Фармацевтически приемлемые сокристаллы n-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и способы их получения

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОКРИСТАЛЛЫ N-[2-(7-МЕТОКСИ-1 НАФТИЛ)ЭТИЛ]АЦЕТАМИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым твердым формам агомелатина (I), а именно к его новым фармацевтически приемлемым сокристаллам, а также к способам их получения. Были получены два фармацевтически приемлемых сокристалла (I), которые имеют физико-химические свойства,приемлемые для фармацевтической разработки. Миллер Гари Джеймс (GB), Ридван Лудек, Рихтер Индржих, Даммер Ондрей, Хвойка Томас, Пекарек Томас (CZ), Хейзе Винфрид, Нагель Норберт (DE) Харин А.В. (RU) Область техники Настоящее изобретение относится к новым твердым формам агомелатина, а именно к его новым фармацевтически приемлемым сокристаллам, а также к способам их получения. Предшествующий уровень техникиN-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, также известный как агомелатин, формулы I представляет собой мелатонинергический агонист мелатонинового рецептора 1 (МТ 1) и мелатонинового рецептора 2 (МТ 2) и антагонист 5-HT2C, который лицензирован как способ лечения депрессии или большого депрессивного расстройства. Физико-химические свойства, обеспеченные структурой в твердом состоянии, являются решающим параметром в разработке твердых лекарственных форм фармацевтических препаратов, так как эти свойства могут влиять на биодоступность, стабильность и пригодность для обработки активного фармацевтического ингредиента. Известно, что твердый активный фармацевтический ингредиент может потенциально существовать как в аморфной, так и кристаллической формах. Кроме того, известно, что для кристаллического твердого вещества возможны различные полиморфы и сольваты. Полиморфизм возникает в результате кристаллизации вещества в более чем одной кристаллической форме, причем каждая форма идентична с точки зрения химического состава системы, но отличается по ориентации молекул в кристаллической решетке. Также возможно включение в кристаллическую структуру молекул растворителя, в дополнение к активным фармацевтическим молекулам, с получением кристаллического сольвата или, если растворителем является конкретно вода, кристаллогидрата. Общепринятым принципом является то, что различные полиморфы, сольваты или гидраты активной фармацевтической молекулы могут иметь различные физико-химические свойства в результате различий в количестве, типе и прочности межмолекулярных взаимодействий между молекулами в различных кристаллических формах. Например, различные полиморфы и сольваты, как было показано, различаются по своей растворимости, стабильности, гигроскопичности и различным механическим свойствам, связанным с такими качествами, как их фильтруемость и текучесть. Для активных фармацевтических молекул, содержащих кислотную или основную функциональную группу, данный принцип можно применять при получении различных кристаллических солей активного фармацевтического ингредиента для модулирования и оптимизации физико-химических свойств полученного кристаллического твердого вещества для конкретного применения. Изменения физикохимических свойств в результате включения противоиона в кристаллическую структуру являются следствием как молекулярной структуры и свойств активной фармацевтической молекулы и противоиона,так и межмолекулярных взаимодействий между молекулами в кристаллической структуре. Таким образом, возможно изменять физико-химические свойства кристаллического твердого вещества посредством включения различных противоионов, обеспечивая кристаллические соли с различными физикохимическими свойствами. Это общепринятая и важная методика в отделе фармацевтических разработок,являющаяся стандартной практикой при разработке новых твердых форм активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Типичными противоионами, которые применяют в образовании фармацевтический солей, являются молекулы или ионы с кислотными или основными свойствами, которые, как считается, являются фармацевтически приемлемыми благодаря их низкой токсичности, хорошо известному применению в качестве пищевых добавок или их естественному распространению в организме человека. Типичные примеры применяемых противоионов включают карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, гидроксикислоты,аминокислоты и неорганические кислоты для активных фармацевтических молекул с основными свойствами, и амины, щелочные металлы, щелочноземельные металлы и аминокислоты для активных фармацевтических веществ, имеющих кислотные свойства. Главным ограничением образования солей является то, что оно не применимо для нейтральных АФИ. Кроме того, диапазон возможных противоионов для слабокислых или слабо основных АФИ может быть ограничен константой ионизации кислотных или основных групп молекулы. Наконец, было показано, что состав молекул кристаллических солей может быть весьма непредсказуемым, особенно в отношении образования гидратов и сольватов. Столкнувшись с данными ограничениями, образование фармацевтически приемлемых сокристаллов активных фармацевтических молекул предлагает альтернативный подход к генерированию новых твердых форм активного вещества. В этом контексте под термином сокристалл или, в качестве альтернативы, со-кристалл, понимается двойной молекулярный кристалл, включающий молекулы АФИ совмест-1 024422 но с другими типами молекул в определенном стехиометрическом соотношении, где оба компонента находятся в своем нейтральном состоянии. В данном случае под терминами "сокристалл" и "сокристалл" обычно понимаются синонимичные термины, относящиеся к такой системе. Второй компонент в сокристалле (компонент, отличный от активного фармацевтического ингредиента) обычно называют "формирователем сокристалла". Фармацевтически приемлемые формирователи сокристалла включают любую молекулу, считающуюся приемлемой в качестве противоиона для фармацевтической соли или известную как фармацевтический эксципиент. Общепринятое определение фармацевтического сокристалла представляет собой кристаллическую систему, содержащую активную фармацевтическую молекулу и формирователь сокристалла, который является твердым веществом при комнатной температуре и давлении, в определенном стехиометрическом соотношении, хотя сокристалл не ограничивается содержанием только двух компонентов. Компоненты сокристалла связаны водородной связью и другими нековалентными и неионными взаимодействиями (Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448). Данное определение проводит различие между сокристаллами и кристаллическими сольватами, в случае которых один из компонентов является жидкостью при комнатной температуре и давлении. Также известно, что, как и однокомпонентные кристаллические системы и соли, сокристаллы также могут содержать молекулы растворителя или воды для образования сольватов или гидратов сокристаллов. Дополнительно известно, что, как и все другие типы кристаллической системы, сокристаллы способны существовать в форме различных типов пространственной организации одних и тех же молекулярных компонентов с образованием полиморфных форм конкретного сокристалла. Как и в случае других типов кристаллической системы, в частности кристаллических солей, в настоящее время невозможно предсказать неэмпирически, какая комбинация активного фармацевтического соединения и формирователя сокристалла будет кристаллизоваться как сокристалл или его кристаллическая структура. Кроме того, невозможно предсказать физико-химические свойства сокристалла как исходя из молекулярных структур компонентных молекул, так и из кристаллической структуры сокристалла,если она известна. В результате, обнаружение и выбор соответствующей сокристаллической формы активного фармацевтического соединения для удовлетворения требований конкретных физико-химических свойств является нетривиальным способом, и идеальная форма сокристалла не является очевидной с самого начала.N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид классифицируют как высокорастворимое лекарственное средство по классификационной системе BCS (Biopharmaceutics Classification System - биофармацевтическая классификационная система), и критерием выбора подходящей формы сокристалла будет проявление биоэквивалентности по отношению к продаваемой однокомпонентной форме N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида. Новый сокристалл, как и в случае нового полиморфа, соли или гидрата, может быть наделен физико-химическими свойствами, которые имеют преимущество по сравнению с продающейся в настоящее время твердой формой, если новый сокристалл демонстрирует превосходную стабильность химической или твердой формы в условиях хранения, воспроизводимость и чистоту твердой формы, которые получены для обеспечения согласованности в эффективности изготовляемого лекарственного продукта, или механическими свойствами или физическими характеристиками, которые улучшают возможность для обработки и промышленного производства твердой формы. Выявление кристаллических форм может быть нетривиальным способом, и применение дополнительных методик, включающих порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и колебательную спектроскопию (например, рамановскую спектроскопию), является разумным, для того, чтобы ясно и однозначно определить полученную кристаллическую форму. Порошковая рентгеновская дифракция является традиционным способом однозначной характеристики кристаллических фаз и, после соответствующей калибровки, оценки чистоты фазы. Дифракция рентгеновских лучей на монокристаллах является оптимальным способом характеристики кристаллического твердого вещества, дающим возможность определения кристаллографической ячейки, а также химической идентичности, конформации и стехиометрии молекул в кристаллической структуре и их межмолекулярных взаимодействий. Однако его требование относительно больших и высококачественных монокристаллов ограничивает применение данного способа к системам, способным создавать подходящий кристаллический материал, и, следовательно, данный способ не является обычно применяемым. В недавней публикации (Crystal Growth and Design, 2011, с. 466-471) были описаны две двойные кристаллические системы, содержащие агомелатин с уксусной кислотой и этиленгликолем. При условии,что как этиленгликоль, так и уксусная кислота являются жидкостями при комнатной температуре и давлении, две описанные системы не соответствуют критериям сокристаллов, приведенным выше, и, возможно, являются сольватами. В любом случае, обе данные системы имеют недостатки для применения в фармацевтической композиции. Этиленгликоль не считается фармацевтически приемлемым. Тогда как уксусная кислота является фармацевтически приемлемой, кристаллизацию системы в статье выполняли путем медленной диффузии пара. Хотя данный подход является разумным способом лабораторной кристаллизации монокристаллов, пригодных для дифракции, он не может быть использован для кристалли-2 024422 зации того количества материала, которое обычно является необходимым для фармацевтического производства. Более того, их температуры плавления являются достаточно низкими для появления риска проблем в фармацевтическом производстве. Поэтому разработка других стабильных фармацевтически приемлемых сокристаллов, которые могут быть надежно и воспроизводимо получены при применении масштабируемых способов кристаллизации, является весьма желательной. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым твердым формамN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида в форме стабильных сокристаллов с фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, выбранными из группы, состоящей из лимонной кислоты и бензолсульфоновой кислоты. Настоящее изобретение кроме того относится к способам получения сокристаллов согласно изобретению. Сокристаллы согласно изобретению представляют собой резервуар высокопрочных и стабильных форм агомелатина, из которых может быть выбрана форма с наиболее подходящими физикохимическими и фармацевтическими, а также фармакокинетическими свойствами для конкретного фармацевтического применения. В частности, настоящее изобретение относится к в значительной степени чистым кристаллическим формам активного фармацевтического ингредиента N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в виде фармацевтически приемлемых сокристаллов, способам получения этих сокристаллов и к применению указанных сокристаллов при приготовлении фармацевтических композиций для лечения депрессии или большого депрессивного расстройства. Более конкретно, данные сокристаллы можно получать воспроизводимо, и они обладают биодоступностью, стабильностью, гигроскопичностью и механическими свойствами, которые делают их пригодными для применения при получении фармацевтических композиций,которые могут соответствовать действующим нормативам, регулирующим качество фармацевтических препаратов. Выражение "в значительной степени чистая кристаллическая форма", используемое в данном документе, означает кристаллическую форму, охарактеризованную XRPD, которая содержит не более чем следы сигналов, относящихся к другим кристаллическим формам. Предпочтительно, присутствие таких сигналов равно или ниже предела обнаружения (LOD) применяемого способа, и, следовательно, в большинстве случаев, описанных в данном документе, выражение "в значительной степени чистая кристаллическая форма" означает кристаллическую форму с чистотой по меньшей мере 90%. Термин "основные пики", используемый в данном документе, означает пики с относительной интенсивностью 3%. Предпочтительным воплощением изобретения является сокристалл лимонной кислоты и N-[2-(7 метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, имеющий эмпирическую формулу C15H17NO2C6H8O7, отличающийся в условиях окружающей среды моноклинной системой в пространственной группе P21/с с параметрами ячейки a = 7,843(1) ; b = 33,852 (2) ; c = 8,288(1) ;= 90;= 109,40;= 90; V = 2075,5(2) 3 с экспериментальной XRPD дифрактограммой, приведенной на фиг. 1, и содержащий основные пики, перечисленные в табл. 1. Трехмерная структура данного сокристалла, полученная посредством дифракции рентгеновских лучей на монокристаллах (SXRD), приведена на фиг. 1 а, а рассчитанная XRPD дифрактограмма, рассчитанная по структуре монокристалла, хорошо согласуется с экспериментальной дифрактограммой, как показано на фиг. 1 б. Таблица 1 Таблица дифракционных пиков сокристалла агомелатина с лимонной кислотой Данный сокристалл лимонной кислоты и N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида дополнительно охарактеризован с помощью термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показанной на фиг. 2, на которой показано эндотермическое событие, соответствующее плавлению при начальной температуре приблизительно 124C. Температура плавления таким образом приблизительно на 18C выше, чем у чистой формы I полиморфа N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида. Температура плавления лекарственного вещества может влиять на его совместимость с технологическим оборудованием и оборудованием для приготовления, причем твердые вещества с более низкой температурой плавления с большей вероятностью расплавятся на оборудовании во время рутинных процессов, таких как измельчение и растирание. Таким образом, форма лекарственного вещества с более высокой температурой плавления может предложить преимущества в отношении простоты изготовления и приготовления лекарственного средства в виде препарата. Данный сокристалл лимонной кислоты и N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида также охарактеризован рамановским спектром, приведенным на фиг. 3, на котором показаны характерные пики на приблизительно 2999, 2963, 2948, 1749, 1681, 1416, 1393, 1315, 1256, 1165, 1106, 1076, 944, 934, 905, 819,783, 680, 570, 521, 441, 381 и 274 см-1. При промышленном производстве твердой пероральной лекарственной формы крайне важно, чтобы лекарственное средство изготовляли и вводили в виде определенной и устойчивой кристаллической формы (ICH, Q6A: методики испытаний и критерии приемлемости для новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов) для обеспечения того, чтобы биодоступность, стабильность и механические свойства лекарственного средства оставались постоянными в течение всего промышленного производства. Кристаллизация сокристалла лимонной кислоты и N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, как описано в примерах 1, 2 и 3, демонстрирует его склонность к кристаллизации в виде устойчивой и чистой кристаллической фазы. Кроме того, высокая температура плавления и тепловая стабильность сокристалла позволяет осуществлять способы высушивания с минимальными мерами предосторожности. Сокристалл бензолсульфоновой кислоты и N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, имеющий эмпирическую формулу C15H17NO2C6H6SO3, охарактеризован XRPD дифрактограммой, приведенной на фиг. 5, с основными пиками, перечисленными в табл. 2. Таблица 2 Таблица дифракционных пиков сокристалла агомелатина с бензолсульфоновой кислотой Данный сокристалл бензолсульфоновой кислоты и N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида дополнительно охарактеризован с помощью термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии(ДСК), показанной на фиг. 6, на которой показано эндотермическое событие, соответствующее плавлению при начальной температуре приблизительно 128C. Данный сокристалл бензолсульфоновой кислоты и N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида также охарактеризован рамановским спектром, приведенным на фиг. 7, на котором показаны характерные пики на приблизительно 3073, 1585, 1163, 1130, 1025, 997, 727, 615 и 320 см-1.XRPD дифрактограммы определяли с помощью лабораторного рентгеновского дифрактометраPDS (Programmable Divergence Slit программируемая щель расходимости), 10 мм маска, антирассеивающая щель 1/4, облучаемая площадь образца 10 мм. Дополнительные оптические настройки: антирассеивающая щель 5,0 мм, щели Соллера 0,02 рад, детектор X'Celerator с максимальной активной длиной. Измерения на образцах проводили на кремниевом держателе пластин. Все термограммы ДСК, представленные в данном документе, получали при скорости сканирования 10C/мин. Сокристаллы по изобретению можно получать посредством растворения агомелатина с формирователем сокристалла в подходящем растворителе или смеси растворителей и охлаждения полученного в результате раствора, или обеспечивая выпаривание растворителя. Последний способ был особенно полезным для получения первой партии кристаллического материала, которую можно применять для затравки для последующих партий. Добавление некоторого количества затравочного кристалла является предпочтительным, но не единственным способом индукции кристаллизации сокристаллов согласно изобретению в промышленном масштабе. Также успешно применяли индукцию кристаллизации с применением ультразвука. В предпочтительном способе агомелатин растворяют в растворителе, который может быть предпочтительно выбран из C3-C8 кетонов, таких как ацетон, бутанон, циклогексанон или ацетофенон, C1-C8 спиртов или смесей эфиров и спиртов, таких как метанол, этанол, 1 - или 2 - пропанол, 1-бутанол,2-бутанол, изобутиловый спирт, 2-метил-2-пропанол, амиловый спирт, циклогексанол, бензиловый спирт, 2-метоксиэтанол или тетрагидрофурфуриловый спирт, циклических C5-C6 эфиров, таких как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран или диоксан, C3-C8 сложных эфиров, таких как этилацетат или бутилацетат, C2-C8 нитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил или бензонитрил, и смешивают с раствором выбранного формирователя сокристалла в таком же растворителе, как и растворитель, используемый для агомелатина, или в другом растворителе, который предпочтительно может быть выбран изC1-C5 спиртов или смесей эфиров и спиртов, подобно указанным выше, воды и смесей C1-C5 спиртов,или смесей эфиров и спиртов с водой. Предпочтительно смешивание происходит при температуре между 20C и температурой флегмы, полученной в результате смеси, наиболее предпочтительно в диапазоне температур от температуры, которая на 25 К ниже температуры кипения полученной в результате смеси,до температуры кипения полученной в результате смеси. Полученную в результате смесь можно непосредственно охлаждать до температуры, находящейся в диапазоне от температуры смешивания до температуры плавления растворителя или смеси растворителей, или частично упаривать и затем охлаждать. Предпочтительная температура кристаллизации составляет от 5 до 15C, наиболее предпочтительно в диапазоне 0-5C. Необязательно, кристаллизацию можно индуцировать путем добавления в кристаллизационную смесь антирастворителя, предпочтительно после охлаждения до выбранной температуры кристаллизации и/или затравки. Предпочтительными антирастворителями являются C4-C8 алифатические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир или анизол, и C6-C10 углеводороды, такие как циклогексан, метилциклогексан, толуол или тетрагидронафталин. Список фигур Фиг. 1 - XRPD дифрактограмма сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты. Фиг. 1 а - кристаллическая структура сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты, полученная посредством SXRD. Элементарная ячейка (слева), пространственная организация (справа). Фиг. 1 б - сравнение XRPD дифрактограммы, вычисленной по структуре SXRD, и экспериментальной XRPD дифрактограммы. Фиг. 2 - ДСК сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты. Фиг. 3 - рамановский спектр сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты. Фиг. 4 - график изотермы DVS (dynamic vapor sorption - динамическая сорбция паров) сокристалла агомелатина и лимонной кислоты. Фиг. 5 - XRPD дифрактограмма сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты. Фиг. 6 - ДСК сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты. Фиг. 7 - рамановский спектр сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты. Пример 1. Общий способ получения сокрислаллов N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида. 500 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида растворяли в 5 мл метанола при комнатной температуре и один стехиометрический эквивалент формирователя сокристалла, выбранного из лимонной или бензолсульфоновой, добавляли в виде раствора в метаноле. Раствор нагревали до температуры, находящейся в диапазоне от комнатной до температуры флегмы, для того, чтобы обеспечить полное растворение, и обеспечивали выпаривание растворителя при комнатной температуре для кристаллизации сокристаллов N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и формирователя сокристалла. Пример 2. Получение сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты(способ А). 100 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида суспендировали в 400 мл этилацетата при комнатной температуре и нагревали до температуры флегмы для того, чтобы растворить все твердое вещество. Раствор охлаждали до 60C и добавляли раствор 78,9 г безводной лимонной кислоты, растворенной в 300 мл метанола. Раствор концентрировали перегонкой до примерно половины его объема, затем охлаждали до температуры в интервале 2-5C и добавляли 140 мг затравочных кристаллов, полученных упариванием раствора агомелатина и лимонной кислоты в метаноле. Наблюдали образование осадка, и образовывалась густая суспензия белого цвета при перемешивании в течение 1 ч. Твердое вещество белого цвета отделяли фильтрованием и промывали 100 мл этилацетата, конечный выход сухого материала составлял 97 г (54%), и чистота агомелатина в твердом веществе составляла 99,6% с содержанием примесей не выше 0,4% по UPLC (сверхпроизводительная жидкостная хроматография). Для выделенного твердого вещества получали XRPD дифрактограмму, показанную на фиг. 1, термограмму ДСК, показанную на фиг. 2, с началом плавления приблизительно при 123,5C и рамановский спектр, показанный на фиг. 3. Пример 3. Получение сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты(способ Б). 100 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида растворяли в 240 мл ацетона при 60C с образованием прозрачного желтого раствора. Добавляли суспензию 78,9 г лимонной кислоты в 300 мл ацетона при 40C с образованием прозрачного желтого раствора. Раствор концентрировали до приблизительно половины его первоначального объема и охлаждали до приблизительно 2-5C. Приблизительно 2 мл фракции удаляли и помещали в ультразвуковую ванну для того, чтобы индуцировать кристаллизацию. Мутную фракцию возвращали в исходный раствор, и в течение 1 ч протекала кристаллизация с получением суспензии белого цвета. Суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч и твердое вещество белого цвета отделяли фильтрованием и промывали холодным диэтиловым эфиром, затем высушивали при 40C при давлении 150 мбар в течение 20 ч. Конечный выход сухого материала составлял 148 г (83%), и чистота агомелатина в твердом веществе составляла 99,9%, с содержанием примесей не выше 0,1% по UPLC. Для выделенного твердого вещества белого цвета (небольшие плоско-вытянутые кристаллы) получали XRPD дифрактограмму, согласующуюся с XRPD дифрактограммой, показанной на фиг. 1, и термограмму ДСК, согласующуюся с термограммой, показанной на фиг. 2, с началом плавления приблизительно при 123,5C. Пример 4. Стабильность сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты в суспензии. Образцы сокристалла агомелатина и лимонной кислоты выдерживали в виде суспензий в библиотеке органических растворителей, включающей спирты, кетоны, сложные эфиры, алканы и ароматические углеводороды, при температуре 30C в течение одной недели. Анализ восстановленных твердых веществ, который проводили с помощью рамановской спектроскопии, показал, что кристаллическая фаза является в целом стабильной в диапазоне условий среды в растворе. Пример 5. Тепловая стабильность сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты. Образец сокристалла агомелатина и лимонной кислоты нагревали до 90C в стеклянном капилляре в течение 7 ч. Анализ выделенного твердого продукта, который проводили с помощью порошковой рентгеновской дифракции, показал чистую кристаллическую фазу, соответствующую сокристаллу агомелатина и лимонной кислоты. Пример 6. Гигроскопичность и влагостойкость сокристаллаN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты. Образец сокристалла агомелатина и лимонной кислоты подвергали DVS анализу (динамическая сорбция паров). Образец помещали на микровесы в камере с контролируемой влажностью и подвергали двум циклам повышения влажности (красные и зеленые линии) и двум циклам понижения влажности(синие и пурпурные линии), как показано на фиг. 4. Можно видеть, что образец не обладает высокой гигроскопичностью в диапазоне 20-80% ОВ (относительная влажность), так как изменение массы составляет менее 0,2%. Пример 7. Скорость высвобождения агомелатина в раствор из сокристалла с лимонной кислотой. Образец сокристалла агомелатина и лимонной кислоты суспендировали в воде и твердое вещество анализировали с помощью рамановской спектроскопии с двадцатиминутными интервалами. Сразу после добавления к воде, зоны, соответствующие компоненту сокристалла лимонной кислоте, указывали на то,что лимонная кислота растворялась в воде, в то время как зоны, соответствующие компоненту агомелатину, указывали на изменение в имеющейся кристаллической фазе. Через 20 мин рамановские спектры указывали на практически полное растворение лимонной кислоты при все еще изменяющейся твердой фазе компонента агомелатина. Через 40 мин дальнейших изменений в спектре не наблюдали, что указывало на то, что свободный агомелатин стабилизировался в суспензии. Пример 8. Получение сокристалла N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты. 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида растворяли в 15 мл этилацетата при комнатной температуре и добавляли раствор 0,78 г бензолсульфоновой кислоты в 1 мл метанола. Наблюдали немедленное образование мелких кристаллов, раствор охлаждали до 2C и добавляли 5 мл циклогексана в качестве антирастворителя для улучшения выхода. Кристаллический продукт (коричневатые пластинчатые кристаллы) выделяли путем фильтрования. Для выделенного твердого вещества получали XRPD дифрактограмму, показанную на фиг. 5, термограмму ДСК, показанную на фиг. 6, с началом плавления приблизительно при 128,5C и рамановский спектр, показанный на фиг. 7. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сокристалл N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, известного как агомелатин, и формирователя сокристалла, выбранного из группы, состоящей из лимонной кислоты и бензолсульфоновой кислоты. 2. Сокристалл N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и лимонной кислоты по п.1, отличающийся одной или более чем одной из следующих характеристик:(I) порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) с основными пиками при значениях 2-тета 5,2; 12,2; 17,0; 19,3; 20,6; 22,7 и 27,30,2;(III) пики рамановского рассеяния при волновых числах 2963, 1749, 1681, 944, 783 см-1. 3. Сокристалл N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и бензолсульфоновой кислоты по п.1, отличающийся одной или более чем одной из следующих характеристик:(I) порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) с основными пиками при значениях 2-тета 11,5; 15,7; 17,4; 19,0; 24,5 и 26,4 0,2;(III) пики рамановского рассеяния при волновых числах 3073, 1585, 1163, 997, 727 см-1. 4. Способ получения сокристалла по любому из пп.1-3, который включает растворение N-[2-(7 метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в подходящем растворителе или смеси растворителей с формирователем сокристалла и кристаллизацию двойного сокристалла посредством охлаждения раствора или обеспечивая выпаривание растворителя. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что некоторое количество сокристалла добавляют в раствор в качестве затравки.