путем применения, природой расстройства и любых связанных лечений, если применяются, и находится в интервале от 5 мг до 3 г в 24 ч, например от 100 мг до 2 г в 24 ч. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Пример 1. Стронция 1,3-пропандисульфонат. Смесь 222 г 70% 1,3-пропандисульфоновой кислоты в воде (0,76 моль) и 200,4 г гидроксида стронция октагидрата (0,75 моль) в 200 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровывают горячей и затем охлаждают до 4 С. Образованный осадок удаляют фильтрованием и 500 мл 96% этанола добавляют к указанному фильтрату. Осадок отфильтровывают,промывают с помощью 250 мл 70/30 смеси этанол/вода и сушат с получением 139 г белого кристаллического продукта 1,3-пропандисульфоновой кислоты стронциевой соли (выход 63%). Температура плавления: 250 С. Элементный микроанализ:-2 011440 Пример 2. Стронция бис(3-амино-1-пропансульфонат). Ожидаемый продукт получают реакцией 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1. Пример 3. Стронция сульфонатоацетат. Ожидаемый продукт получают реакцией сульфоуксусной кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1. Температура плавления: 270 С. Элементный микроанализ: Пример 4. Стронция бис(2-амино-1-этансульфонат). Ожидаемый продукт получают реакцией 2-амино-1-этансульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1. Пример 5. Стронция 1,4-бутандисульфонат. 0,75 моль хлорида стронция гексагидрата и 0,75 моль динатрия 1,4-бутан-дисульфоната растворяют в 600 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 1 л 96% этанола. Образованный осадок отфильтровывают, промывают с помощью 500 мл 70/30 смеси этанол/вода и сушат с получением ожидаемого продукта. Пример 6. Стронция 1,2-бензолдисульфонат. Ожидаемый продукт получают реакцией дикалия 1,2-бензолдисульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6. Пример 7. Стронция бис(2-гидроксиэтансульфонат). Ожидаемый продукт получают реакцией натрия 2-гидроксиэтансульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6. Пример 8. Дистронция 2,2-бис(сульфонатометил)-1,3-пропандисульфонат. Ожидаемый продукт получают реакцией 2,2-бис(сульфометил)-1,3-пропандисульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1. Пример 9. Стронция 1,5-пентандисульфонат. Ожидаемый продукт получают реакцией динатрия 1,5-пентандисульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6. Пример 10. Стронция 1,6-гександисульфонат. Ожидаемый продукт получают реакцией динатрия 1,6-гександисульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6. Пример 11. Стронция бис(4-амино-1-бутансульфонат). Ожидаемый продукт получают реакцией 4-амино-1-бутансульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1. Пример 12. Стронция бис(1-амино-2-бензолсульфонат). Ожидаемый продукт получают реакцией 1-амино-2-бензолсульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1. Фармакологическое исследование Пример 13. In vitro изучение ингибирования катаболизма хряща быка с помощью соединения примера 1. Протокол Изучение проводили на фрагментах хряща быка в культуральной среде (96-ячейковый планшет),разложение которого стимулируют добавлением TNF и онкостатина М (Schaller, S., Henriksen, K.,Hoegh-Andersen, P., Sondergaard, B.C., Sumer, E.U., Tanko, L.B., Qvist, P., Karsdal, M.A. In vitro, ex vivo,and in vivo methodological approaches for studying therapeutic targets of osteoporosis and degenerative jointdiseases: how biomarkers can assist Assay. Drug Dev. Technol. 3, 553-580 (2005. Продолжительность периода культивирования составляет 21 день (культуральную среду меняют каждые 2 дня). Группа, не обработанная с помощью TNF и онкостатина М, представляет собой контрольную группу. Пять групп стимулированных хрящевых фрагментов обрабатывают соединением примера 1, каждую различной дозой: 0,01; 0,1; 1; 3 и 10 мМ. 5 повторов проводят для каждой дозы. На D19, концентрацию СТХ II (фрагмент коллагена типа II, полученный из разложения указанного коллагена металлопротеазами) в культуральной среде измеряют, используя технологию ELISA. Указанный параметр выражают в нг/мл/мг хряща. На D21, в хряще, оставшемся в конце культивирования, измеряют следующее:-3 011440 количество белков, используя набор, продаваемый Biorad. Для групп, обработанных соединением примера 1, результаты указанного параметра выражают как процент ингибирования разложения белков в хряще необработанной контрольной группы; и количество гликозаминогликанов (ГАГ), используя колориметрический метод с метиленовым синим (DMB). Указанный параметр также выражают как процент ингибирования разложения ГАГ-ов, оцененный в контрольной группе после культивирования в течение 21 дня. Результаты Результаты обработки с помощью соединения примера 1 показывают значительное (р 0,001) и дозозависимое ингибирование высаливания СТХ II в культуральной среде(IC50=3,5 мМ); защиту против разложения компонентов хряща, начиная с дозы 1 мМ.: р 0,05; : р 0,01 Более того, обработка хорошо переносится клетками в течение 21 дня культивирования (используемый тест на токсичность: Alamar синий - негативный, какой бы ни была доза). Это результаты показывают, что соединение примера 1 обеспечивает значительную защиту против разложения характеристических компонентов хряща путем ингибирования коллагенолитической активности. Пример 14. Фармацевтическая композиция. Формула для получения 1 г таблетки, содержащей дозу 500 мг: Соединение примера 1 500 мг Повидон K30 24 мг Целлюлоза микрокристаллическая PM 102 417 мг Карбоксиметиловый крахмал Primojel 21 мг Стеарат магния 6 мг Тальк 32 мг ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стронциевые соли сульфоновых кислот формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А представляет собой группу, выбранную из ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н,В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную C1-С 12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на SO2 группу,за исключением таких, как стронция бис(аминометансульфонат), стронция метандисульфонат,стронция 1,3-бензолдисульфонат, стронция 6-сульфонатогексаноат, стронция 1,5-нафталиндисульфонат,стронция 1,6-нафталиндисульфонат, стронция бис(6-гидрокси-2-нафталинсульфонат), стронция 2-оксо 1,3-пропандисульфонат, стронция гидроксиметансульфонат, стронция бис(4-аминобензолсульфонат),стронция бис(2-аминобензолсульфонат), стронция бис(3-аминобензолсульфонат), стронция 1,2-этандисульфонат и стронция 3-амино-3-карбокси-1-пропансульфонат хлорид, арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной С 1-С 6 алкильной группы, ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н. 2. Стронциевые соли по п.1, в которых А представляет собой SO3H или NH2. 3. Стронциевые соли по п.1 или 2, в которых В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С 1-С 12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами,выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода или на SO2 группу. 4. Стронциевые соли по п.3, в которых В представляет собой линейную C1-С 6 алкиленовую цепь,необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы,аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода или на SO2 группу.-4 011440 5. Стронциевые соли по п.4, в которых В представляет собой линейную С 3-С 6 алкиленовую цепь,необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы,аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода или на SO2 группу. 6. Стронциевые соли по п.3, в которых А представляет собой группу, выбранную из NH2 и SO3H, и В представляет собой незамещенную линейную или разветвленную С 3-С 6 алкиленовую цепь. 7. Стронциевая соль по п.1, выбранная из таких, как стронция 1,3-пропандисульфонат; стронция бис(3-амино-1-пропансульфонат); стронция сульфонатоацетат; стронция бис(2-амино-1-этансульфонат); стронция 1,4-бутандисульфонат и стронция 1,2-бензолдисульфонат. 8. Способ получения стронциевой соли по п.1 путем введения в реакцию сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А и В принимают значения, указанные выше, с гидроксидом стронция с последующим выделением стронциевой соли, полученной таким образом. 9. Способ получения стронциевой соли по п.1 путем введения в реакцию натриевой или калиевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А и В принимают значения, указанные выше, с хлоридом стронция, с последующим выделением стронциевой соли, полученной таким образом. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента стронциевую соль сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А представляет собой группу, выбранную из ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н,В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную C1-С 12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на SO2 группу,в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными нетоксичными носителями, арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной C1-С 6 алкильной группы, ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н. 11. Применение стронциевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А представляет собой группу, выбранную из ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н,В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную C1-С 12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на SO2 группу,в производстве лекарственных средств для применения в профилактике или лечении остеоартрита,арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различньми группами, выбранными из линейной или разветвленной C1-С 6 алкильной группы, ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н. 12. Применение стронциевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)A-B-SO3H (I) в которой А представляет собой группу, выбранную из ОН, NH2, SO3H и CO2H,В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную C1-С 12 алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, SO3H и СО 2 Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на SO2 группу,в производстве лекарственных средств для применения в профилактике или лечении остеопороза,арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной C1-С 6 алкильной группы, ОН, NH2, SO3H и СО 2 Н.