Фармацевтические препараты, содержащие легколетучие силиконы

Объектом настоящего изобретения является трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, где частицы активного ингредиента покрыты легколетучими силиконами или их смесью и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе. Летучий силиконовый компонент представляет собой гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан, и/или декаметилпентациклосилоксан. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения таких фармацевтических композиций.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЕДЕ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU) Объектом настоящего изобретения является трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, где частицы активного ингредиента покрыты легколетучими силиконами или их смесью, и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе. Летучий силиконовый компонент представляет собой гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан и/или декаметилпентациклосилоксан. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения таких фармацевтических композиций. Применение производных силикона в медицине началось с 1930-х гг., и с тем пор их широко применяют. Что касается группы производных силикона, применение силиконовых полимеров действительно широко распространено в области фармацевтики, поскольку они обладают несколькими выгодными характеристиками, такими как высокая гибкость, термоустойчивость, благоприятная химическая устойчивость, они являются индифферентными для человеческого организма, они не проявляют взаимодействия с ним при фармацевтическом применении. Силиконовые полимеры - полиорганосилоксаны - представляют собой полимерные соединения, где органические химические группы присоединены к силоксановым цепям (-Si-O-Si-). Путем гидролиза или конденсации хлорсилановых мономеров могут быть получены различные силиконовые полимеры. Эти полимеры составляют три основные группы в зависимости от их структуры: силиконовые масла и натуральные эластомеры с линейной структурой,силиконовые смолы с разветвленной структурой,силиконовые смолы с поперечно сшитой структурой (большинство силиконовых смол имеет сшитую структуру). Из силиконовых полимеров могут быть получены не только силиконовые масла с различной степенью вязкости, но также жирные силиконы, противопенные средства, опалубочные смазки и агенты, придающие гидрофобность. Силиконовые резины получают из силиконовых каучуков с помощью различных способов вулканизации и сшивания. Смолы можно применять в качестве формовочных порошков, формовочных смол, акриловых эмульсий, лаков (растворов с различными растворителями) и пигментных красителей или смол, модифицированных органическими компонентами. Силиконовые полимеры являются важными базовыми материалами для самоклеющихся материалов (СКМ), медицинских и хирургических имплантатов, протезов, применяемых в терапии, и различных трансдермальных терапевтических системах (ТТС). Из числа силиконовых масел чаще всего применяют в терапии диметилполисилоксаны. Эти силиконовые масла обладают очень сильными противопенными свойствами, которые являются следствием их низкого поверхностного натяжения (примерно 20 мН/м, по сравнению с поверхностным натяжением воды 85 мН/м). Эти преимущества используют при применении силиконового масла в спреях для лечения отека легких. В случае отека легких сильно пенистая слизь, выделяющаяся из легкого и создающая барьер для нормальной вентиляции и поглощения кислорода, может вызвать аноксию или асфиксию в отсутствие лечения. Гидрофобные характеристики силиконовых масел применяют в фармацевтических препаратах для лечения пролежней и язв у пациентов, которым приходится оставаться в одном и том же лежачем положении в течение длительного периода. Одну из подгрупп силиконовых масел составляют легколетучие силиконы. Легколетучие силиконы являются фармацевтическими носителями, которые способны к полному испарению с поверхности кожи человека в течение шести часов. Фармацевтическое применение этих носителей не исчерпывается этой возможностью. Объектом настоящего изобретения является трансдерамльный фармацевтический препарат, где частицы активного ингредиента покрыты гексаметилдисилоксаном, октаметилтрисилоксаном и декаметилпентациклосилоксаном. Эти легколетучие силиконовые масла широко применяют в косметической промышленности, и также известно их фармацевтическое применение. В патентах СШАUS 4355046 и US 5336692 описано применение растворителей гексаметилдисилоксана, октаметилтрисилоксана и декаметилпентациклосилоксана в мазях, имеющих вазелиновую основу. Эти мази применяют в косметике и медицине. Согласно этим патентам легколетучие силоксаны служат исключительно для получения хорошего распределения на поверхности кожи человека, но не для достижения химической и микробиологической стабильности. Тип и композиция фармацевтических препаратов, а также мазевая основа, которые приведены в этих описаниях, отличаются от объекта настоящего изобретения. В патенте СШАUS 5210103 гексаметилсилоксан используют в качестве рабочего газа в пенках для кожи для наружного применения (например, вагинального). Европейский патентЕР 914082 относится к антиперспирантной композиции, содержащей летучие силиконы. Эти силиконы обеспечивают подходящую консистенцию композиции и предотвращают протекание препарата из упаковки. При получении крема Дипролен (Schering Plough) и Дексерил (Pierre Fabre Sante) декаметилпентациклосилоксан используют для обеспечения эстетических свойств препарата. Во всех цитируемых выше документах описаны косметические композиции, где летучие силоксаны используют для обеспечения соответствующей консистенции композиций и эстетических свойств продуктов. Летучие силоксаны редко применяют в фармацевтических композициях в качестве ингредиентов. Композиция фармацевтических препаратов, цитируемых в литературе, отличается от объекта настоящего изобретения, и в фармацевтических композициях предшествующего уровня техники, как и в косметических изделиях, летучие силоксаны служат для получения хорошего распределения на поверхности кожи. В то же время согласно настоящему изобретению летучие силиконовые масла обеспечивают химическую и микробиологическую стабильность и хорошую биодоступность композиции. Основными требованиями к фармацевтическим мазям и кремам, содержащим активный ингредиент, являются: хорошая стабильность, длительный срок хранения, подходящая проницаемость активного ингредиента из трансдермальной системы, хорошая консистенция и легкость нанесения на кожу. Недостаток мазей, имеющих жирную или масляную основу, состоит в том, что проникновение активного ингредиента является медленным, а количество высвобождаемого активного ингредиента низким, поскольку в липофильной фазе растворимость мази является высокой, особенно в случае активных ингредиентов, обладающих низкой растворимостью в воде, и, следовательно, распределение является неравномерным, и мазевая основа содержит больше активного ингредиента. Примерами активных ингредиентов с низкой растворимостью в воде являются ацикловир, пироксикам, мелоксикам, ибупрофен,диклофенака натриевая и калиевая соли, клотримазол, бифоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин и цетиризин. Примерами кремов, содержащих приведенные выше активные ингредиенты, являются Зовиракс (ацикловир), Фелден (пироксикам), Хотемин крем (пироксикам), Канестен крем (клотримазол), Микоспор крем (буфоназол) или Розекс крем (метронидазол). Из литературы известны гелевые композиции, содержащие активный ингредиент в суспендированной форме, где высвобождение активного ингредиента является адекватным, но в процессе хранения могут возникать проблемы со стабильностью. Эти проблемы вызваны химическими и микробиологическими реакциями в областях контакта на различных поверхностях, которые могут изменять химическое состояние активного ингредиента. Такого рода проблемы со стабильностью могут наблюдаться, например, при хранении крема Хотемин, содержащего пироксикам, эмульсионного геля Вольтарен (диклофенак) или геля Розекс, содержащего метронидазол. Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего лучшей биодоступностью, чем мази, имеющие жирные или масляные основы, и некоторые гели, а также позволяющего избежать проблем со стабильностью, наблюдающихся при хранении эмульсионных гелей или гелей, содержащих активный ингредиент в суспендированной форме. Неожиданно обнаружено, что вышеописанные цели могут быть достигнуты за счет фармацевтического препарата, где в качестве адъювантов используют летучие силиконовые масла. Для улучшения свойств стабильности и проницаемости мазей и гелей, содержащих вышеупомянутые активные ингредиенты, авторы изобретения использовали смеси силиконовых масел с различной летучестью в соответствующим образом подобранных соотношениях. Объектом настоящего изобретения является трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, где частицы активного ингредиента покрыты легколетучими силиконами или их смесью, и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению содержит ацикловир, пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, диклофенака натриевую соль и диклофенака калиевую соль, клотримазол, буфоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин или цетиризин в качестве активных ингредиентов; гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан и/или декаметилпентациклосилоксан в качестве летучих силоксановых адъювантов; карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смесь в качестве мазевых основ. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения таких фармацевтических композиций путем покрытия частиц активного ингредиента легколетучими силиконами или их смесью и диспергирования полученной смеси в гелевой или кремовой основе таким образом, что частицы в гелевой или кремовой основе оказываются окруженными силиконовым покрытием. Сущность изобретения состоит в том, что твердые частицы активного ингредиента, включенные в гель, покрыты летучими силиконовыми маслами, которые испаряются с поверхности кожи в ходе применения. Активный ингредиент и другие ингредиенты геля остаются на поверхности кожи и быстро адсорбируются посредством физиологических транспортных систем (диффузии, пенетрации, проницаемости) кожи. Стабильность может быть повышена с помощью силиконового покрытия, которое образует так называемую "третью фазу" в гелях. Эта "третья фаза" не взаимодействует ни с активным ингредиентом, ни с другими адъювантами геля. Силиконовые масла образуют покрытие вокруг частиц активного ингредиента, которое защищает активный ингредиент от химических и микробиологических воздействий, обеспечивая фармацевтической композиции хорошую химическую и микробиологическую стабильность. При нанесении геля на кожу силиконовое соединение испаряется, таким образом, оно не вступает ни в какое взаимодействие с человеческим организмом. Частицы активных ингредиентов остаются на поверхности кожи и высвобождаются в организме. После испарения адъюванта частицы активного ингредиента могут более легко и эффективно высвобождаться в слоях кожи. Наиболее пригодными силиконовыми маслами для покрытия активного ингредиента трансдермальной композиции по настоящему изобретению являются гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан и декаметилпентациклосилоксан. Преимущественные свойства фармацевтической композиции по настоящему изобретению продемонстрированы приведенными ниже экспериментами. Описание графических материалов На фиг. 1 продемонстрирована кинетика испарения из силансодержащей системы, которая изучена в экспериментах по снижению массы. Пять образцов хранили в эксикаторе со стандартной влажностью и измеряли на аналитических весах через определенные интервалы. Результаты пяти измерений продемонстрированы кривыми. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение. На фиг. 2 продемонстрирована кинетика испарения из силансодержащей системы, которая изучена в экспериментах по снижению массы. Три образца хранили в эксикаторе со стандартной влажностью и измеряли на аналитических весах через определенные интервалы. Результаты трех измерений продемонстрированы кривыми. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение. Фиг. 3 относится к высвобождению пироксикама из силановой композиции через липофильную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через неполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение шести измерений. Фиг. 4 относится к высвобождению пироксикама из мази Хотемин через липофильную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через неполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение трех измерений. Фиг. 5 относится к сравнительному тесту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из силановой системы и из крема Хотемин через липофильную мембрану. На фиг. 5 показан процент высвобожденного активного ингредиента по сравнению с общим количеством в случае двух композиций. Фиг. 6 относится к сравнительному тесту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из силановой системы и из крема Хотемин через липофильную мембрану. На фиг. 6 продемонстрировано высвобожденное количество активного ингредиента на определенной поверхности кожи в мг/см 2 в случае двух композиций. Фиг. 7 относится к высвобождению пироксикама из силановой композиции через полуполярную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через полуполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение пяти измерений. Фиг. 8 относится к высвобождению пироксикама из мази Хотемин через полуполярную мембрану. Здесь продемонстрированы результаты экспериментов по диффузии через полуполярную мембрану. Черными черточками обозначена кривая, демонстрирующая среднее значение трех измерений. Фиг. 9 относится к сравнительному эксперименту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из "силановой системы" и композиции Хотемин через полуполярную мембрану. Фиг. 10 относится к сравнительному эксперименту, который демонстрирует высвобождение пироксикама из "силановой системы" и композиции Хотемин через полуполярную мембрану. На фиг. 10 продемонстрировано количество высвобожденного активного ингредиента на определенной поверхности кожи в мг/см 2 по отношению к половинному времени диффузии (Q корень (t. Фиг. 11 относится к сравнительному тесту, в котором исследовали высвобождение пироксикама из шести различных фармацевтических препаратов. Время диффузии составляло 6 ч. Тест на химическую стабильность Одна из проблем химической стабильности фармацевтических препаратов типа геля, содержащих активный ингредиент в диспергированной форме, вызвана взаимодействиями, имеющими место в точках контакта поверхностей, которые могут привести к изменению химического состояния активного ингредиента. Полиморфная форма I пироксикама представляет собой белое вещество с кристаллической структурой, цвет которого становится ярко-желтым при растворении в воде или в других растворителях. В случае традиционных мазей и гелей, содержащих этот активный ингредиент, вышеописанные химические взаимодействия изменяют интенсивность цвета фармацевтического препарата. Обнаружено, что, в противоположность препаратам в виде крема и геля согласно предшествующему уровню техники цвет водного геля по настоящему изобретению, содержащего активный ингредиент,покрытый летучими силиконовыми маслами (гексаметилдисилоксаном и/или октаметилтрисилоксаном,либо их смесью в соотношении 1:1), не меняется. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению были исследованы с помощью тестов на стабильность с соблюдением текущих правил ICH (International Conference of Harmonization - Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека), и белый цвет препаратов не менялся во время экспериментов. Активный ингредиент покрывают летучими силиконовыми маслами таким способом, что другие ингредиенты гелевого препарата не приводятся в контакт с активным ингредиентом, вследствие чего препарат обладает хорошей химической стабильностью. Эксперименты по снижению массы Основное требование для хорошей биодоступности состоит в том, что активный ингредиент должен обладать хорошим высвобождением из фармацевтического препарата. Активный ингредиент композиции по настоящему изобретению высвобождается после испарения силиконовых масел, служащих в качестве покрытия. Этот процесс продемонстрирован снижением массы препарата. В качестве сравнения авторы изобретения использовали крем Хотемин, который представляет собой крем на жировой основе. Ингредиентами крема Хотемин 1% являются: метил-пара-гидроксибензоат, макрогол целилстеариловый эфир, сорбитанстеарат, стеариновая кислота, цетилстеариловый спирт, белый вазелин, жидкий вазелин, дистиллированная вода. Образцы хранили в эксикаторе стандартной влажности, и их измеряли на аналитических весах через определенные интервалы. На фиг. 1 и 2 продемонстрировано снижение массы и его отношение ко времени. Результаты измерений показывают, что испарение происходит быстрее из системы, содержащей летучие силиконы, чем из сравнительного препарата. После двадцати четырех часов на весах остается только активный ингредиент и небольшое количество полимерного адъюванта. Сравнительная мазь обладает более низким снижением массы; только 60% всей массы испарилось. Эксперименты, относящиеся к транспорту через биологические мембраны Другим основным условием хорошей биодоступности является легкая диффузия активного ингредиента после высвобождения через биологическую мембрану посредством активного или пассивного транспорта. Транспорт активного ингредиента через неполярную и полуполярную биологические мембраны(например, через кожу) исследовали с помощью аппарата, функционирующего по принципу ячейки вертикальной диффузии, разработанной Hanson Company (Hanson Microette TM TopicalTransdermal Diffuson Cell System, Hanson Research Corporation). Сравнительной композицией в экспериментах является мазь Хотемин. Диффузия через неполярную мембрану Исследовали диффузию через неполярную мембрану, поскольку верхний слой кожи (роговой слой) обладает липофильными неполярными свойствами благодаря химическим характеристикам его компонентов. Следовательно, в роговой слой способны проникать прежде всего лекарственные средства, обладающие способностью к растворению в нем, а также лекарственные средства, обладающие неполярными характеристиками. На фиг. 3 показаны результаты экспериментов, проведенных с использованием мембраны, пропитанной изопропилмиристатом. На фиг. 4 продемонстрировано высвобождение сравнительной композиции, а фиг. 5 и 6 представляют собой сравнительные примеры. На фиг. 5 показан высвобожденный процент активного ингредиента по сравнению с общим количеством, а на фиг. 6 продемонстрировано количество активного ингредиента, высвобожденное на определенной поверхности кожи в мг/см 2. Обычно процесс, происходящий во времени, описывают среднеквадратической функцией. Общая формула среднеквадратической функции представляет собой где Q представляет собой высвобожденное количество активного ингредиента за время t, Q0 представляет собой высвобожденное количество активного ингредиента при t= 0 (оно обычно равно 0), и m представляет собой градиент линеаризованной функции. Если m равно 1, количество высвобожденного активного ингредиента увеличивается линейно по времени, но обычно m имеет более низкое значение,чем 1. Когда m равно примерно 0,5, Q выражается линейной функцией как функция t0,5. Линейные градиенты (угловой коэффициент) зависят от константы скорости высвобождения. При математической оценке функций можно установить, что среднеквадратичная функция уравнения (1) может быть точно приведена в соответствие с точками измерения. В табл. 1 показаны константыQ0, m и R2, представляющая собой степень регрессии. Таблица 1. Кинетика высвобождения пироксикама Константы среднеквадратичной функции, приведенные в соответствие с точками измерения, и значения коэффициента корреляции Значения табл. 1 показывают, что кинетика процесса точно описывается среднеквадратичной функцией. Значение Q0 составляет около 0, значение m составляет от 0,5 до 1, следовательно, процесс является нелинейным по времени, и интенсивность процесса непрерывно снижается. Среднеквадратичное преобразование не проводили, поскольку значение m является отличным от 0,5. В течение эксперимента продолжительностью шесть часов высвобождение активного ингредиента из образца, содержащего силиконовое масло, составляло примерно 5%. Из сравнительной композиции в ходе эксперимента высвобождалось менее 1% (максимальное высвобождение активного ингредиента составляло примерно 0,2%). Что касается результатов экспериментов авторов изобретения, можно сделать вывод, что композиция, полученная в соответствии с настоящим изобретением, способна высвобождать значительно больше активного ингредиента, чем сравнительная композиция. Диффузия через полуполярную мембрану В экспериментах по транспорту через полуполярную мембрану создана модель поступления в живую клетку и прохождения через живую клетку, что является условием фармакологической эффективности. Полуполярную мембрану получали путем пропитывания ее этиловым спиртом. Результаты экспериментов авторов изобретения продемонстрированы на фиг. 7-10. Сравнение высвобождения активных ингредиентов из композиции по настоящему изобретению и из мази Хотемин При исследовании кинетики процесса обнаружили, что значение m равно 0,5 в уравнении (1), и поэтому произвели среднеквадратичное преобразование. Результаты, продемонстрированные на фиг. 11,и значения R2 линии регрессии проявляют близкое соответствие. В табл. 2 показаны значения Q0, m и R2. Таблица 2. Высвобождение активного ингредиента через полуполярную мембрану Отношение между композицией, содержащей силикон, и сравнительной композицией - мазью Хотемин - составляет 50:1, то есть, высвобожденное количество активного ингредиента в пятьдесят раз больше, чем высвобожденное количество активного ингредиента из сравнительной композиции. Сравнение высвобождения активных ингредиентов композиции по настоящему изобретению и других трансдермальных фармацевтических препаратов, содержащих пироксикам. Диффузию композиции по настоящему изобретению через полуполярную мембрану сравнивали с приведенными ниже препаратами: Эразон 1% крем,Эразон 1% гель,Фелден 0,5% гель,Feldene-top Creme,Хотемин мазь. Приведенные выше композиции содержат пироксикам, но их носители и ингредиенты являются отличными от композиции по изобретению. Сделано открытие, что высвобождение активного ингредиента из композиции, содержащей летучие силиконы, лучше, чем из исследованных выше кремов и гелей. (См. фиг. 11.). Фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно проиллюстрирована с помощью приведенных ниже примеров без ограничения объема настоящего изобретения этими примерами. В примерах носители на основе силиконовой жидкости представляют собой метилсилоксаны, а именно гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан, либо их смеси в отношении 1:1. В примерах вязкость силоксановых растворов составляет 0,65 сСт или 100 сСт. Примеры Пример 1. Гелевая композиция, содержащая пироксикам в качестве активного ингредиента: Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппаратеBrogtech, пригодном для изготовления мазей. 1.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент: Порошок пироксикама, измельченный на микронной коллоидной мельнице (70,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (301,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и помещают смесь в аппарат Ultra-Turrax при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до применения. 1.2. Способ получения гелевой основы: Дистиллированную воду (6000 г) наливают в аппарат Brogtech и температуру устанавливают равной 25 С. В смеситель с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г) и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют Карбопол 980 NF (35,0 г) и перемешивают ее в течение четырех часов. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г) и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию. 1.3. Способ получения конечного продукта (композиции лекарственное средство-гель): К гелевой основе, полученной в соответствии с п.1.2, постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.1.1, и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение пяти минут во встроенном гомогенизаторе аппарата Brogtech при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм). Пример 2. Гелевая композиция, содержащая клотримазол в качестве активного ингредиента: Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппаратеBrogtech, пригодном для изготовления мазей. 2.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент: Порошок клотримазола, измельченный в микронной коллоидной мельнице (70,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (350,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и смесь гомогенизируют в аппарате Ultra-Turrax при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до использования. 2.2. Способ получения гелевой основы: Дистиллированную воду (6000 г) помещают в аппарат Brogtech, и температуру устанавливают на 25 С. В смеситель с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г), и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют карбопол 980 NF (35,0 г) и перемешивают ее в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г), и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию. 2.3. Способ получения конечного продукта (гелевой композиции): К гелевой основе, полученной в соответствии с п.2.2, постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.2.1, и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение пяти минут во встроенном гомогенизаторе аппарата Brogtech при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм). Пример 3. Гелевая композиция, содержащая метронидазол в качестве активного ингредиента: Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппаратеBrogtech, пригодном для изготовления мазей. 3.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент: Порошок метронидазола, измельченный в микронной коллоидной мельнице (350,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (700,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и смесь гомогенизируют в аппарате Ultra-Turrax при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до использования. 3.2. Способ получения гелевой основы: Дистиллированную воду (5500 г) помещают в аппарат Brogtech и температуру устанавливают на 25 С. В смеситель с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г), и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют Карбопол 980 NF (35,0 г) и перемешивают ее в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г) и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию. 3.3. Способ получения конечного продукта (гелевой композиции): К гелевой основе, полученной в соответствии с п.3.2, постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.3.1 и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение пяти минут во встроенном гомогенизаторе аппарата Brogtech при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм). Полученный гель хранят без доступа воздуха или помещают в воздухонепроницаемую упаковку (металлический тюбик). Пример 4. Гелевая композиция, содержащая цетиризин в качестве активного ингредиента: Согласно рецептуре из приведенного выше примера готовили партию геля массой 7 кг в аппаратеBrogtech, пригодном для изготовления мазей. 4.1. Способ получения суспензии, содержащей активный ингредиент: Порошок цетиризина, измельченный в микронной коллоидной мельнице (70,0 г), смешивают с силиконовой жидкостью 0,65 сСт (350,0 г) и силиконовой жидкостью 100 сСт (70,0 г) в химическом стакане на 800 мл и смесь гомогенизируют в аппарате Ultra-Turrax при 4000 об./мин в течение 5 мин. Полученную суспензию хранят без доступа воздуха до использования. 4.2. Способ получения раствора ментола: Ментол (70,0 г) растворяют в этиловом спирте в химическом стакане на 300 мл. Его хранят без доступа воздуха до использования. 4.3. Способ получения гелевой основы Дистиллированную воду (6000 г) наливают в аппарат Brogtech и температуру устанавливают на 25 С. В смесителе с якорной мешалкой в положении 4 к смеси постепенно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (140,0 г) и перемешивают ее при такой же скорости в об./мин до полного растворения мазевой основы (примерно полтора часа). После растворения к реакционной смеси добавляют Карбопол 980 NF (35,0 г) и перемешивают ее в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором триэтаноламина (28,0 г) и дистиллированной воды (100,0 г) и перемешивают до тех пор, пока смесь не приобретает гелеобразную консистенцию. 4.4. Способ получения конечного продукта (гелевой композиции): К гелевой основе, полученной в соответствии с п.4.2., постепенно добавляют суспензию лекарственного средства в соответствии с п.4.1 и гель дополняют до 7,00 кг дистиллированной водой. Полученный гель гомогенизируют в течение 5 мин во встроенном гомогенизаторе аппарата Brogtech при 1200 об./мин при максимальном диаметре щелей (1,5 мм). Полученный гель хранят без доступа воздуха или помещают в воздухонепроницаемую упаковку (металлический тюбик). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Трансдермальный препарат, содержащий фармацевтически активный ингредиент, отличающийся тем, что частицы активного ингредиента покрыты легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов, и эти покрытые частицы диспергированы в гелевой или кремовой основе. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой ацикловир,пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, диклофенака натриевую или калиевую соль, клотримазол, бифоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин или цетиризин. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что летучий силикон представляет собой гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан, и/или декаметилпентациклосилоксан. 4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что основа представляет собой карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смесь. 5. Способ получения препарата по п.1, отличающийся тем, что частицы активного ингредиента покрывают легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов и полученную смесь распределяют в гелевой или кремовой основе, в результате частицы в гелевой или в кремовой основе окружены силиконовым покрытием.