Новые фенантридины.

1 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым 6 фенилфенантридинам, применяемым в фармацевтической промышленности для изготовления медикаментов. Известный уровень техники В публикациях Chem. Ber. 1939, 72, 675677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 и J. Chem.Soc. (C), 1971, 1805-1808, описывается синтез 6 фенилфенантридинов. Описание изобретения Было установлено, что новые фенантридины, более подробно описанные ниже, обладают неожиданными и особенно эффективными свойствами. Объектом изобретения в соответствии с этим являются соединения формулы I (см. прилагаемый лист с формулами), гдеR1 обозначает гидрокси, С 1-С 4 алкокси, С 3 С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 4 алкокси,R2 обозначает гидрокси, С 1-С 4 алкокси, С 3 С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 4 алкокси,или гдеR1 и R2 оба вместе обозначают С 1-С 2 алкилендиоксигруппу,R3 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R31 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,или гдеR3 и R31 оба вместе обозначают С 1-С 4 алкиленовую группу,R4 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R5 обозначает водород,R51 обозначает водород,или гдеR5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR72 и R73 независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С 7 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или С 3-С 7 циклоалкилметил,а также соли указанных соединений. С 1-С 4 алкокси представляет собой остатки,содержащие наряду с атомом кислорода прямоцепочечный либо разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие остатки: бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-буто 001205 2 кси, пропокси, изопропокси и предпочтительно этокси и метокси. С 3-С 7 циклоалкокси представляет собой,например, циклопропилокси, циклобутилокси,циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, из которых предпочтительными являются циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. С 3-С 7 циклоалкилметокси представляет собой, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых предпочтительными являются циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси. В качестве примеров полностью либо частично замещенного фтором С 1-С 4 алкокси можно назвать такие остатки, как 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, трифторметокси, прежде всего 2,2,2-трифторэтокси и предпочтительно дифторметокси. С 1-С 4 алкил представляет собой прямоцепочечный либо разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие остатки: бутил,изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил и предпочтительно этил и метил. С 1-С 2 алкилендиокси представляет собой метилендиоксильный остаток (-O-CH2-O-) и этилендиоксильный остаток (-O-CH2-CH2-O-). Если R3 и R31 оба вместе обозначают С 1-С 4 алкилен, то положения 1 и 4 в соединениях формулы I соединены друг с другом С 1-С 4 алкиленовым мостиком, причем С 1-С 4 алкилен представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкиленовые остатки с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие остатки: метилен (-СН 2-), этилен(-СН 2-СН 2-), триметилен (-СН 2-СН 2-СН 2-), 1,2 диметилэтилен [-CH(CH3)-CH(CH3)-] и изопропилиден [-C(CH3)2-]. Если R5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь, то в этом случае атомы углерода в положениях 2 и 3 в соединениях формулы I соединены друг с другом двойной связью. С 1-С 7 алкил представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные остатки с 1-7 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать такие остатки, как гептил, изогептил-(2-метилгексил), гексил, изогексил-(2 метилпентил),неогексил-(2,2-диметилбутил),пентил, изопентил-(3-метилбутил), неопентил(2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил. 3 С 3-С 7 циклоалкил представляет собой следующие остатки: циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил и циклогептил. К предпочтительным следует отнести С 3-С 5 циклоалкильные остатки, а именно, циклопропил,циклобутил и циклопентил. С 3-С 7 циклоалкилметил представляет собой метильный остаток, замещенный одним из вышеуказанных С 3-С 7 циклоалкильных остатков. В качестве предпочтительных следует назвать С 3 С 5 циклоалкилметильные остатки, а именно,циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил. Заместитель R7 может быть связан в любом приемлемом положении в фенильном кольце. Наиболее предпочтительна связь этого заместителя R7 в положении 4 фенильного кольца. В качестве примеров фенильных остатков,замещенных R7, можно назвать 4-карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 4-этоксикарбонилфенил, 3-этоксикарбонилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 4-(Nметиламинокарбонил)фенил, 3-(N-метиламинокарбонил)фенил, 4-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, 4-карбамоилфенил и 3-карбамоилфенил. К предпочтительным соединениям формулы I относятся таковые, в которыхR1 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1 С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1 С 2 алкокси,R3 обозначает водород,R31 обозначает водород,или в которыхR3 и R31 оба вместе обозначают С 1-С 2 алкиленовую группу,R4 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R5 обозначает водород,R51 обозначает водород,или в которыхR5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR72 и R73 независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 7 алкил,а также соли указанных соединений. 4 К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся таковые, в которыхR1 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 2 алкокси,R3 обозначает водород,R31 обозначает водород,или в которыхR3 и R31 оба вместе обозначают С 1-С 2 алкиленовую группу,R4 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R5 обозначает водород,R51 обозначает водород,или в которыхR5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR72 и R73 независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 4 алкил,а также соли указанных соединений. Предпочтительны далее такие соединения формулы I, в которыхR1 обозначает метокси, этокси или дифторметокси,R2 обозначает метокси, этокси или дифторметокси,R3 и R31 обозначают водород,R4 обозначает водород,R5 и R51 обозначают водород,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR71 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R72 обозначает водород иR73 обозначает С 1-С 4 алкил,а также соли указанных соединений. Одной из модификаций предпочтительных соединений формулы I являются таковые, в которыхR1 обозначает метокси или этокси,R2 обозначает метокси, этокси или дифторметокси,R3 и R31 обозначают водород,R4 обозначает водород,R5 и R51 обозначают водород,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR71 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, 5 а также соли указанных соединений. В качестве солей соединений формулы I - в зависимости от типа замещения - могут рассматриваться все кислотно-аддитивные соли или все соли, образуемые взаимодействием с основаниями. Особо следует назвать фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемые в фармацевтической практике. В качестве таких солей пригодны, во-первых, водорастворимые и водонерастворимые кислотноаддитивные соли таких кислот, как, например,соляная кислота, бромистоводородная кислота,фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота,D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота,сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фамаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота,стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси 2-нафтойная кислота, причем кислоты при получении солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многооснувную соль, и от того, какая соль требуется - применяют в эквимолярных количествах или в каких-либо других соответствующих количественных соотношениях. Во-вторых, могут рассматриваться также соли, образуемые взаимодействием с основаниями. В качестве примеров таких солей можно назвать соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) или соли кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина либо гуанидина, причем и в этих случаях при получении солей основания применяют в эквимолярных количествах или в каких-либо других количественных соотношениях. Фармакологически неприемлемые соли,которые могут образовываться сначала, например, при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе в качестве продуктов способа, специалист в данной области техники с помощью известных методов может перевести в фармакологически приемлемые соли. Под соединениями формулы I имеются в виду хиральные соединения с центрами хиральности в положениях 4 а и 10b, а в зависимости от значения заместителей R3, R31, R4, R5 и R51 еще и с другими центрами хиральности в положениях 1, 2, 3 и 4. Объем изобретения включает поэтому все возможные чистые диастереомеры и чистые энантиомеры, равно как и их смеси в любом соотношении компонентов, включая рацематы. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых атомы водорода в положениях 4 а и 10b находятся в цис-положении относительно друг друга. Предпочтительны при этом прежде всего чистые цис-диастереомеры и чис 001205 6 тые цис-энантиомеры, равно как и их смеси в любом соотношении компонентов, в том числе и рацематы. В качестве предпочтительных следует назвать при этом (-)-цис-энантиомеры. Энантиомеры можно отделять по известной методике (например, получением и разделением соответствующих диастереомерных соединений). Предпочтительно осуществлять разделение энантиомеров на стадии исходных соединений формулы III (см. прилагаемый лист с формулами). Альтернативно этому исходные соединения формулы III, представляющие собой чистые энантиомеры, могут быть получены также путем асимметричного синтеза. Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы I, в которых R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 и R6 имеют значения, указанные выше, и их солей. Способ отличается тем, что соединения формулы II (см. прилагаемый лист с формулами), в которых R1,R2, R3, R31, R4, R5, R51 и R6 имеют значения, указанные выше, подвергают циклоконденсации,после чего при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, или что при необходимости полученные соли соединений формулы I переводят затем в свободные соединения. При необходимости полученные соединения формулы I могут переводиться путем дериватизации и в другие соединения формулы I. Так, например, из соединений формулы I, где R7 представляет собой сложноэфирную группу,кислотным либо щелочным омылением можно получить соответствующие кислоты, взаимодействием с аминами формулы HN(R72)R73 можно получить соответствующие амиды или же переэтерификацией сложных эфиров формулы I, соответственно этерификацией кислот формулы I можно получить соответствующие сложные эфиры. Реакции осуществляют предпочтительно аналогично методам, знакомым специалисту, например, таким образом, как это описано в нижеследующих примерах. Циклоконденсацию осуществляют по известной специалисту методике согласно Бишлер-Напиеральскому (например, так, как это описано в Journ. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) в присутствии соответствующего конденсирующего агента, такого, например, как полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, оксид фосфора (V) или предпочтительно окситрихлорид фосфора, в соответствующем инертном растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком, как хлороформ, либо в циклическом углеводороде, таком, как толуол или ксилол, либо в ином инертном растворителе, таком,как ацетонитрил, либо вообще без растворителя,но с использованием избыточного количества конденсирующего агента, предпочтительно при повышенной температуре, прежде всего при температуре кипения применяемого растворителя, соответственно конденсирующего агента. 7 Выделение и очистку субстанций по изобретению осуществляют по известной методике,например, таким образом, что растворитель отгоняют под вакуумом, а полученный остаток перекристаллизовывают из соответствующего растворителя, или подвергают одному из обычных методов очистки, как, например, колоночная хроматография на соответствующем носителе. Соли получают, растворяя свободное соединение в соответствующем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком,как метиленхлорид или хлороформ, либо в низкомолекулярном алифатическом спирте (в метаноле, этаноле, изопропаноле), который содержит требуемую кислоту, соответственно основание или к которому затем добавляют требуемую кислоту, соответственно основание. Завершающая стадия получения солей может включать фильтрацию, переосаждение, осаждение с помощью нерастворителя для соли присоединения или выпаривание растворителя. Полученные соли можно превращать подщелачиванием или подкислением в свободные соединения, которые в свою очередь могут переводиться в соли. Таким путем фармакологически неприемлемые соли можно трансформировать в фармакологически приемлемые соли. Соединения формулы II (см. прилагаемый лист с формулами), в которых R1, R2, R3, R31, R4,R5, R51 и R6 имеют значения, указанные выше,могут быть получены из соответствующих соединений формулы III (см. прилагаемый лист с формулами), в которых R1, R2, R3, R31, R4, R5 иR51 имеют значения, указанные выше, взаимодействием с соединениями формулы R6-CO-X,где R6 имеет указанное выше значение, а Х представляет собой соответствующую уходящую группу, предпочтительно атом хлора. Бензоилирование, например, проводят так, как это описано в нижеследующих примерах или вJourn. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808. Соединения формулы R6-CO-X и соединения формулы III либо известны, либо могут быть получены по известной методике. Так,например, соединения формулы III можно получить из соединений формулы IV (см. прилагаемый лист с формулами), в которых R1, R2, R3,R31, R4, R5 и R51 имеют значения, указанные выше, восстановлением нитрогруппы. Восстановление осуществляют по методике, известной специалисту, например, так, как это описано вJourn. Org. Chem. 1962, 27, 4426, или в нижеследующих примерах. Предпочтительно восстановление осуществляют путем каталитического гидрирования, например, в присутствии никеля Ренея, в низшем спирте, таком, как метанол или этанол, при комнатной температуре и при нормальном либо повышенном давлении. При необходимости к растворителю можно добавлять 8 каталитическое количество кислоты, такой, например, как соляная кислота. Получение чистых энантиомерных соединений формулы III осуществляют по известной специалисту методике, например, через стадию образования солей рацемических соединений формулы III с помощью оптически активных карбоновых кислот. Альтернативная возможность получения чистых энантиомерных соединений формулы III состоит также в том, что осуществляют асимметричный синтез, исходя из соединений формулы IVa (см. прилагаемый лист с формулами) после образования иминов с помощью оптически активных аминов (например, R-(+)-1 фенетиламина и S-(-)-1-фенетиламина) путем гидрирования и последующего восстановительного расщепления полученного вторичного амина (например, таким образом, как это описано в Arch. Pharm. 1989, 322, 187, или в нижеследующих примерах). Соединения формулы IVa могут быть получены, например, исходя из соединений формулы IV по известной специалисту методике(например, таким образом, как это описано вR4 имеют значения, указанные выше, а R5 и R51 обозначают водород, либо известны, либо могут быть получены из соответствующих соединений формулы IV, в которых R5 и R51 оба вместе представляют собой еще одну связь. Реакцию можно осуществлять по известной специалисту методике, предпочтительно гидрированием в присутствии катализатора, такого, например,как палладий на активированном угле, например, таким образом, как это описано в Journ.R оба вместе представляют собой еще одну связь, либо известны, либо могут быть получены взаимодействием соединений формулы VR1 и R2 имеют указанные выше значения, с соединениями формулы VI (см. прилагаемый лист с формулами), в которых R3, R31 и R4 имеют указанные выше значения. Циклоприсоединение осуществляют при этом по известной специалисту реакции согласно Дильсу-Альдеру, например, таким образом,как это описано в Journ. Amer. Chem. Soc. 1957,79, 6559, или в Journ. Org. Chem. 1952, 17, 581,или же в нижеследующих примерах. Полученные при циклоприсоединении соединения формулы VI, где фенильное кольцо и нитрогруппа находятся в транс-положении относительно друг друга, могут переводиться по известной специалисту методике в соответст 9 вующие цис-соединения, например, таким образом, как это описано, например, в Journ. Amer.Chem. Soc. 1957, 79, 6559, или в нижеследующих примерах. Соединения формул VI и V либо известны,либо могут быть получены по известной методике. Так, соединения формулы V могут быть получены, например, по известной специалисту методике из соответствующих соединений формулы VII, как это описано, в частности, в Journ.Chem. Soc. 1951, 2524, или в Journ. Org. Chem. 1944, 9, 170, или в нижеследующих примерах. Соединения формулы VII (см. прилагаемый лист с формулами), в которых R1 и R2 имеют указанные выше значения, либо известны,либо могут быть получены по известной специалисту методике, как это описано, например,в Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203, или в нижеследующих примерах. Нижеследующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения, не ограничивая его объем. Точно так же аналогичным путем или по известной специалисту технологии могут быть получены другие соединения формулы I, получение которых не описано подробно. Принятые в примерах сокращения означают следующее: tпл = температура плавления, tкип= температура кипения, ч = час(ы), КТ = комнатная температура, МВ = молекулярный вес,рассч. = рассчитано, обн. = обнаружено. Представленные в примерах соединения и их соли являются предпочтительным объектом изобретения. Примеры Конечные продукты: 1. (+/-)-цис-8,9-диметокси-6-[4-(метоксикарбонил)фенил]-1,2,3,4,4a,10bгексагидрофенантридин. 1,8 г (+/-)-цис-N-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-метоксикарбонилбензамида растворяют в 50 мл ацетонитрила и 1,0 мл оксихлорида фосфора и перемешивают в течение 8 ч при 50 С. Затем реакционную смесь сливают в 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты/петролейного эфира. Таким путем получают 660 мг (38,6% от теории) указанного в заголовке соединения сtпл 121,5-122,5 С. Брутто-формула: С 23H25NO4; МВ: 379,46. Элементный анализ: рассч.: С 72,80; Н 6,64; N 3,69; обн.: C 72,70; H 6,61; N 3,58. Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений аналогично методике согласно примеру 1 получают:(+/-)-цис-8,9-диметокси-6-[4-(циклопропилметоксикарбонил)фенил]-1,2,3,4,4a,10bгексагидрофенантридин. 2,0 г (+/-)-цис-8,9-диметокси-6-(4-карбоксифенил)-1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридина суспендируют в 12,0 мл циклопропилметанола, смешивают с 1,0 мл тионилхлорида и в течение 4 дней перемешивают при 50 С. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и разбавленным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Таким путем получают 1,33 г (63,7% от теории) указанного в заголовке соединения с tпл 147-148 С. Брутто-формула: C26H29NO4; МВ: 419,53. Элементный анализ: рассч.: C 74,44; H 6,97; N 3,34; обн.: C 74,13; H 6,84; N 3,48. 14. Гидрохлорид (+/-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-8,9-диэтокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридина. 220 мг (+/-)-цис-8,9-диэтокси-6-[4-(метоксикарбонил)фенил]-1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридина растворяют в 3,0 мл концентрированной соляной кислоты и 5,0 мл воды и в течение 4 ч перемешивают при 80 С. Образую 001205 12 щийся при охлаждении осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и сушат. Таким путем получают 135 мг (58,1% от теории) указанного в заголовке соединения с tпл 269 С. Брутто-формула: C24H27NO4HCl; МВ: 429,95. Элементный анализ: рассч.: C 67,05; H 6,56; Cl 8,25; N 3,26; обн.: C 66,90; H 6,51; Cl 8,22; N 3,11. Исходя из описанных выше соответствующих исходных соединений по методике,аналогичной в примере 1, получают: 15. Гидрохлорид (+/-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-8,9-диметокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридина. 13 20. (+/-)-цис-6-[4-(N-метиламинокарбонил) фенил]-8,9-диметокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридин. 680 мг (+/-)-цис-8,9-диметокси-6-[4-(метоксикарбонил)фенил]-1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридина нагревают в автоклаве с 25 мг цианида натрия в 13 мл 9-молярного раствора метиламина в этаноле в течение 10 ч до 90 С. Затем раствор концентрируют под вакуумом,остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия, растворитель удаляют под вакуумом, остаток растирают в диэтиловом эфире, отфильтровывают с помощью вакуумфильтра и сушат. Таким путем получают 380 мг(+/-)-цис-N-[2-(3,4-диметоксифенил) циклогексил]-4-метоксикарбонилбензамид. 2,6 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензола растворяют в 20 мл метиленхлорида и 1 мл триэтиламина. Затем при КТ в течение 3 ч добавляют по каплям раствор из 2,4 г хлорангидрида 4-метоксикарбонилбензойной кислоты в 30 мл метиленхлорида,после перемешивания в течение 1 ч экстрагируют соответственно 50 мл воды, 2 н. соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и повторно водой. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия, концентрируют и кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Таким путем получают 2,0 г (45,5% от теории) указанного в заголовке соединения с tпл 139-143 С. Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере А 1, получают: А 2.(+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол. 8,5 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил)бензола растворяют в 400 мл метанола и при КТ в течение 8 ч порциями смешивают с 7 мл гидрата гидразина и 2,5 г никеля Ренея. После перемешивания в течение ночи при КТ реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/ этилового эфира уксусной кислоты/триэтиламина в соотношении 4:2:0,5. Масло; выход 74,4% от теории. Исходя из описанных ниже исходных соединений по методике, аналогичной в примере Б 1, получают: Б 2. (+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол. Масло; выход 65,9% от теории. Б 3. (+/-)-цис-1,2-диэтокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол. Масло; выход 42,8% от теории. Б 4. (+/-)-цис-2-дифторметокси-1-метокси 4-(2-аминоциклогексил)бензол. 14,6 г (+/-)-цис-2-дифторметокси-1-метокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола растворяют в 170 мл этанола, смешивают с 3,0 г никеля Ренея и при давлении водорода 50 бар в течение 9 дней гидрируют в автоклаве. Суспензию фильтруют, растворитель отгоняют под вакуумом и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/диоксана/триэтиламина в соотношении 3:1:0,5. После упаривания соответствующих фракций получают 3,4 г (25,7% от 15 теории) указанного в заголовке соединения в виде масла. Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере Б 4, получают: Б 5.Mасло; выход количественный. Б 7. Гидрохлорид (-)-цис-1,2-диэтокси-4-(2 аминоциклогексил)бензола. 2,2 г (-)-цис-1,2-диэтокси-4-[2-(1-фенилэтил)аминоциклогексил]бензола суспендируют в 50 мл этанола, смешивают с 270 мг 10%-ного палладия на угле и при 50 С и давлении водорода 50 бар гидрируют в течение 6 дней. После отфильтровывания катализатора раствор дополнительно концентрируют при пониженном давлении и кристаллизующийся продукт отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и сушат.tпл 145-147 С; выход 59,0% от теории. Угол вращения: []D20 -60 (c = 0,12, этанол). Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере Б 7, получают: Б 8. Гидрохлорид (+)-цис-1,2-диэтокси-4(2-аминоциклогексил)бензола.(-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензол. 12,0 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-аминоциклогексил)бензола и 6,2 г (-)-миндальной кислоты растворяют в 420 мл диоксана и 60 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение ночи при КТ. Затем твердое вещество отфильтровывают, сушат, смешивают со 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Таким путем получают 4,8 г (40,0% от теории) указанного в заголовке соединения с tпл 80-81,5 С. Угол вращения: []D20 -58,5 (c = 1, этанол). Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере Б 9, получают: Б 10.(-)-цис-1,2-диэтокси-4-[2-(1-фенилэтил)аминоциклогексил]бензол. 4,0 г 2-(3,4-диэтоксифенил)циклогексанона, 2,0 мл R-(+)-1-фенетиламина и 20 мг толуолсульфоновой кислоты растворяют в 150 мл толуола и в течение 18 ч нагревают с использованием водоотделителя и обратного холодильника. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 200 мл этанола, смешивают с 5 г увлажненного этанолом никеля Ренея и при КТ и давлении водорода 30-60 бар гидрируют в течение 10 дней. Далее отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра от катализатора, раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют через силикагель смесью из толуола/диоксана/триэтиламина в соотношении 20:2:1. После концентрирования соответствующих элюатных фракций получают 2,15 г (38,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла. Угол вращения: []D20 -3,7 (c = 0,27, этанол). Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере В 1, получают: В 2. (+)-цис-1,2-диэтокси-4-[2-(1-фенилэтил)аминоциклогексил]бензол. Исходя из 2-(3,4-диэтоксифенил)циклогексанона и S-(-)-1-фенетиламина получают указанное в заголовке соединение в виде масла. Выход 64,6% от теории. Угол вращения: []D20 +7,1 (c = 0,56, этанол). Г 1. 2-(3,4-диэтоксифенил)циклогексанон. 10,2 г 2-(3,4-диэтоксифенил)циклогекс-4 енона в 600 мл тетрагидрофурана смешивают с 1,5 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг 10%-ного палладия на угле и гидрируют. После отфильтровывания катализатора и концентрирования раствора при пониженном давлении остаток хроматографируют через силикагель смесью из петролейного эфира/этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2:1. После концентрирования соответствующих элюатных фракций получают 8,25 г (80,9% от теории) указанного в заголовке соединения в виде затвердевающего масла. Д 1. 2-(3,4-диэтоксифенил)циклогекс-4 енон. 15,0 г (+/-)-транс-1,2-диэтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола растворяют в 375 мл этанола и по каплям добавляют в 42 мл 20%ного раствора этилата натрия. После перемешивания в течение 20 мин при КТ по каплям добавляют в охлажденный льдом раствор из 67,5 мл концентрированной соляной кислоты и 1,35 г мочевины в 225 мл воды и 170 мл этанола. Затем раствор экстрагируют водой/дихлорметаном, органическую фазу сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют при пони 17 женном давлении. Остаток хроматографируют через силикагель петролейным эфиром/этило вым эфиром уксусной кислоты в соотношении 2:1. После концентрирования соответствующих элюатных фракций получают 10,33 г (77,1% от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла. Е 1. (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогексил)бензол. 8,4 г (+/-)-цис-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензола растворяют в 450 мл метанола, смешивают с 2 мл концентрированной соляной кислоты и после добавления 500 мг 10%-ного Pd/C гидрируют. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. tпл 84-86,5 С; выход количественный. Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере Е 1, получают: Е 2.(+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2 нитроциклогекс-4-енил)бензола и 20,0 г гидроксида калия растворяют в 150 мл этанола и 35 мл диметилформамида. Затем по каплям добавляют раствор из 17,5 мл концентрированной серной кислоты в 60 мл этанола таким образом,чтобы внутренняя температура не превышала 4 С. После перемешивания в течение 1 ч сливают на 1 л ледяной воды, осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, промывают водой, сушат и сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. tпл 82,5-84 С; выход 86% от теории. Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере Ж 1, получают: Ж 2. (+/-)-цис-2-дифторметокси-1-метокси 4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол. Масло; выход количественный. Ж 3. (+/-)-цис-1,2-диэтокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол. Масло; выход 96,5% от теории. Ж 4.tпл 96-97 С; выход 95,8% от теории. З 1. (+/-)-транс-1,2-диметокси-4-(2-нитроциклогекс-4-енил)бензол. 50,0 г 3,4-диметоксинитростирола и 1,0 г (9,1 ммолей) гидрохинона суспендируют в 200 мл абсолютного толуола и при -70 С смешивают с 55,0 г (1,02 моля) жидкого 1,3-бутадиена. 18 Смесь перемешивают в автоклаве в течение 6 дней при 160 С, после чего охлаждают. Часть растворителя удаляют с помощью ротационного испарителя, образующийся осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и перекристаллизовывают в этаноле. tпл 113,5-115,5 С; выход 76,3% от теории. Исходя из описанных ниже соответствующих исходных соединений по методике, аналогичной в примере З 1, получают: З 2.tпл 70,5-72 С; выход 66,8% от теории. И 1. 3,4-диметоксинитростирол. 207,0 г 3,4-диметоксибензальдегида, 100,0 г ацетата аммония и 125 мл нитрометана нагревают в 1,0 л ледяного уксуса в течение 3-4 ч до кипения. После охлаждения в ледяной бане осадок отфильтровывают с помощью вакуумфильтра, промывают ледяным уксусом и петролейным эфиром и сушат. tпл 140-141 С; выход 179,0 г (68,5% от теории). Исходя из описанных ниже либо известных из литературы исходных соединений по методике, аналогичной в примере И 1, получают: И 2. 3-дифторметокси-4-метоксинитростирол.tпл 147-148,5 С; выход 68,6% от теории. К. 3-дифторметокси-4-метоксибензальдегид. В смесь из 200 г изованилина, 6,7 г хлорида бензилтриметиламмония, 314 г 50%-ного едкого натра и 2 л диоксана при интенсивном перемешивании подают в течение приблизительно 2 ч хлордифторметан. Затем смесь распределяют между ледяной водой и этилацетатом, органическую фазу отделяют, водную фазу дважды растирают с этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Для удаления непрореагировавшего изованилина масло хроматографируют на нейтральном силикагеле с помощью толуола. После упаривания 19 элюата получают 249 г 3-дифторметокси-4 метоксибензальдегида в виде масла. Промышленная применимость Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, которые обеспечивают возможность их промышленной применимости. В качестве ингибиторов избирательного действия по отношению к циклически-нуклеотидной фосфодиэстеразе (ФДЭ)(а именно, типа IV) они пригодны, с одной стороны, в качестве бронхиальных терапевтических средств (для лечения обструкции дыхательных путей благодаря их расширяющему, а также благодаря их повышающему частоту дыхания, соответственно стимулирующему дыхание действию) и для устранения эректильной дисфункции благодаря сосудорасширяющему действию, с другой стороны, однако, прежде всего для лечения заболеваний, в частности воспалительного характера, например, заболеваний дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, кишечника, глаз, центральной нервной системы и суставов, механизм развития которых опосредован медиаторами, такими, как гистамин, ФАТ (фактор, активирующий тромбоциты), производные арахидоновой кислоты,такие, как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бетаи гамма-интерферон, фактор некроза опухоли(TNF) или кислородные радикалы и протеазы. При этом соединения по изобретению отличаются малой токсичностью, хорошей энтеральной резорбцией (высокой биодоступностью),широким терапевтическим спектром и отсутствием каких-либо существенных побочных эффектов). Благодаря их подавляющим ФДЭ свойствам соединения согласно изобретению могут применяться в медицине и ветеринарии в качестве терапевтических средств, причем они могут использоваться, например, для лечения и профилактики следующих болезней: острые и хронические (прежде всего воспалительные и аллергические) заболевания дыхательных путей различного генеза (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма); дерматозы (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), как, например, псориаз(обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в генитально-анальной области, круговидное облысение, гипертрофические рубцы,дисковидная красная волчанка, фолликулярная и сливная пиодермия, эндогенные и экзогенные угри, розацеа, а также другие пролиферативные,воспалительные и аллергические кожные заболевания; заболевания, обусловленные повышенным высвобождением TNF и лейкотриенов,такие, например, как заболевания типа артритов(ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные состоя 001205 20 ния); заболевания иммунной системы (СПИД,рассеянный склероз); различные формы проявления шоковых состояний (септический шок,эндотоксинный шок, грам-отрицательный сепсис, токсический шоковый синдром и респираторный дистресс-синдром у взрослых, а также генерализованные воспаления в области желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона и язвенный колит); заболевания, связанные с аллергическими и/или хроническими, иммунологическими нарушениями в области верхних дыхательных путей (носоглотка) и в близлежащих областях (околоносовые пазухи, глаза), как, например, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также полипы носа; наряду с вышеуказанными также заболевания сердца, которые можно лечить с помощью ФДЭ-ингибиторов, в частности сердечную недостаточность, или заболевания, которые можно лечить с использованием ФДЭ-ингибиторов благодаря их расслабляющему ткани действию, как, например,эректильную дисфункцию или колики в почках либо в мочеточниках, связанные с наличием почечных камней. Другим объектом изобретения является способ лечения млекопитающих, в том числе человека, заболевших одной из вышеназванных болезней. Способ отличается тем, что больному млекопитающему вводят терапевтически эффективное и фармакологически приемлемое количество одного либо нескольких соединений по изобретению. Еще одним объектом изобретения являются соединения по изобретению, предназначенные для применения при лечении и/или профилактике вышеназванных болезней. Изобретение относится также к применению соединений по изобретению для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики вышеназванных болезней. Объектом изобретения являются далее лекарственные средства для лечения и/или профилактики вышеназванных болезней, содержащие одно либо несколько соединений по изобретению. Лекарственные средства изготавливают с помощью известных способов, знакомых специалисту в данной области техники. В качестве лекарственных средств соединения по изобретению (они же действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетании с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами, например, в виде таблеток, драже, капсул,суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание действующих веществ составляет предпочтительно от 0,1 до 95%. Выбор соответствующих вспомогательных веществ для требуемых лекарственных компо 21 зиций для специалиста не представит трудностей. Кроме растворителей, гелеобразователей,мазевых основ и других носителей для действующих веществ, могут использоваться также,например,антиоксиданты,диспергаторы,эмульгаторы, консерванты, агенты, способствующие растворимости, или промоторы проницаемости. При лечении заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно применять также для ингаляционной терапии. С этой целью их вводят в организм непосредственно в виде порошков (предпочтительно в тонкодисперсной форме) либо распылением растворов или суспензий, содержащих указанные соединения. Касательно приготовления соответствующих композиций и форм применения можно сослаться на выкладки в заявке на европейский патент 163965. При лечении дерматозов соединения по изобретению применяют прежде всего в виде таких лекарственных средств, которые пригодны для местного назначения. Для приготовления таких лекарственных средств соединения по изобретению (они же действующие вещества) предпочтительно смешивать с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами и путем последующей переработки получать требуемые композиции. В качестве таких лекарственных композиций можно назвать, например, пудры, эмульсии, суспензии,аэрозоли, масла, мази, жирные мази, кремы,пасты, гели или растворы. Предлагаемые согласно изобретению лекарственные средства приготавливают по известным способам. Дозировку действующих веществ осуществляют в пределах, обычных для ФДЭ-ингибиторов. Так, в частности, препараты,предназначенные для местного применения при лечении дерматозов (такие, например, как мази),содержат действующие вещества в концентрации, например, от 0,1 до 99%. Доза для ингаляционного применения составляет обычно от 0,01 до 1 мг на одну порцию. Обычная доза при системной терапии р.о. или i.v. составляет от 0,1 до 200 мг на один прием. Биологические исследования При исследовании подавления ФДЭ IV на клеточном уровне активации воспалительных клеток придается особое значение. В качестве примера можно назвать индуцируемое ФМЛФ(N-формилметиониллейцилфенилаланином) гиперпродуцирование оксидов нейтрофильными гранулоцитами, которое можно измерять по усиленной луминолом хемолюминесценцииCoffey R.G. (Marcel Decker, Inc., New-YorkBasel-Hong Kong)]. Субстанциями, ингибирующими хемолюминесценцию, а также секрецию цитокинов и 22 секрецию усиливающих воспаление медиаторов в воспалительных клетках, прежде всего нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, Тлимфоциты, моноциты и макрофаги, являются таковые, которые подавляют ФДЭ IV. Этот изофермент из семейства фосфодиэстераз присутствует в первую очередь в гранулоцитах. Его ингибирование приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и тем самым к подавлению клеточной активации. Ингибирование ФДЭ IV субстанциями по изобретению является, таким образом, основным показателем подавления воспалительных процессов. (GiembyczPharmacology 1993, 230, 9-14). Подавление активности ФДЭ IV Методика Тест на подавление активности проводили по методу Бауэра и Швабе, адаптированному к работе с планшетами для микротитрования(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1980,311, 193-198). При этом на первой стадии осуществляют ФДЭ-реакцию. На второй стадии образовавшийся 5'-нуклеотид с помощью 5'нуклеотидазы яда змеи Crotalus Atrox расщепляют до незаряженного нуклеозида. На третьей стадии нуклеозид отделяют на ионообменных колонках от оставшегося заряженного субстрата. Колонки элюируют 2 мл 3 мМ формиата аммония (рН 6,0) непосредственно в минифлакончики, в которые для подсчета добавляют еще 2 мл сцинтиляционной жидкости. Выявленные для соединений по изобретению показатели ингибирования представлены в нижеследующей таблице А, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров. Таблица А Подавление активности ФДЭ IV СоединениеR1 обозначает гидрокси, С 1-С 4 алкокси, С 3 С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 4 алкокси, 24R2 обозначает гидрокси, С 1-С 4 алкокси, С 3 С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 4 алкокси,или гдеR1 и R2 оба вместе обозначают С 1 С 2 алкилендиоксигруппу,R3 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R31 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,или гдеR3 и R31 оба вместе обозначают С 1 С 4 алкиленовую группу,R4 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R5 обозначает водород,R51 обозначает водород,или гдеR5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR72 и R73 независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С 7 алкил,С 3-С 7 циклоалкил или С 3-С 7 циклоалкилметил,а также соли указанных соединений. 2. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1 С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или С 3-С 7 циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1 С 2 алкокси,R3 обозначает водород,R31 обозначает водород,или в которыхR3 и R31 оба вместе обозначают С 1-С 2 алкиленовую группу,R4 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R5 обозначает водород,R51 обозначает водород,или в которыхR5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR72 и R73 независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 7 алкил,а также соли указанных соединений. 3. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 2 алкокси,R2 обозначает С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси или полностью либо частично замещенный фтором С 1-С 2 алкокси,R3 обозначает водород,R31 обозначает водород,или в которыхR3 и R31 оба вместе обозначают С 1-С 2 алкиленовую группу,R4 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R5 обозначает водород,R51 обозначает водород,или в которыхR5 и R51 оба вместе представляют собой дополнительную связь,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR72 и R73 независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 4 алкил,а также соли указанных соединений. 4. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 обозначает метокси, этокси или дифторметокси,R2 обозначает метокси, этокси или дифторметокси,R3 и R31 обозначают водород,R4 обозначает водород,R5 и R51 обозначают водород,R6 представляет собой замещенный R7 фенильный остаток, гдеR71 обозначает водород или С 1-С 4 алкил,R72 обозначает водород иR73 обозначает С 1-С 4 алкил,а также соли указанных соединений. 5. Лекарственные средства, содержащие одно или несколько соединений по п.1 совместно с фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями. 6. Применение соединений по п.1 для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний дыхательных путей.