Способ синтеза (7-метокси-l-нафтил)ацетонитрила и применение в синтезе агомелатина

Изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) и может быть использовано в синтезе агомелатина(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 016333 Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза (7-метокси-l-нафтил)ацетонитрила и к его применению для промышленного получения агомелатина или N-[2-(7-метокси-lнафтил)этил]ацетамида. В особенности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) Соединение формулы (I), полученное согласно способу в соответствии с изобретением, является пригодным для синтеза агомелатина или N-[2-(7-метокси-l-нафтил)этил]ацетамида формулы (II) Агомелатин или N-[2-(7-метокси-l-нафтил)этил]ацетамид обладает интересными фармакологическими свойствами. В действительности он представляет собой двойное свойство: с одной стороны, быть агонистом рецепторов мелатонинергической системы и с другой стороны - антагонистом рецептора 5-HT2C. Эти свойства придают ему активность в центральной нервной системе и, в особенности, при лечении большой депрессии, сезонных депрессий, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталостей, вызванных разницей во времени, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и его применение в терапии описаны в европейском патенте ЕР 0447285, а также в заявке на патент ЕР 1564202. Принимая во внимание фармацевтическую пользу этого соединения, важной является возможность получить его способом промышленного синтеза, который является высокопроизводительным, легкоосуществимым в промышленном масштабе, дающим агомелатин с хорошим выходом и превосходной чистотой, из дешевого и легкодоступного сырья. Патент ЕР 0447285 описывает восьмиступенчатое получение агомелатина из 7-метокси-l-тетралона со средним выходом менее 30%. В частности, получение (7-метокси-l-нафтил)ацетонитрила предполагает шесть реакционных стадий, и воплощенное в промышленном масштабе оно быстро показало трудности применения этого способа. В литературных источниках описано трехступенчатое получение (7-метокси-l-нафтил)ацетонитрила исходя из 7-метокси-l-тетралона путем воздействия LiCH2CN при дегидрогенизации до DDQ(2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон) и в заключение путем дегидратации в кислотной среде(Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Тем не менее, совокупный выход в среднем составляет 76% и особенно DDQ, использованный в реакции дегидрогенизации, равно как и кипячение с обратным холодильником бензена, необходимое на третьей стадии, не соответствует промышленным требованиям относительно стоимости и охраны окружающей среды. Заявка на патент ЕР 1564202 описывает промышленный способ, в особенности выгодный, состоящий только из четырех стадий из 7-метокси-l-тетралона, в том числе из двух этапов для того, чтобы получить (7-метокси-l-нафтил)ацетонитрил с совокупным средним выходом более чем 60%. Если различные синтезы известного уровня техники описывают получение(7-метокси-l-нафтил)ацетонитрила, то большинство использует с качестве исходного сырья 7-метокси-l-тетралон, который представляет собой дорогостоящее соединение, синтез которого является затруднительным. Таким образом, по-прежнему остается актуальной потребностью разработка новых простых и воспроизводимых путей синтеза, содержащих в себе другие исходные продукты. В настоящее время заявитель разработал новый промышленный синтез, который воспроизводимым образом и не требуя трудоемкого очищения приводит к получению агомелатина с чистотой, которая совместима с его использованием как фармацевтического активного вещества, из исходного сырья, менее дорогостоящего и более легкодоступного. В частности, на сегодняшний день заявитель разработал новый способ промышленного синтеза, позволяющий получить (7-метокси-l-нафтил)ацетонитрил воспроизводимым образом и не прибегая к трудоемкому очищению, используя в качестве исходного сырья 7-метокси-l-нафтойную кислоту. Получение 7-метокси-l-нафтойной кислоты из анизола описано в известном уровне техники в D. Becker et al. с отличным выходом: Tetrahedron Letters, 27(32), 3775-3776, 1986.-1 016333 В особенности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) подвергают воздействию восстановителя для получения соединения формулы (IV) ОН группу которого замещают на уходящую группу, и затем подвергают реакции с реагентом цианирования для получения соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества. Среди восстановителей, используемых для восстановления кислоты формулы (III) в способеNaBH4/AlCl3,настоящего изобретения,можно без ограничения перечислить ВН 3,9-борабицикло[3.3.1]нонан, LiAlH4, AlH3, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), в особенности ВН 3-ТГФ. Восстановление кислоты формулы (III) в способе согласно настоящему изобретению равным образом может быть выгодно осуществлено после преобразования кислоты формулы (III) в производное кислоты и, в частности, в сложный эфир, затем восстановление этого производного кислоты в спирт формулы (IV), используя восстановители LiAlH4, NaBH4, ассоциированный или неассоциированный с МеОН, LiBH4, DIBAL-H, гидрид бис-(2-метоксиэтокси)алюминия натрий (Red-Al). Предпочтительно группа ОН соединения формулы (IV) согласно настоящему изобретению замещается на галоген, в частности на бром или хлор или группу, выбранную из тозилата, мезилата, нозилата или трифлата. Более предпочтительно замещение на уходящую группу осуществляется с помощью трибромида бора, хлорида тионила, хлорида мезила, хлорида тозила, хлорида трифторометансульфонила или хлорида нозила. Предпочтительно группа ОН соединения формулы (IV) замещается на хлор путем воздействия хлорида тионила. Среди реагентов цианирования, пригодных в способе согласно настоящему изобретению, можно без ограничения назвать цианид триметилсилила, цианид лития, цианид натрия, цианистый калий и цианид тетрабутиламмония. Предпочтительным реагентом цианирования является цианистый калий. Соединение формулы (I), полученное таким образом, при необходимости, подвергается восстановлению, затем реакции сочетания с уксусным ангидридом для того, чтобы получить агомелатин. Пример. (7-Метокси-l-нафтил)ацетонитрил. Стадия А. (7-Метокси-l-нафтил)метанол. К 1 экв. 7-метокси-l-нафтойной кислоты (100 г) в ТГФ (3,8 мл/г) медленно добавляют 2,5 экв. ВН 3-ТГФ 1 М (1,235 г). В течение добавления температуру реакционной среды поддерживают при 5 С(2 С), затем среду выдерживают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После выпаривания при пониженном давлении остаток ресуспендируют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу высушивают над MgSO4, затем растворители выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить продукт, указанный в заголовке, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с выходом 91%. Точка плавления: 72-74 С. Стадия В. 1-(Хлорметил)-7-метоксинафтален. К раствору продукта, полученного нав стадии А (100 г) в дихлорметане (5 мл/г), добавляют 2 экв. хлорида тионила (126,35 г). Среду доводят и удерживают до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. После возвращения к температуре окружающей среды растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло экстрагируют этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают сырой продукт,очищенный путем пропускания через пробку кремнезема (элюент: гептан). Продукт, указанный в заголовке, получают в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 84%.-2 016333 Стадия С. (7-Метокси-l-нафтил)ацетонитрил. К раствору продукта, полученного на стадии В (100 г), в 30 мл/г ДМСО, 5 мл/г воды добавляют 1,2 экв. цианистого калия (37,8 г). Реакционную среду доводят и удерживают при 65 С в течение 3 ч. После возвращения к температуре окружающей среды в среду добавляют двойную смесь МТБЭ/вода(1/1). Водную фазу удаляют. Органическую фазу многократно промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. Растворители дистиллируют и получают продукт, указанный в заголовке, с количественным выходом. Точка плавления: 83 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I) подвергают воздействию восстановителя для получения соединения формулы (IV) ОН группу которого замещают на уходящую группу, и затем подвергают реакции с реагентом цианирования для получения соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества. 2. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что восстановление кислоты формулы (III) осуществляют с помощью ВН 3-ТГФ. 3. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что группу ОН соединения формулы (IV) замещают на хлор путем воздействия хлоридом тионила. 4. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что используемый реагент цианирования представляет собой цианистый калий.