Способ получения дикетоновых соединений

1 Настоящее изобретение относится к способу получения кетоновых соединений и к продуктам, полученным с помощью данного способа. Более конкретно, изобретение относится к получению промежуточных соединений в производстве пестицидов. Пестицидные 4-бензоилизоксазолы, особенно 5-циклопропилизоксазольные гербициды и промежуточные соединения в их синтезе, описаны в литературе, например, Европейских патентных публикациях 0418175, 0487353,0527036, 0560482, 0609798 и 0682659. Известны различные способы получения таких соединений. Цель данного изобретения состоит в обеспечении улучшенных способов получения этих соединений и, кроме того, промежуточных соединений. Согласно одному аспекту изобретения,предлагается способ получения соединения формулы (I) путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III), согласно схеме реакции Сх 1, указанной ниже:R2 представляет низший алкил; или фенил,необязательно замещенный от одной до пяти группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила, низшего галоалкила, галогена и -SR4;R3 представляет галоген, низший алкил,низший галоалкил, низший алкокси, низший галоалкокси, -S-алкил, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода атомов в кольце, алкенил или алкинил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, или -(CR5R6)q-SR2, где q равно 1 или 2;n равно 0 или целому числу от 1 до 3;R4 представляет низший алкил; и R5 и R6 независимо представляют водород, низший алкил или низший галоалкил. Соединения формулы (I) и ряд способов их получения описаны в заявках на европейский патент, цитированных выше. Термин "низший" означает радикалы, содержащие, по крайней мере, одну углеводородную цепь, следует понимать, что такие радикалы содержат от одного до шести атомов углерода, соединенных вместе в прямую или разветвленную углеродную цепь. Предпочтительно, R1 и R2 представляют низший алкил (наиболее предпочтительно, метил). Предпочтительно группа -SR2 находится в 2-, 3- или 4-положении фенильного кольца 2 Реакция обычно протекает с более высоким выходом, когда группа R3 не представляет галоген в 2-положении фенильного кольца. Предпочтительно R3 представляет галоген или трифторметил. Более предпочтительно,(R3)n представляет 4-СF3 или 3,4-дихлор. Вышеупомянутые соединения формулы(III) известны в литературе, и их получение описано в предшествующем уровне техники, известном специалисту в данной области. Некоторые ссылки, особенно относящиеся к получению этого реагента, могут быть найдены специалистом в различных источниках химической литературы, включая Chemical Abstracts и информационную базу данных, доступную для публики. Получение соединений формулы (I) с использованием соединений формулы (II) и формулы (III) согласно вышеприведенной схеме Сх 1, предпочтительно можно осуществлять в полярном или неполярном апротонном растворителе. Примеры полярных апротонных растворителей включают диметилсульфоксид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, соединение формулы (III); эфирное соединение, особенно, диоксан и тетрагидрофуран; или ароматический или алифатический галогенированный углеводород, особенно,хлорбензолы. Примеры неполярных апротонных растворителей включают ароматические или алифатические углеводороды, особенно, толуол и ксилолы. Обычно температура реакции, используемая в вышеупомянутой схеме 1, находится в интервале от 0 С до точки кипения растворителя, предпочтительно между 0 и 100 С. Обычно реакция происходит в присутствии сильного основания, которое наиболее предпочтительно выбирают из алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, особенно этоксида натрия, метоксида натрия, т-бутоксида натрия или калия; и гидрида металла (особенно гидрид натрия). Согласно предпочтительному варианту способа данного изобретения реакцию осуществляют с непрерывной дистилляцией спирта R1OH, образованного в ходе реакции, при атмосферном давлении или при пониженном давлении (предпочтительно от 1 до 20% ниже атмосферного давления). Необязательно полученный спирт R1-OH может быть удален путем применения подходящего молекулярного сита, например, молекулярного сита с размером пор 4 ангстрема. Согласно другому аспекту данного изобретения предлагается способ получения соединения формулы (II) путем реакции соединения формулы (V) с меркаптаном формулы (IV), необязательно присутствующего в форме тиолата,согласно реакционной схеме Сх 2, показанной ниже: 4 формулы (VII), согласно схеме реакции Сх 3,показанной ниже: где R2, R3 и n в формулах (II) и (V) имеют те же значения, что даны выше для реакционной схемы Cx1. Группа -NO2 обычно находится в 2- или 4-положении, предпочтительно в 2-положении фенильного кольца. Соединения формулы HSR2 известны в литературе, и их получение подробно описано в предшествующем уровне техники, известном специалисту в данной области. Ссылки, особенно относящиеся к получению этого реагента,могут быть найдены специалистом в различных источниках классической химии, включаяChemical Abstracts и информационную базу данных, доступную для публики. Соли или тиолаты, полученные из соединения формулы (IV),могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Этими тиолатами являются предпочтительно щелочные соли,особенно, тиолат натрия или калия. Получение соединений формулы (II) согласно схеме Сх 2 из ацетофенона формулы (V) и соединения формулы (IV) предпочтительно осуществляют в растворителе соединения формулы (IV), который может быть инертным к реакционным условиям. Примеры других подходящих растворителей включают сульфоксиды такие, как диметилсульфоксид; амиды такие как диметилформамид; N,N-диметилацетамид и Nметилпирролидон; кетоны такие как ацетон и метилизобутилкетон; эфирные растворители,особенно, диоксан и тетрагидрофуран; ароматические, алифатические и циклоалифатические углеводороды и галогенированные или негалогенированные углеводороды, особенно, хлорбензол, дихлорметан и толуол. Присутствие небольшого количества воды также приемлемо для того, чтобы допустить солюбилизацию тиолата. Когда реакцию согласно схеме Сх 2 проводят с использованием соединения формулы (IV) в форме меркаптана, а не в форме тиолатной соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла(предпочтительно, натрия или калия), или карбоната или гидрида (такого, как гидрид натрия). Реакция может быть также осуществлена с использованием различных форм катализатора,особенно межфазных катализаторов, таких как соль четвертичного аммония, например, тетрабутиламмоний бромид. Согласно дополнительному аспекту изобретения предлагается способ получения соединения формулы (V) путем реакции соединения формулы (VII) или (VI), а также способ получения соединения формулы (VI) из соединения где R3 и n имеют те же значения, как в схемах реакции Сх 2 и Сх 1, и x представляет галоген,предпочтительно хлор или фтор. Предпочтительно, группа -NO2 в формуле (VII) находится в 2- или 4-положении, наиболее предпочтительно в 2-положении фенильного кольца. Эти две реакции содержат вместе вышеуказанную схему реакции Сх 3 и обычно отличны, но предпочтительно они могут протекать последовательно. То есть, соединения формулы(V) могут быть получены из соединений формулы (VII) через промежуточное соединение формулы (VI), которое может быть выделено или использовано in situ в ходе реакции. Условия реакции для получения соединения формулы (V) из соединения формулы (VI) известны в данной области техники и описаны в литературе, особенно J.G.Reid and J.M.Renypp.662-663; N.Kornblum et al., J.Org.Chem.,Vol.47 (1982) pp.4534-38; S.Chandrasekaran et al.,Synthetic Communications, Vol.17 (1987) pp.195201. Таким образом, изобретение также касается получения соединений формулы (VI) из соединений формулы (VII) путем реакции нитроэтана в присутствии основания в растворителе,который выбирают из соединения формулы(VII), нитроэтана, растворителя, инертного к условиям реакции, и основание выбирают из гидроксида, карбоната, гидрида, алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, и гуанидина. Преимущество этого аспекта данного изобретения состоит в том, что в схеме реакции Сх 3 могут быть использованы относительно простые основания. Растворители, пригодные для использования, включают нитроэтан сам по себе (используемый в избытке, по сравнению с количеством,обычно используемым в качестве реагента); ароматические или алифатические галогенированные или негалогенированные углеводороды,особенно, хлорбензол; ароматические или алифатические углеводороды, особенно, толуол и ксилолы; полярные апротонные растворители,такие как диметилсульфоксид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон; ацетонитрил; эфирные растворители, особенно, диоксан и тетрагидрофуран. Присутствие небольшого количества воды также приемлемо для того, чтобы допустить солюбилизацию реакционной смеси, пока нет взаимодействия самих реагентов. 5 Температура реакции обычно находится в интервале от 0 до 50 С. Реакция может быть также осуществлена в водной или неводной среде. Среди оснований, пригодных для использования в данном способе, можно упомянуть гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, предпочтительно натрия или калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция; или тетраметилгуанидин. Эти основания могут быть использованы как таковые или в смеси с другими. Также удобно реакцию можно осуществлять,используя различные типы катализатора, особенно межфазные катализаторы, такие как четвертичная аммониевая соль, например, тетрабутиламмоний бромид. Некоторые промежуточные соединения формулы (II) являются новыми и как таковые составляют дополнительный отличительный признак настоящего изобретения, в частности,2-метилтио-4-трифторметилацетофенон и 3,4 дихлор-2-(метилтио)ацетофенон. Следующие, не ограничивающие примеры,иллюстрируют изобретение. Пример 1. Получение 1-циклопропил-3-(2 метилтио-4-трифторметилфенил)-пропан-1,3 диона (схема реакции Сх 1). В реакционный сосуд при инертной атмосфере добавляют 1,15 г метоксида натрия и 22 мл толуола. Смесь нагревают до 80 С при давлении 400 мбар. Смесь 3,3 мл метилциклопропилкарбоксилата и 3,8 г 2-метилтио-4-трифторметилацетофенона в 6 мл безводного толуола добавляют в течение 3 ч при постоянной дистилляции образующегося метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 80 С. Затем реакционную смесь охлаждают и дикетон осаждают в смесь 80 мл ледяной воды, содержащей 0,75 мл концентрированной серной кислоты. Органическую фазу сохраняют,промывают водой, и толуол удаляют при пониженном давлении, получая 3,67 г 1 циклопропил-3-(2-метилтио-4-трифторметилфенил)пропан-1,3-диона в виде оранжевого порошка, т.пл. 64 С. Выход=75. Проводя аналогичным способом нагревание при температуре 70 С и давлении 230 мбар получают 3-(4-хлор-2-метилтиофенил)-1-циклопропилпропан-1,3-дион с выходом 98% (чистота выше, чем 80%). Это соединение, также, аналогично получают, когда реакцию проводят при температуре 70 С в течение 6,5 ч и в присутствии молекулярных сит с размером пор 4 ангстрема, вместо постоянной дистилляции образующегося метанола. Пример 2. Получение 1-циклопропил-3[3,4-дихлор-2-(метилтио)фенил]пропан-1,3 диона (схема реакции Сх 1). Гидрид натрия (0,178 г, 60% масляная дисперсия, 0,0045 М) суспендируют в тетрагидрофуране (1,8 мл), перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильни 001206 6 ком, в то время как добавляют раствор смеси метил циклопропанкарбоксилата (0,42 г,0,0042 М) и 3,4-дихлор-2-(метилтио)ацетофенона (0,5 г, 0,0021 М) в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем охлаждают и выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют эфиром, промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают,получая смолу, которую очищают с помощью сухой колоночной флэш-хроматографии при элюировании этилацетатом в циклогексане, получая 1-циклопропил-3-[3,4-дихлор-2-(метилтио)фенил]пропан-1,3-дион (0,35 г, 55%) в виде желтого масла. Пример 3. Получение 2-метилтио-4 трифторметилацетофенона (схема реакции Сх 2). К 0,15 г 2-нитро-4-трифторметилацетофенона, разбавленного в 0,5 мл ацетона, добавляют 0,256 г водного раствора 21% мас./мас. тиометоксида натрия и смесь перемешивают в течение пяти часов при 20 С. Водную фазу отделяют, затем удаляют, добавляют 2 мл воды и при пониженном давлении удаляют ацетон. Затем смесь обрабатывают дихлорметаном и водную фазу удаляют. Органическую фазу промывают свежей водой, затем при пониженном давлении растворитель выпаривают, получая 0,085 г 2-метилтио-4-трифторметилацетофенона с точкой плавления 71 С. Действуя сходным путем, может быть получен 3,4-дихлор-2-(метилтио)ацетофенон, 1 Н ЯМР (CDCl3) 2,4 (с, 3 Н), 2,6 (с, 3 Н), 7,15 (д, 1 Н),7,5 (д, 1 Н). Пример 4. Получение 1-(2-нитpo-4-тpифтоpмeтилфенил)-1-нитроэтана (схема реакции Сх 3). 0,87 г карбоната натрия в 5 мл безводного толуола помещают в 30 мл реакционный сосуд,в то же самое время добавляют 0,11 г бензилтриэтиламмоний хлорида и 1,13 г 4-хлор-3 нитробензотрифторида и 0,38 г нитроэтана. Смесь перемешивают в течение 16 ч при 20 С,добавляют 10 мл воды и водную фазу отделяют,затем подкисляют 4N раствором серной кислоты. Затем смесь экстрагируют 5 мл метил тбутилового эфира. После удаления органического растворителя получают 0,18 г смеси, которую разделяют колоночной хроматографией,используя диоксид кремния с обращенной фазой при элюировании смесью воды и ацетонитрила, с получением 0,12 г названного соединения, т.пл. 48 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы(I) путем взаимодействия соединения формулыR2 представляет низший алкил; или фенил,необязательно замещенный от одной до пяти группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила, низшего галоалкила, галогена и -SR4;R5 и R6 независимо представляют водород,низший алкил или низший галоалкил; иn равно 0 или целому числу от 1 до 3,и где взаимодействие осуществляют при непрерывной дистилляции спирта R1-OH, образующегося в ходе реакции, при атмосферном давлении или при пониженном давлении, и где термин"низший" означает радикал, содержащий, по крайней мере, одну углеводородную цепь. 2. Способ по п.1, в котором взаимодействие осуществляют в апротонном растворителе и при температуре от 0 С до точки кипения растворителя, предпочтительно между 0 и 100 С. 3. Способ по пп.1 или 2 в присутствии сильного основания, предпочтительно алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла или гидрида металла. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором взаимодействие осуществляют при от 1 до 20% ниже атмосферного давления.