Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

НОВЫЕ СОКРИСТАЛЛЫ АГОМЕЛАТИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ Описывается новый сокристалл агомелатина,N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I) и органической кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция, которая его содержит, и его применение для лечения нарушений мелатонинэргической системы.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамиду формулы (I) к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. В действительности, он имеет двойные характеристики, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторами мелатонинэргической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства определяют его активность в центральной нервной системе и, более специфически, для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечнососудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его приготовление и его применение в терапии было описано в Европейской патентной заявке ЕР 0447285. Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, было проведено большое число исследовательских работ, что сделало возможным выделить различные полиморфные формы, обладающие различными преимуществами, в особенности относительно чистоты, стабильности, воспроизводимости и характеристик приготовления в виде лекарственных средств и др., что предоставило возможность хранить в течение продолжительного периода без особых условий относительно температуры, освещенности, влажности или уровней кислорода. Кроме того, как и для любого активного компонента, предназначенного для введения людям, чрезвычайно важным является способность контролировать его скорость растворения для того, чтобы способствовать быстрой или, наоборот, медленной диффузии. Заявителем сейчас были разработаны новые сокристаллы агомелатина, которые предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента. Сокристаллы в соответствии с изобретением имеют скорость растворения, которая ускорена или замедлена по сравнению с формой,доступной на рынке, которая описана в патентной заявке ЕР 1564202 и продается на рынке под торговой маркой Valdoxan. Эти новые сокристаллы, имеющие профиль растворения, следовательно, предоставляют возможность разрабатывать новые препараты, подходящие для желательного применения. Сокристалл представляет собой кристаллический комплекс, состоящий по меньшей мере из двух нейтральных молекул, связанных вместе в кристаллической решетке посредством нековалентных взаимодействий. Основное отличие сольватов от сокристаллов заключается в физическом состоянии чистых компонентов: если один из компонентов представляет собой жидкость при температуре окружающей среды, то молекулярный комплекс представляет собой сольват; если все компоненты являются твердыми при температуре окружающей среды, то комплекс обозначается термином "сокристалл". Основным отличием сольвата от сокристалла является значительно большая стабильность сокристалла по сравнению с сольватом. Сокристалл характеризуется посредством способа, с помощью которого его получали, и посредством упорядоченной трехмерной структуры, которая показана, например, с помощью диаграммы дифракции рентгеновских лучей. Не представляется возможным знать заранее, будут ли два данных компонента способны образовывать сокристалл, имеющий конкретную трехмерную структуру или будут только приводить к наложению двух порошков. Эта конкретная трехмерная структура непосредственно связана со скоростью растворения структурной единицы, образованной таким образом. Изобретение относится более специфически к новым сокристаллам, образованным агомелатином, с одной стороны, и органической кислотой, с другой стороны. Сокристаллы в соответствии с изобретением содержат органические кислоты, которые находятся в твердом состоянии при температуре окружающей среды. Органические кислоты в соответствии с изобретением являются линейными или разветвленными кислотами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода. Они имеют одну или несколько СООН кислотных функциональных групп и более предпочтительно одну, две или три кислотные функциональные группы. Они также могут иметь дополнительно к их кислотной(ым) функциональной(ым) группе(ам) одну или несколько кетоновых функциональных групп, одну или несколько гидроксифункциональных групп и/или одну или несколько ненасыщенных связей. Из органических кислот, которые являются компонентамисокристаллов в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты, в качестве примера, и без каких-либо ограничений, параоксибензойная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, галловая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, кетоглутаровая кислота и др. Пропорция органической кислоты, используемая по отношению к агомелатину, изменяется от 0,25 до 4 мол.экв., предпочтительно от 0,5 до 2 мол.экв. Более специфически, изобретение относится к следующим сокристаллам: агомелатин/параоксибензойная кислота (2/1) и (1/2); агомелатин/лимонная кислота (1/1); агомелатин/щавелевая кислота (2/1); агомелатин/галловая кислота (2/1); агомелатин/малеиновая кислота (1/1); агомелатин/малоновая кислота (1/1); агомелатин/глутаровая кислота (1/1); агомелатин/гликолевая кислота (1/1); агомелатин/кетоглутаровая кислота (1/1). Изобретение также относится к способу получения сокристаллов агомелатина и органических кислот, где два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях (1 экв. агомелатина на 0,25-4 мол.экв. органической кислоты); полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя; смесь охлаждают, при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе; полученный осадок отфильтровывают и высушивают. В способе в соответствии с изобретением используемый растворитель представляет собой предпочтительно спирт, такой как, например, метанол или трет-бутанол; простой эфир, такой как, например,диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как,например, толуол. Когда используется второй растворитель для содействия осаждению сокристалла, то благоприятно выбирают бензонитрил. Альтернативный способ включает совместное измельчение двух компонентов сокристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном контейнере. Вариант этого способа включает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае полученный сокристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей могут быть упомянуты, более специфически,спирты, такие как, например, этанол или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир. Измельчение благоприятно осуществляют с использованием неокисляющихся шариков. Измельчение осуществляют с использованием вибраций, предпочтительно вибраций, имеющих частоту в интервале 20-30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может составлять от 15 мин до 3 ч. Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждый из компонентов, быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре и затем при такой же низкой температуре высушивание полученного сокристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или водно-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в интервале от -40 до -60C и более предпочтительно при -40C. Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошков агомелатина и указанной кислоты в смесителе и затем экструдирование путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Предпочтительно используемый профиль винта представляет собой высокосрезающий профиль, необязательно с использованием смешивания элементов, что предоставляет возможность улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. L/D параметр винта может изменяться от 10 до 40 и скорость вращения от 10 до 200 об/мин. Используемая температура изменяется от 40 до 100C. В процессах приготовления сокристаллов в соответствии с изобретением можно использовать соединение формулы (I), которое получено с помощью любого способа, в особенности с помощью способа,описанного в ЕР 1564202. Сокристаллы в соответствии с изобретением проявляют свойства, которые являются чрезвычайно ценными относительно стабильности и растворения - двух существенных параметров в фармацевтической промышленности. Растворение активных компонентов является важной характеристикой, которая может определять скорость их абсорбции в организме человека. Это является важной стадией в процессе высвобождения,который оказывает значительное воздействие на активность лекарственного средства. В действительности, для прохождения через биологические мембраны или для поглощения активный компонент должен диспергироваться в молекулярном состоянии в водной среде (другими словами, раствориться) в участке абсорбции. Скорость растворения активного компонента регулируется его физико-химическими характеристиками, а также условиями абсорбционной среды. Следовательно, является важным иметь в распоряжении формы, обладающие модифицированной скоростью растворения активного компонента, что предоставляет возможность получать более или менее быстрое растворение активного компонента в соответствии с желательным применением: форму, имеющую улучшенное растворение для применения в лекарственных препаратах с быстрым высвобождением, и форму, имеющую менее быстрое растворение для применения в лекарственных препаратах с пролонгированным или с отсроченным высвобождением. Сокристаллы в соответствии с изобретением отвечают этому требованию, поскольку является возможным модифицировать скорость растворения агомелатина и способствовать или замедлять его растворение вплоть до 2 раз относительно формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan. Более предпочтительно сокристаллы в соответствии с изобретением предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента по сравнению со скоростью растворения формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan по меньшей мере на 25% в нейтральных (рН 6,8) или кислотных (0,01 н. HCl) условиях. Следовательно, представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением для разработки фармацевтических форм с быстрым высвобождением, в которых скорость растворения улучшена относительно формы, доступной в настоящее время на рынке, а также форм с отсроченным высвобождением, в которых скорость растворения замедлена. Фармацевтические формы, содержащие сокристаллы в соответствии с изобретением, будут использоваться в связи с их активностью по отношению к центральной нервной системе и микроциркуляции для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечнососудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением при нарушении половых функций, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований. Сокристаллы в соответствии с изобретением предпочтительно будут использоваться для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, тревожных расстройств, расстройств настроения, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы,бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели,препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки. Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений. Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Пример 1. Сокристалл агомелатина/лимонной кислоты (1/1). Процедура А. 3 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 2,6 г лимонной кислоты вносили в колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл МеОН и раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. После упаривания насухо полученную белую смолу ресуспендировали в 30 мл бензонитрила, который добавляли порциями по 3 мл. Полученную суспензию перемешивали до тех пор, пока не завершалось превращение смолы в кристаллы. После фильтрования и промывания с помощью 20 мл бензонитрила полученное твердое вещество высушивали в вакууме при температуре окружающей среды. Характеризовали с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 5,21, 12,24, 17,07, 19,38, 20,69, 21,90, 22,81, 27,30. Точка плавления: 126-129C. Процедура В. 316,59 г агомелатина и 250 г моногидрата лимонной кислоты смешивали в смесителе типа Turbula в течение 10 мин. После этого смесь экструдировали путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Профиль винта с большим усилием сдвига использовали совместно с составными элементами смеси для улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. Используемый L/D параметр винта составлял 19. Скорость вращения винтов составляла 50 об/мин для скорости загрузки, измеренной при 300 г/г. Температура экструзии составляла 55C. Полученный сокристалл характеризовали с помощью его диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, которая является аналогичной полученной с помощью процедуры А. Пример 2. Сокристалл агомелатина/галловой кислоты (2/1). Раствор 300,6 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 106 мг галловой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем раствор замораживали до -40C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 14,47, 17,68, 19,82, 22,33, 23,93. Точка плавления: 108-110C. Пример 3. Сокристалл агомелатина/малеиновой кислоты (1/1). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 482 мг малеиновой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 мин, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical XpertPro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 11,30, 15,40, 17,28, 24,29. Точка плавления: 73-75C. Пример 4. Сокристалл агомелатина/малоновой кислоты (1/1). Раствор 300 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 129 мг малоновой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем раствор замораживали до -40C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,47, 11,95, 14,78, 16,05, 22,32, 24,50, 25,05, 25,24, 27,38, 27,91. Точка плавления: 67-68C. Пример 5. Сокристалл агомелатина/параоксибензойной кислоты (2/1). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 283,8 мг параоксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Добавляли 200 мкл изопропилового эфира. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 мин, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции,измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 13,16, 14,91, 17,37, 18,39, 18,93, 19,04, 19,65, 19,96, 20,25, 21,49, 25,00. Точка плавления: 93-95C. Пример 6. Сокристалл агомелатина/параоксибензойной кислоты (1/2). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 1,14 г параоксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 250 мкл диизопропилового эфира. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 120 мин, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции,измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,50, 12,28, 14,00, 15,76, 16,18, 16,62, 17,56, 18,15, 19,96, 21,00, 21,30, 22,00, 22,97, 23,55,23,76, 24,44, 26,09, 26,82, 28,42, 28,71, 29,85. Точка плавления: 116-118C. Пример 7. Сокристалл агомелатина/щавелевой кислоты (2/1). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 185,5 мг щавелевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 мин, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical XpertPro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 12,48, 13,80, 14,02, 14,22, 15,30, 15,43, 17,61, 17,82, 19,64, 19,77, 21,53, 21,72, 21,79, 21,97,24,95, 25,39, 27,36, 27,47, 29,29, 29,77. Точка плавления: 112,5-114,5C. Пример 8. Сокристалл агомелатина/глутаровой кислоты (1/1). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 555 мг глутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 мин, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical XpertPro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,59, 10,35, 11,96, 20,57, 21,65, 23,34. Точка плавления: 74-75C. Пример 9. Сокристалл агомелатина/кетоглутаровой кислоты (1/1). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 600 мг кетоглутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 500 мкл этанола. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 мин, получая после высушивания в течение ночи при 40C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 15,36, 16,34, 16,54, 19,24, 23,57, 23,90, 24,41. Точка плавления: 94-96C. Пример 10. Сокристалл агомелатина/гликолевой кислоты (1/1). 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 319 мг гликолевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 мин, получая, после высушивания в течение ночи при 40C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в 0,2) и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии). Углы Брэгга 2 тета (выраженные в 0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,29, 14,11, 14,23, 17,98, 18,83, 19,51, 20,61, 23,96, 24,39, 26,44, 28,11, 29,52. Точка плавления: 75-77C. Пример 11. Измерение скорости растворения сокристаллов. Измерение скорости растворения полученных сокристаллов осуществляли с помощью аналитического прибора DISS (pION) в кислотной и нейтральной среде при 37C, используя скорость перемешивания 700 об/мин. Полученные результаты представлены в последующих таблицах и выражены в виде процента повышения скорости растворения сокристалла по сравнению со скоростью растворения, полученной для формы агомелатина II, содержащейся в предлагаемой на рынке форме Valdoxan: Полученные результаты указывают на повышение скорости растворения сокристаллов, которая составляет от 33 до 97% по меньшей мере в одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях. Полученные результаты указывают на уменьшение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 26 до 55% по меньшей мере в одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях. Пример 12. Фармацевтическая композиция с ускоренным высвобождением. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина, г: Пример 13. Фармацевтическая композиция с ретардированным высвобождением. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента, г: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сокристалл агомелатина, который характеризуется тем, что состоит из агомелатина, или N-[2-(7 метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I) и органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, причем сокристалл выбран изN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/параоксибензойную кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 13,16, 14,91,17,37, 18,39, 18,93, 19,04, 19,65, 19,96, 20,25, 21,49, 25,00. 3. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/параоксибензойную кислоту (1/2), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 9,50, 12,28,14,00, 15,76, 16,18, 16,62, 17,56, 18,15, 19,96, 21,00, 21,30, 22,00, 22,97, 23,55, 23,76, 24,44, 26,09, 26,82,28,42, 28,71, 29,85. 4. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/лимонную кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 5,21, 12,24, 17,07,- 12021386N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/щавелевую кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 12,48, 13,80, 14,02,14,22, 15,30, 15,43, 17,61, 17,82, 19,64, 19,77, 21,53, 21,72, 21,79, 21,97, 24,95, 25,39, 27,36, 27,47, 29,29,29,77. 6. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-lнафтил)этил]ацетамид/галловую кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 14,47, 17,68, 19,82,22,33, 23,93. 7. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/малеиновую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 11,30, 15,40, 17,28,24,29. 8. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-lнафтил)этил]ацетамид/малоновую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 10,47, 11,95, 14,78,16,05, 22,32, 24,50, 25,05, 25,24, 27,38, 27,91. 9. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/глутаровую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 9,59, 10,35, 11,96,20,57, 21,65, 23,34. 10. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/гликолевую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 10,29, 14,11, 14,23,17,98, 18,83, 19,51, 20,61, 23,96, 24,39, 26,44, 28,11, 29,52. 11. Сокристалл по п.1,который представляет собойN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид/кетоглутаровую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в 0,2): 15,36, 16,34,16,54, 19,24, 23,57, 23,90, 24,41. 12. Способ получения сокристалла в соответствии с одним из пп.1-11, отличающийся тем, что агомелатин и органическую кислоту смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях (1 экв. агомелатина на 0,25-4 мол.экв. органической кислоты); полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя; смесь охлаждают при перемешивании и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе; полученный осадок фильтруют и высушивают. 13. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп.1-11, отличающийся тем, что агомелатин и органическую кислоту измельчают совместно. 14. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп.1-11, отличающийся тем, что агомелатин и органическую кислоту смешивают в органическом или водно-органическом растворителе и затем замораживают и высушивают при -40C. 15. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп.1-11, отличающийся тем, что порошки агомелатина и указанной кислоты смешивают в смесителе и затем смесь экструдируют путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. 16. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с одним из пп.1-11 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями. 17. Применение фармацевтической композиции в соответствии с п.16 для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинэргической системы. 18. Применение фармацевтической композиции в соответствии с п.16 для приготовления лекарственных средств для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении,приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения, при нарушениях половых функций и в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований. 19. Применение сокристалла в соответствии с одним из пп.1-11 для лечения нарушений мелатонинэргической системы. 20. Применение сокристалла в соответствии с одним из пп.1-11 для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивнокомпульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения, при нарушениях половых функций и в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.