Новые соединения октагидро-2h-пиридо[1,2-α]пиразина, способ их получения и фармацевтические препараты их содержащие

1 Настоящее изобретение относится к новым соединениям октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина, а также к фармацевтическим композициям, их содержащим. Соединения по настоящему изобретению особенно ценны с фармакологической точки зрения благодаря их специфическому взаимодействию с центральными рецепторами гистамина типа Н 3 и могут применяться при лечении нейропатологий, связанных со старением мозга,нарушениями настроения, поведением при принятии пищи и рисунком сна и бодрствования, и синдромом гиперактивности недостаточности внимания. Старение населения, явившееся следствием ожидаемой продолжительности жизни при рождении, принесло с собой большое увеличение случаев нейропатологий, связанных с возрастом, и, в особенности, болезнь Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения мозга и, в особенности, связанных с возрастом нейропатологий являются различия в мнемотических и когнитивных функциях, которые могут привести к слабоумию. На уровне центральной нервной системы текущие нейрофармакологические исследования показали, что гистамин через центральные гистаминергические системы играет роль нейротрансмиттера или нейромодулятора в физиологических или физиопатологических ситуациях (Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254;Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Таким образом,было показано, что гистамин вовлечен в различные физиологические и поведенческие процессы, такие как терморегуляция, нейроэндокринная регуляция, суточный ритм, каталептические состояния, подвижность, агрессивность, поведение при принятии пищи, учеба и запоминание, синаптическая пластичность (Hassfunction, Boca Roton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672). Среди трех подтипов рецепторов гистамина (H1, H2 и Н 3) было изначально показано, что рецептор типа Н 3 является пресинаптическим авторецептором, который контролирует высвобождение гистамина (Nature, 1987, 327. 117123). Его активирование ингибирует высвобождение и синтез гистамина при помощи механизма негативной обратной связи (Neuroscience,1987, 23, 149-157). Было показано существование пресинаптических гетерорецепторов, способных модулировать высвобождение некоторых нейропептидов и многих нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин, допамин, GABA, ацетилхолин и глутамат (TIPS,1998, 19, 177-183). Исследования, проводимые на животных показали, что возрастание эндогенных экстрасинаптических уровней гистамина благодаря блокаде рецепторов типа Н 3 антагонистами Н 3 делает возможным способствовать состояниям бдительности, процессам учебы и 2 запоминания, регулировать принятие пищи и бороться с приступами конвульсий (Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav.Rev., 2000, 24, 107-113). Как результат, потенциальные терапевтические показания для антагонистов НЗ, являются лечением когнитивных недостаточностей, связанных со старением мозга и с нейродегенеративными заболеваниями,такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Патрика, болезнь Корсакова и фронтальное и субкортикальное слабоумие сосудистого или другого происхождения, а также лечением нарушений наcтроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности дефицита внимания, ожирения и боли. Несколько патентных заявок и описаний патентов, такие как JP 52012188, WO 94/06794 иUS 3 388 128 описывают соединения, содержащие октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразиновую структуру. Такие соединения заявляются благодаря их вазолидаторной активности или их применению при лечении гипотензии, ишемии головного мозга, психозов и конвульсий. Ни один из этих документов не описывает или не предполагает активности антагониста центрального гистаминного рецептора Н 3 у этих соединений,что является новым свойством соединений, заявляемых заявителем. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)Ra представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь,X представляет собой группу, выбираемую из W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-,-W2-Ra-, в которой Ra имеет значение, указанное здесь ранее, и -CH(OR1)-, в которыхW1 представляет собой атом кислорода,атом серы или группу формулы -NR2, в которойR2 представляет собой группу, выбираемую из атома водорода, линейный или разветвленный(С 1-С 6)алкил, арил, арил(С 1-С 6)алкил, в которых алкильный остаток является линейным или разветвленным, и линейный или разветвленный(C1-С 6)ацил,W2 представляет собой группу, как указано для W1,R1 представляет собой группу, выбираемую из атома водорода и линейной или разветвленной (С 1-С 6)алкильной группы,если Y представляет собой арильную или гетероарильную группу, илиX представляет собой группу, выбираемую из одинарной связи, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2Ra- и -CH(OR1)-, в которых W1, W2, Ra и R1 имеют значения, указанные здесь ранее,если Y представляет собой слитую бициклическую группу формулы в которой А представляет собой азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов кольца,который является ненасыщенным или частично насыщенным и необязательно содержит второй гетероатом, выбираемый из кислорода, азота и серы, и необязательно замещен одной или более групп, выбираемых из оксо и линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила,В представляет собой фенильное кольцо,необязательно замещенное одной или более групп, выбираемых из атомов галогена и групп: нитро, циано, гидрокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного тригало(С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацилокси, карбокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила, сульфанила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилсульфанила, и амино, необязательно замещенного одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбираемыми из линейного или разветвленного (С 1 С 6)алкила, арила и арил(С 1-С 6)алкила, в которых алкильный остаток является линейным или разветвленным,их энантиомерам, диастереомерам, а также их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,с оговоркой, что соединения: 2-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 ил-1-фенилэтанол,3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 илпропил-3,4,5-триметоксибензоат, и 2-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 илэтил-3,4,5-триметоксибензоат,не включены в соединения по изобретению."Арильную группу" понимают как обозначающую моноциклическую или бициклическую ароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или различными группами, каждую из которых независимо выбирают из атомов галогенов и групп: нитро,циано, гидрокси, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкокси, арилокси, арил(С 1-С 6)алкокси, в которых алкокси-остаток является линейным или разветвленным, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного (С 2-С 6)алкенила, линейного или разветвленного (С 2-С 6)алкинила, линейного или разветвленного тригало(С 1-С 6)алкила, карбокси,линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила, линейного или разветвленного (С 1 С 6)ацила, линейного или разветвленного (С 1 С 6)ацилокси, сульфанила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилсульфанила, метилен 005160 4 диокси, этилендиокси, амид-оксим и амино,необязательно замещенных одной или двумя одинаковыми или различными группами, каждую из которых независимо от других выбирают из линейного или разветвленного (С 1-С 6) алкила, арила, арил(С 1-С 6)алкила, в котором алкильный остаток является линейным или разветвленным, и линейного или разветвленного"Гетероарильную группу" понимают как обозначающую моноциклическую или бициклическую ароматическую систему, содержащую от 5 до 12 членов кольца, и содержащую в рамках циклической системы от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из атома кислорода,атома азота и атома серы, каждая из упомянутых систем необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами,каждую из которых независимо выбирают из списка заместителей, описанных выше в случае арильной группы."Изомер" понимают как включающий оптические изомеры, энантиомеры и диастереомеры. Среди арильных групп можно упомянуть,в качестве примера, группы: фенил, нафтил и бензоциклобутил. Среди гетероарильных групп можно упомянуть в качестве примера группы: фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, бензотиенил, бензофурил, индолил, квинолил, изоквинолил, и т.д. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно упомянуть, в качестве примера без внесения ограничений, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифтороуксусную кислоту, молочную кислоту, пирувовую кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, оксалиловую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, др. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть, в качестве неограничивающего примера, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин, и т.д. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I) в которой Ra представляет собой линейную (С 2 С 6)алкиленовую цепь. Предпочтитаемыми по изобретению заместителями R2 являются атом водорода, линейная или разветвленная (С 1-С 6)алкильная группа и линейная или разветвленная (С 1-С 6) ацильная группа. По преимущественному варианту изобретения, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (IA) в которой А и В имеют значения, указанные для формулы (I). Предпочтительными группами Y2 являются группы формулыRa представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь,X представляет собой группу, выбираемую из W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-,-W2-Ra-, в которой Ra имеет значение, указанное здесь ранее, и -CH(OR1)- в которых:W1 представляет собой атом кислорода,атома серы или группу формулы -NR2, в которой R2 представляет собой группу, выбираемую из атом водорода, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, арила, арил(С 1-С 6)алкила, в котором алкильный остаток является линейным или разветвленным, и линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацила,W2 представляет собой группу, как указано для W1,R1 представляет собой группу, выбираемую из атома водорода и линейной илиразветвленной (С 1-С 6)алкильной группы,Y1 представляет собой арильную или гетероарильную группу. Заместители X, предпочитаемые по изобретению в соединениях формулы (IA) представляют собой группы, выбираемые из атома кислорода и групп: -C(W1)-W2-, -W2-C(W1) и-N(R2)-, в которых W1 представляет собой атом кислорода, W2 представляет собой атом кислорода или группу -NR2, R2 имеет значение, как указано для формулы (IA). Предпочитаемый по изобретению заместитель Y1 представляет собой фенильную группу,необязательно замещенную от 1 до 3 группами,выбираемыми из галогена, циано, гидрокси,линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкокси,арилокси, арил(С 1-С 6 )алкокси, в котором алкоксиостаток является линейным или разветвленным, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного тригало(С 1-С 6)алкила, метилендиокси и этилендиокси. По второму преимущественному варианту изобретения, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (IB) в которой Rb представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную цепь, содержащую 2 или 3 атома, выбираемых из углерода,азота и кислорода, и/ или необязательно содержащую карбонильную группу. Более конкретно, предпочитаемые по изобретению группы Y2 представляют собой группы: 2,3-дигидро-1H-индол-1-ил, 1H-индол-1-ил,1H-индазол-1-ил, 1 Н-бензимидазол-1-ил, 3,4 дигидро-2H-квинол-1-ил,2,3-дигидро-1H-4 квинолон-1-ил, 3,4-дигидро-2H-квиноксалин-1 ил и 2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил. Заместитель X, предпочитаемый по изобретению в соединениях (IB), обозначает "одинарную связь". Энантиомери энантиомерпонимают как обозначающие оптические изомеры, соответствующие рацемической смеси. Предпочтительными соединениями по изобретению являются: 2-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер ,2-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер ,N-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)амин,N-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)амин,энантиомер ,N-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)амин,энантиомер ,N-(4-трифторофенил)-N-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)амин тригидрохлорид,N-(3,4-дихлорофенил)-N-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)амин,N-(3,5-дихлорофенил)-N-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)амин,N-(2-хлорофенил)-N-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)амин,2-[4-(3,4-дигидро-1(2H)-квинолил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(1H-бензимидазол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин. 2-[4-(1H-индазол-1-ил)бутил]октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин, в которойRa представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь,X представляет собой группу, выбираемую из одинарной связи, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2Ra- и -CH(OR1)-, в которых W1, W2, Ra и R1 имеют значения, указанные для формулы (I),Y2 представляет собой группу формулы 7 2-[4-(2,3-Дигидро-1H-индол-1-ил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер ,2-[4-(2,3-Дигидро-1H-индол-1-ил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер ,3-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил,3-метокси-4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2]пиразин-2-илбутокси)бензонитрил,2-[4-(2,3,4-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин. Предпочтительными соединениями по изобретению являются 4-[(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)амино]бензонитрил,4-[(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илпропокси)бензонитрил,4-[(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илпропокси)бензонитрил, энантиомер ,4-[(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илпропокси)бензонитрил, энантиомер ,4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил,4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил, энантиомер ,4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил, энантиомер ,4-(2-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илэтокси)бензонитрил. Энантиомеры, диастереомеры, а также аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений образуют неотъемлемую часть изобретения. Способ получения соединений формулы(I), заключается в том, что в качестве исходного материала применяется соединение формулы это соединение формулы (II) подвергают реакции, при основных условиях: с соединением формулы (III) в которой Hal представляет собой атом галогена, Ra имеет значение, указанное для формулы(I) и G1 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, с получением соединений формулы (IV): в которой Ra и G1 имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (IV) подвергают гидролизу и затем подвергают реакции, в присутствии гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и третичного амина, с соединением формулы (V):(V) в которой Y1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, и W2 имеет значение,указанное для формулы (I),с получением соединений формулы (I/a),частного случая соединений формулы (I) в которой Ra, W1, W и Y1 имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (I/a), в частном случае, если W1 представляет собой атом кислорода и Ra имеет конкретное значение R'a и представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 5)алкиленовую цепь, можно селективно восстанавливать при помощи воздействия традиционного восстановителя, применяемого в органическом синтезе, с получением соединений формулы (I/b), частного случая соединений формулы (I) в которой R'a представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 5)алкиленовую цепь, W2 и(VI) в которой Hal представляет собой атом галогена, и Ra1 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 5)алкильную группу или связь,с получением соединений формулы (VII) в которой Ra1 имеет значение, указанное здесь ранее,циано функция этих соединений формулы(VII) восстановлена согласно традиционным условиям до первичного амина, эти соединения затем обрабатывают: в этаноле, с соединением формулы (VIII)(VIII) в которой Y1 имеет значение, указанное здесь ранее и W3 представляет собой атом кислорода или серы, с получением соединений формулы(I/с), частного случая соединений формулы (I) в которой Ra, Y1 и W3 имеют значения, указанные здесь ранее, либо, при условиях связывания, с соединением формулы (IX) в которой Y и W1 имеют значения, указанные для формулы(I) и Ra1 имеет значение, указанное здесь ранее, с получением: в случае, если Ra1 представляет собой связь, соединений формулы (I/d), частного случая соединений формулы (I) 10 в которой Y и R'a имеют значения, указанные для формулы(I), с получением соединений формулы (XIV) в которой Ra, W1 и Y имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (I/d) обрабатывают в присутствии гидрида натрия с соединением формулы (X)(X) в которой Hal представляет собой атом галогена и R'a имеет значение, указанное для R2 в формуле (I) за исключением атома водорода,с получением соединений формулы (I/е),частного случая соединений формулы (I) в которой Ra, R2, W1 и Y имеют значения, указанные здесь ранее,или в случае, если Ra1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С 5)алкиленовую цепь, соединений формулы (XI) эти соединения формулы (XI) обрабатывают восстанавливающим агентом, обычно применяемом в органическом синтезе, с получением соединений формулы (I/f), частного случая соединений формулы (I) в которой Ra и Y имеют значения, указанные для формулы(I),эти соединения формулы (I/f) могут подвергаться воздействию соединения формулы (X) как описано здесь ранее, с получением соединений формулы (I/g), частного случая соединений формулы (I)(XII) в которой Y и Ra имеют значения, указанные для формулы(I) и W3 представляет собой атом кислорода или серы,с получением соединений формулы (I/h),частного случая соединений формулы (I) в которой R'a и Y имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (XIV) обрабатывают восстанавливающим агентом с получением соединений формулы (I/i), частного случая соединений формулы (I) в которой R'a и Y имеют значения, указанные для формулы(I),эти соединения формулы (I/i), в случае, если Y представляет собой конкретно группу Y2,как указано здесь ранее, окисляют в присутствии диметилсульфоксида, триэтиламина и оксалилхлорида, с получением соединений формулы(I/j), частного случая соединений формулы (I) в которой R'a и Y2 имеют значения, указанные здесь ранее,или это соединение формулы (I/i) подвергают реакции с соединением формулы (XV):(XV) в которой Hal представляет собой атом галогена, и R'1 имеет те же значения, что и R1, за исключением - атом водорода,с получением соединений формулы (I/k),частного случая соединений формулы (I)(XVI) в которой Hal представляет собой атом галогена, Ra и W2 имеют значения, указанные для формулы(I),с получением соединений формулы (XVII) в которой Hal представляет собой атом галогена, Y и W1 имеют значения, указанные для формулы(I) 11 с получением соединений формулы (I/l),частного случая соединений формулы (I) в которой Ra, W2, W1 и Y имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формул с (I/a) по (I/l), которые составляют совокупность соединений по изобретению, очищают, при необходимости,согласно традиционным методикам очистки,разделяют, там где это возможно, на их изомеры, согласно традиционной методике разделения, и переводят, при желании, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Согласно варианту изобретения, соединения формулы (I/b), в случае, если W2 имеет конкретное значение атома кислорода или серы, можно получить, исходя из соединения формулы (II) которое подвергают реакции с соединением формулы (Вl)(Bl) в которой Y1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, W3 представляет собой атом кислорода или серы, R'a представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 5) алкиленовую цепь,с получением соединений формулы (В 2): в которой Y1, W3 и R'a имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (В 2) обрабатывают восстанавливающим агентом, который в настоящее время применяется в органическом синтезе, с получением соединений формулы(I/bl), частного случая соединений формулы (I): в которой Ra представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь, W3 иY1 имеют значения, указанные здесь ранее. Соединения формулы (XII) либо являются коммерческими соединениями, либо их получают, исходя из соединений формулы (Аl): 12 с получением соединений формулы (A3) в которой Y, W3, Ra и Rai имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (A3) обрабатывают DIBAL с получением соединений формулы (А 4)(A4) в которой Y, Ra и W3 имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формулы (А 4) обрабатывают хлоридом тозила в основной среде с получением соединений формулы (XII) как указано здесь ранее. Соединения формул (II), (III), (V), (VI),(VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVI) и(XVIII) являются либо коммерческими продуктами, либо их получают согласно традиционнум способам органического синтеза. В общем, изомеры соединений по изобретеню понимают, как включающие оптические изомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры. Более конкретно, чистые энантиомерные формы соединений по изобретению можно разделить из смесей энантиомеров, которые подвергают реакции с агентом, способным привести к разделению рацемических смесей, упомянутый агент существует в виде чистого энантиомера, что делает возможным получение соответствующих диастереизомеров. Эти диастереоизомеры затем разделяют согласно методикам разделения, хорошо известным специалисту в данной области техники, таким как кристаллизация или хроматография, а затем разделяющий агент удаляют, применяя традиционные методики органической химии, с получением чистого энантиомера. По другому способу, чистые энантиомерные формы соединений по изобретению можно разделить при помощи хроматографии на хиральной клонке. Соединения по изобретению, которые присутствуют в виде смеси диастереоизомеров, выделяют в чистом виде, используя традиционные методики разделения, такие как хроматографические методики. В некоторых частных случаях способ получения соединений по изобретению может приводить к преобладающему над другим образованию одного энантиомера или одного диастереоизомера. На основании их фармакологических свойств в качестве лигандов рецептора гистамина Н 3, соединения по настоящему изобретению применимы при лечении когнитивных дефицитов, связанных со старением мозга, а также с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Патрика, болезнь Корсакова, а также фронтальное и субкортикальное слабоумие сосудистого или другого происхождения, а 13 также при лечении нарушений настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности дефицита внимания, ожирения и боли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), его изомер или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), на- или чрескожного, внутривагинального, ректального, назального, подъязычного, буккального, глазного или дыхательного применения. Фармацевтические композиции по изобретению для парентеральных инъекций включают,например, водные и не водные стерильные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления инъекционных растворов или дисперсий. Фармацевтические композиции по изобретению для орального приема в твердой форме включают, например, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы и гранулы, а даля жидкого орального, назального,буккального или глазного применения включают, например, эмульсии, растворы, суспензии,капли, сиропы и аэрозоли. Фармацевтические композиции для ректального или вагинального применения предпочтительно представляют собой суппозитории,а для на- или чрескожного применения включают, например, порошки, аэрозоли, кремы, гели и пластыри. Вышеупомянутые фармацевтические композиции иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом. Среди инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей можно упомянуть в качестве неограничивающего примера, дилуэнты, растворители,консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы, дисперсанты, связывающие вещества, разрыхлители, дезинтеграторы, замедлители, смазывающие вещества, агенты абсорбции, агенты суспендирования, красители, ароматизаторы,пр. Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, графика приема, применяемой фармацевтической композиции, природы и сложности расстройства и каких-либо связанных лечений. Дозировка варьируется от 10 до 1000 мг в день за один или более приемов. 14 Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом. Применяемые исходные материалы представляют собой известные соединения или получаются по известным способам. Различные получения дают промежуточные продукты синтеза для применения в получении соединений по изобретению. Структуры соединений, описанных в примерах и получениях определяли согласно обычным спектрофотометрическим методикам (инфракрасная, ядерно-магнитный резонанс, массспектрометрия, пр.). Точки плавления определяли, применяя либо горячую пластину Кофлера (Kofler), либо горячую пластину под микроскопом. Если соединение существует в виде соли, приведенная точка плавления и соответствующий элементарный микроанализ соответствуют таковым для соли продукта. Пример 1. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5 триметоксифенокси)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. Этил 4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутаноат. 9,2 г триметоксифенола, 14 г карбоната калия и 10,7 г этил 4-бромобутаноата в 150 мл 2 бутанона подвергают нагреванию с обратным холодильником на протяжении 24 ч. Минеральные соли затем отфильтровывают и растворитель отгоняют при сниженном давлении, давая возможность получения ожидаемого продукта. Стадия В. 4-(3,4,5-Триметоксифенокси) бутановая кислота. 7 г соединения, полученного на стадии А перемешивают при комнатной температуре на протяжении 72 ч в смеси из 100 мл этанола и 100 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. После переведения кислую среду при помощи 100 мл 1 М соляной кислотой, реакционную смесь экстрагируют дихлорометаном. Органические фракции сушат над сульфатом натрия и выпаривают при сниженном давлении, давая возможность выделения ожидаемого продукта. Точка плавления: 58-60 С. Элементарный микроанализ: Стадия С. 1-[Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил]-4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутан-1-он. 3,5 г соединения, полученного на стадии В,4,5 г тетрафторобората 2-(1H-бензотриазол-1 ил)-1, 1,3,3-тетраметилурония, 2,6 мл диизопропилэтиламина и 1,96 г октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина в 150 мл тетрагидрофурана перемешивают на протяжении 24 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляют при сниженном давлении и остаток отбирают в 15 смесь из воды/дихлорометана. Органическую фазу сушат над сульфаом натрия, выпаривают при сниженном давлении и очищают на силикагелевой хроматографической колонке, вымываемой смесью дихлорометан/метанол (98/2) с получением ожидаемого продукта. Стадия D. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. 0,5 г LiAlH4 добавляют к 4,2 г соединения,полученного на стадии С, в растворе в 100 мл тетрагидрофурана, и смесь затем перемешивают на протяжении 3 ч, после гидролиза при помощи сульфата натрия, минеральные соли отфильтровывают и растворитель удаляют при помощи выпаривания in vacua. Гидрохлорид ожидаемого продукта затем получают в 50 мл этанола, применяя эфирный гидрогенхлорид. Точка плавления: 245-246 С. Элементарный микроанализ:[1,2-]пиразин-2-ил)бутирацетат. 1 г октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина,14 мл этил 4-бромобутирата и 14 г карбоната калия в 250 мл ацетонитрила перемешивают на протяжении 24 ч при комнатной температуре. Минеральные соли удаляют при помощи фильтрации и растворитель отгоняют при частичном вакууме. Остаток отбирают в 200 мл 2 Н соляную кислоту и промывают 200 мл диэтилового эфира. Водную фазу затем переводят в щелочную гидрогенкарбонатом натрия и экстрагируют при помощи дихлорометана. Сушка над сульфатом натрия и выпаривание при частичном вакууме дают ожидаемый продукт. Стадия В. 4-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил)масляная кислота. 11,2 г соединения, полученного на стадии В, перемешивают в 100 мл воды, 11 мл 1 М раствора гидроксида натрия и 100 мл этанола на протяжении 24 ч при 60 С. Растворитель затем отганяют при частичном вакууме и остаток сушат при 60 С in vacua с получением ожидаемого продукта. Элементарный микроанализ : Стадия С. Дигидрохлорид 4-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N-(3,4,5-триметоксифенил)бутанамида. 1,2 г соединения, полученного на стадии В,1,05 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,92 г 3,4,5-триметоксианилина в растворе в 50 мл дихлорометана 16 и 1,75 мл диизопропилэтиламина перемешивают, в атмосфере аргона, на протяжении 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 50 мл воды, декантируют, сушат надNa2SO4 и концентрируют при частичном вакууме. Затем получают гидрохлорид в 20 мл этанола и 2 мл эфирного раствора гидрогенхлорида,давая возможность получения ожидаемого продукта. Точка плавления: 230-232 С. Элементарный микроанализ: Пример 3. Дигидрохлорид 4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N-фенилбутанамида. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата анилин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Точка плавления: 250 С. Элементарныи микроанализ: 17 Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата 4-трифторометиланилин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ : Пример 8. Дигидрохлорид 4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N-(4-метоксифенил) бутанамида. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата n-анизидин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Точка плавления: 248-250 С. Элементарный микроанализ: Пример 10. Дигидрохлорид 4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N-(4-трет-бутилфенил)бутанамида. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата 4-трет-бутиланилин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: Пример 11. Дигидрохлорид 4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)бутанамида. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата 3,4-диметоксианилин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: Пример 12. Дигидрохлорид N-(1,3 бензодиоксол-5-ил)-4-октагидро-2H-пиридо[1,2]пиразин-2-илбутанамида. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата бензо[1,3]диоксол-5-иламин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: Пример 16. Тригидрохлорид N-(4-октагидро-2H-пиридо[l,2-]пиразин-2-илбутил)-N(3,4,5-триметоксифенил)амина. 1,0 г соединения, полученного на стадии С примера 2, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и, в атмосфере аргона, добавляют 5 мл 1 М раствора бора в тетрагидрофуране, и смесь затем подвергают нагреванию с обратным холодильником на протяжении 6 ч. После гидролиза с 1 мл 4 Н НСl и выпаривания досуха, остаток растворяют в 5 мл этанола и 1 мл эфирного гидрогенхлорида с получением ожидаемого продукта. Точка плавления: 248-250 С. Элементарный микроанализ:N-(4 хлорофенил)-N-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразин-2-илбутил)амина. Способ как в примере 16, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ:N-(2 хлорофенил)-N-(4-октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-илбутил)амина. Способ как в примере 16, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: 22 Способ как в примере 16, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: Пример 33. Тригидрохлорид N-бензил-N(4-октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2 илбутил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)амина. Стадия A. N-Бензил-4-(oктагидрo-2Hпиpидo[1,2-]пиразин-2-ил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)бутирамид. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата бензил-(3,4,5-триметоксифенил) амине и соединение, полученное на стадии В примера 2. Стадия В. Тригидрохлорид N-бензил-N-(4 октагидро-2H-пиpидo[l,2-]пиразин-2-илбутил)N-(3,4,5-триметоксифенил)амина. Способ как в примере 16, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 220-222 С. Элементарный микроанализ:N-Фенил-4-(октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразип-2-ил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)бутирамид. Способ как для примера 2, используя в качестве субстрата фенил-(3,4,5-триметоксифенил)амине и соединение, полученное на стадии В примера 2. Стадия В. 3,4,5-Tpимeтoкcи-N-(4-октагидрo-2H-пиpидo[1,2-]пиразин-2-илбутил)-Nфениланилин. Способ как в примере 16, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 201-202 С. Элементарный микроанализ: Пример 35. Дигидрохлорид N-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N(3,4,5-триметоксифенил)бутанамида. 0,9 г соединения, полученного в примере 2,растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и, в атмосфере аргона, добавляют 0,265 г трет-бутоксида калия и затем, после перемешивания на протяжении 1 ч, 0,15 мл метилйодида. Перемешивание продолжают 1 часа и растворитель удаляютin vacua. Остаток отбирают в смеси из воды/дихлорометана, экстрагируют, декантируют и затем сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха Пример 36. Тригидрохлорид N-метил-N(4-октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)амина. 10 мл 1 М раствора бора в тетрагидрофуране добавляют к 0,4 г соединения, полученного в примере 35 в растворе, в атмосфере аргона, в 50 мл тетрагидрофурана и смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником 8 ч. После гидролиза с 2 мл 4 Н соляной кислоты, выпаривания досуха и перевода в основание, гидрохлорид получают, применяя этаноловый раствор гидрогенхлорида. Точка плавления: 214-215 С Элементарный микроанализ: Пример 37. Дигидрохлорид 3,4,5 триметокси-N-(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразин-2-нлпропил)бензамида. Стадия A. 2-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил)ацетонитрил. 8 г октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина и 12 мл акрилонитрила подвергают нагреванию с обратным холодильником на протяжении 48 ч в 150 мл ацетонитрила. Растворитель затем удаляют in vacua с получением 11 г бледно-желтого масла. Стадия В. 3-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил)пропапамин. 4 г соединения, полученного на стадии А,0,4 г PtO2, 30 мл метанолового гидрогенхлорида и 100 мл метанола гидрогенизируют в автоклаве, при 5 барах давления водорода в течение 8 ч при комнатной температуре. Катализатор затем удаляют при помощи фильтрации и фильтрат выпаривают и затем переводят в основание с получением ожидаемого продукта. Стадия С. Дигидрохлорид 3,4,5 триметокси-N-(3-октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-илпропил)бензамида. 2,1 г соединения, полученного на стадии В,2,3 г 3,4,5 триметоксибензойной кислоты, 3,8 мл диизопропилэтиламина и 2,1 г гидрохлорида 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 200 мл дихлорометана перемешивают на протяжении 48 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь затем промывают 100 мл воды, сушат над Na2SO4, выпаривают досуха,очищают на хроматографической колонке, вымываемой смесью дихлорометан/метанол (98/2) и переводят в его гидрохлорид в этаноле. Точка плавления: 224-225 С. Элементарный микроанализ: Пример 38. Тригидрохлорид N-(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпропил)-N(3,4,5-триметоксибензил)амина. 8 мл 1 М раствора DIBAL в толуоле добавляют, в атмосфере аргона, к 0,45 г соединения,полученного на стадии С примера 37 в 50 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают на протяжении 20 ч. После гидролиза с 2 мл 4 Н соляной кислотой и удаления растворителя при помощи выпаривания при частичном вакууме,остаток отбирают 50 мл дихлорометана и 50 мл 5% гидрогенкарбоната натрия в воде. После экстрагирования и декантирования, органическую фазу сушат над Na2SO4 и затем концентрируют досуха. Остаток переводят в гидрохлорид, применяя этаноловый гидрогенхлорид. Точка плавления: 247-248 С. Элементарный микроанализ: Пример 39. Дигидрохлорид 2-[4-(1Hиндол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина. Стадия A. 1-(4-Бромобутил)-1 Н-индол. Раствор 6 г индола в 150 мл диметилформамида обогащают натрием, применяя 2 г 60% гидрида натрия в масле, и затем быстро добавляют 11 мл 1,4-дибромобутана и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки диметилформамида, остаток отбирают в смеси из воды/дихлорометана,экстрагируют и декантируют. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют invacuo. Остаток очищают на кремнеземной колонке (дихлорометан/гептан : 5/5) с получением ожидаемого соединения Стадия В. Дигидрохлорид 2-[4-(1 Н-индол 1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. 1,2 г соединения, полученного на стадии А, 0,7 г октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина и 1,4 г карбоната калия перемешивают на протяжении 24 ч в 60 мл этанола. Минеральные соли затем удаляют при помощи фильтрации и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Полученное соединение переводят в гидрохлорид в смеси из этанол/соляная кислота/диизопропиловый эфир, давая возможность выделения ожидаемого продукта. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: 25 0,16 мл ацетилхлорида добавляют, при 0 С, к 0,44 г соединения, полученного в примере 16, в растворе в 50 мл дихлорометана и 0,16 мл триэтиламина, и смесь перемешивают на протяжении 2 ч. Раствор промывают 25 мл 5% раствором гидрогенкарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и затем очищают на кремнеземной колонке, вымываемой смесью СН 2 Сl2/МеОН (95/5). Очищенное соединение переводят в гидрохлорид, применяя этаноловый раствор гидрогенхлорида. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: Пример 41. Тригидрохлорид N-(5-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)-N(3,4,5-триметоксифенил)амина. Стадия А. Этил 4-(3,4,5-триметоксифенилкарбамоил)бутират. 8,2 мл хлорида этилглутаровой кислоты по каплям добавляют к раствору, охлажденному до 0-5 С, 3,4,5-триметоксианилина в 150 мл дихлорометана и 7,2 мл триэтиламина. После 3 ч перемешивания реакционную смесь промывают 100 мл воды, декантируют, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха с получением ожидаемого продукта. Стадия В. 4-(3,4,5-Триметоксифенилкарбамоил)масляная кислота. Раствор 8 г соединения, полученного на Стадии А, 50 мл 1 М раствора гидроксида натрия, 50 мл воды и 100 мл этанола перемешивают на протяжении 6 ч при 50 С. Этанол затем удаляют при помощи дистилляции при частичном вакууме. Оставшийся раствор делают кислотным при помощи добавления 1 М соляной кислоты и экстрагируют при помощи дихлорометана. Объединенные органические фазы сушат при помощи Na2SO4 и выпаривают досуха с получением бесцветного масла (количественный выход). Стадия С. 5-(Октагидропиридо[1,2-]пиразин-2-ил)-5-оксо-(3,4,5-триметоксифенил) пентанамид. Раствор 3 г соединения, полученного на Стадии С, 1,4 г октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина, 2 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и 2 мл диизопропилэтиламина в 150 мл дихлорометана перемешивают на протяжении 24 ч при комнатной температуре, и затем промывают 150 мл воды,декантируют, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха с получением бесцветного масла. Стадия D. Тригидрохлорид N-(5-октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)-N(3,4,5-триметоксифенил)амина. 15 мл 1 М раствора бора в тетрагидрофуране добавляют к раствору, помещенному в атмосферу аргона, 1,5 г соединения, полученного на 26 стадии С, в 100 мл тетрагидрофурана, и смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником 8 ч при 50 С, и затем гидролизируют при помощи 5 мл 4 Н соляной кислоты. После удаления растворителя при помощи выпаривания, и затем перевода в основание, получают гидрохлорид, применяя этаноловый раствор гидрогенхлорида. Точка плавления: 226-228 С. Элементарный микроанализ:[1,2-]пиразин-2-ил)пропионат. Раствор 7 г октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина и 15 мл этилакрилата в 100 мл ацетонитрила подвергают нагреванию с обратным холодильником на протяжении 24 ч и затем концентрируют досуха в вакууме с получением ожидаемого продукта. Элементарный микроанализ: Стадия В. 3-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил)пропионовая кислота. Раствор 6,0 г соединения, полученного на стадии А, в 50 мл этанола и 25 мл 1 М растворе гидроксида натрия нагревают на протяжении 5 ч при 50 С и затем концентрируют досуха в вакууме и сушат в присутствии Р 2 О 5 с получением ожидаемого соединения. Стадия С. Дигидрохлорид 3-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразин-2-ил-N-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамида. Раствор 6,0 г соединения, полученного на стадии В, 4,8 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 4,8 г триметоксианилина и 4,7 мл диизопропилэтиламина, в 200 мл дихлорометана перемешивают на протяжении 24 ч, и затем промывают 100 мл воды, декантируют, сушат над Na2SO4 и вконце выпаривают досуха с получением ожидаемого продукта в виде основания гидрохлорид получают, применяя эфирный раствор гидрогенхлорида. Точка плавления: 249-250 С Элементарный микроанализ: Пример 43. Тригидрохлорид N-(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпропил)-N(3,4,5-триметоксифенил)амина. Раствор 1,5 г соединения, полученного на стадии С примера 42, в 100 мл тетрагидрофурана и 15 мл 1 М раствора бора в тетрагидрофуране нагревают на протяжении 6 ч с обратным 27 холодильником, и затем гидролизируют при помощи 5 мл 4 Н соляной кислоты. После удаления растворителя при помощи выпаривания, и затем перевода в основание, гидрохлорид получают при помощи кристаллизации из этанолового раствора гидрогенхлорида. Точка плавления: 226-228 С. Элементарный микроанализ :[1,2-]пиразин-2-ил)пропаноат. Раствор 3,5 г октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина и 8 мл этилакрилата в 50 мл ацетонитрила подвергают нагреванию с обратным холодильником на протяжении 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением ожидаемого продукта. Элементарный микроанализ: Стадия В. 3-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил)пропанол. 1 г LiAlH4 добавляют порциями в раствор 3 г соединения, полученного на стадии А, в 100 мл тетрагидрофурана, и затем реакционную смесь перемешивают на протяжении 8 ч после чего гидролизуют, фильтруют и вконце выпаривают досуха. Стадия С. 3-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2]пиразин-2-ил)пропанол 4-толуолсульфонат. Раствор 4,5 г соединения, полученного на стадии В, 2,5 мл пиридина, и 4,8 г хлорида тозила в 100 мл дихлорометана перемешивают на протяжении 24 ч при комнатной температуре, и затем промывают 100 мл воды и в конце очищают на кремнеземной хроматографической колонке, вымываемой смесью СН 2 Сl2/МеОН(95/5), давая возможность выделения ожидаемого продукта. Стадия D. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5 триметоксибензилокси)бутил]октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразина. Раствор 0,9 г 3,4,5-триметоксибензилового спирта в 100 мл тетрагидрофурана обогащают натрием, используя 0,25 г 60% гидрида натрия в масле. Когда образование водорода прекращается, добавляют 1,6 г соединения, полученного на стадии С, в 10 мл тетрагидрофурана, и реакционную смесь перемешивают на протяжении 8 ч, и затем промывают 100 мл воды, сушат надNa2SO4 и выпаривают досуха. Очистка на силикагеле, с вымыванием смесью СН 2 Сl2/МеОН(98/2) дает возможность выделить ожидаемый продукт, который затем переводят в гидрохло 005160 28 рид, применяя этаноловый раствор гидрогенхлорида. Точка плавления: 182-183 С. Элементарный микроанализ: Пример 45. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5 триметоксифенилсульфанил)бутил]октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. Триизопропил-(3,4,5-триметоксифенилсульфанил)силан. 1,12 г гидрида натрия добавляют к раствору 5 г триизопропилсилантиола в 100 мл тетрагидрофурана. Когда образование водорода прекращается, добавляют 2,4 г Pd(PPh3)4, 100 мл толуола и 6,9 г 1-бромо-3,4,5-триметоксибензола, и реакционную смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 2 ч, и затем выпаривают в вакууме. Хроматография на силикагеле, с вымыванием смесью СН 2 Сl2/гептан (70/30) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Элементарный микроанализ: Стадия В. Этил 4-(3,4,5-триметоксифенилсульфанил)бутират. Суспензию 1,78 г соединения, полученного на стадии А, 0,835 г CsF и 1,1 г этил 4 бромобутирата в 80 мл диметилформамида перемешивают, в атмосфере аргона, на протяжении 3 ч. После удаления растворителя при помощи дистилляции, остаток отбирают в смеси из воды/дихлорометана, декантируют и затем сушат над сульфатом натрия. Хроматография на силикагеле, с вымыванием дихлорометаном дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия С. 4-(3,4,5-Триметоксифенилсульфанил)бутановая кислота. Раствор 1,6 г соединения, полученного на стадии В, в 25 мл 1 М раствора гидроксида натрия и 25 мл метанола перемешивают на протяжении 4 ч при 50 С, и затем дистиллируют при частичном вакууме, делают кислотным при помощи 25 мл 1 М соляной кислоты и экстрагируют при помощи дихлорометана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают досуха, давая возможность выделения ожидаемого продукта. Точка плавления: 88-90 С. Элементарный микроанализ: Стадия D. 1-(Октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразин-2-ил)-4-(3,4,5-триметоксифенилсульфанил)бутан-1-он. Продукт получают согласно способу стадии С примера 1, используя соединение, полу 29 ченное на предыдущей стадии С, в качестве субстрата. Стадия Е. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5 триметоксифенилсульфанил)бутил]октагидро 2 Н-пиридо-[1,2-]пиразина. Раствор 0,9 г соединения, полученного на стадии D, 40 мл тетрагидрофурана и 5 мл 1 М раствора бора в тетрагидрофуране подвергают нагреванию с обратным холодильником 8 ч, и затем гидролизируют при помощи 2 мл 4N соляной кислоты. После выпаривания и перевода в основание, кристаллизация соли из этанолового раствора гидрогенхлорида дает возможность выделить ожидаемый продукт. Точка плавления :215-216 С. Элементарный микроанализ: Пример 46. Дигидрохлорид 3-(октагидро 2H-пиридо[1,2-]-пиразин-2-ил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)пентан-l-она. Стадия А. Трибутил-(3,4,5-триметоксифенил)станнан. Раствор 8 г l-бромо-3,4,5-триметоксибензола, 25 мл гексабутилдистаннана и 1,8 г Рd(РРh3)4 в 200 мл толуола подвергают нагреванию с обратным холодильником, в атмосфере аргона, на протяжении 6 ч и затем концентрируют досуха. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, с вымыванием дихлорометаном, что дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия В. 5-Бромо-1-(3,4,5-триметоксифенил)-пентан-l-он. Раствор 8,5 г соединения, полученного на стадии А, 3,2 мл хлорида 5-бромопентаноила,0,3 г Рd2(dbа)3 и 250 мл толуола подвергают нагреванию с обратным холодильником 6 ч, и затем охлаждают и выпаривают в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, с вымыванием дихлорометаном,давая возможность выделения ожидаемого продукта. Стадия С. Дигидрохлорид 3-(октагидро 2 Н-пиридо[1,2-]-пиразин-2-ил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)пентан-1-она. Суспензию 1,5 г соединения, полученного на стадии В, 0,7 г октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина и 1,4 г карбоната калия в 60 мл ацетонитрила перемешивают на протяжении 24 ч при комнатной температуре. Минеральные соли удаляют при помощи фильтрации и растворитель удаляют при помощи дистилляции в вакууме. Получившееся основание переводят в соль, применяя этаноловый раствор гидрогенхлорида, давая возможность выделения ожидаемого продукта. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ : Пример 47. Дигидрохлорид 5-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-ил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пентаноола. 0,1 г NaBH4 добавляют, в течение одного часа, к раствору 0,5 г соединения, полученного на стадии С примера 46, в 30 мл метанола, и смесь затем выпаривают досуха в вакууме. Соль кристаллизируют из этанолового раствора гидрогенхлорида, давая возможность выделения ожидаемого продукта. Точка плавления: 184-185 С. Элементарный микроанализ: Пример 48. Тригидрохлорид N-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)-N(3,4,5-триметоксифенил)амина, энантиомер . Пример 49. Тригидрохлорид N-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)-N(3,4,5-триметоксифенил)амина, энантиомер . Соединения примеров 48 и 49 получают из 0,2 г соединения примера 16, которое разделяют на CHIRALPAK AD хиральной хроматографической колонке. Гидрохлорид получают воздействием этанолового раствора гидрогенхлорида. ЭнантиомерОптическая чистота: 99% Точка плавления: 248-250 С Элементарный микроанализ: Пример 50. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5 триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина, энантиомер . Пример 51. Дигидрохлорид 2-[4-(3,4,5 триметоксифенокси)бутил]октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразина, энантиомер . Соединения примеров 50 и 51 получают из 0,2 г соединения примера 1, которое разделяют на CHIRALPAK AD хиральной хроматографической колонке. Гидрохлорид получают воздействием этанолового раствора гидрогенхлорида. ЭнантиомерОптическая чистота: 99%. Точка плавления: 220-221 С. Элементарный микроанализ: Пример 52. Тригидрохлорид 2-[4-(3,4 дигидро-1(2H)квинолил)бутил]октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. 2-[4-(3,4-Дигидро-1(2 Н)квинолил)-4-оксобутил]октагидро-2 Н-пиpидo[1,2-]пиразин. Способ как в примере 2, используя в качестве субстрата 3,4-дигидро-2H-квинолин и соединение, полученное на стадии В примера 2. Стадия В. Тригидрохлорид 2-[4-(3,4 дигидро-l(2 Н)квинолил)бутил]октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразина. Способ как в примере 23, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 246-247 С. Элементарный микроанализ:[1,2-]пиразина. Стадия А. 1-(4-Бромобутил)-1 Н-бензимидазол. Раствор 5,9 г бензимидазола в 150 мл диметилформамида обогащают натрием, используя 2 г 60% гидрида натрия в масле, и затем добавляют 11 мл 1,4-дибромобутана и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки диметилформамида,остаток отбирают в смеси из воды/дихлорометана, экстрагируют и декантируют. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на кремнеземной колонке (дихлорометан/метанол: 95/5) с получением ожидаемого продукта. Стадия В. Тригидрохлорид 2-[4-(1 Нбензимидазол-1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 244-245 С. Элементарный микроанализ: Пример 54. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)амино] бензонитрила. 0,3 г соединения, полученного в примере 19, 45 мг Zn(CN)2 и 60 мг тетракистрифенилфосфин палладия в растворе в 40 мл диметилформамида нагревают при 80 С, в атмо 005160 32 сфере аргона, на протяжении 24 ч. После отгонки диметилформамида, остаток очищают на кремнеземной колонке (дихлорометан/метанол : 95/5) с получением ожидаемого продукта. Точка плавления: 188-190 С. Элементарный микроанализ: Пример 55. Дигидрохлорид 2-[4-(1Hиндазол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2]пиразина. Стадия А. 4-(1 Н-Бензимидазол-1-ил)бутановая кислота. Способ как в примере 53 стадия А, используя индазол в качестве субстрата. Стадия В. Дигидрохлорид 2-[4-(1 Ниндазол-1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2]пиразина. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 237-238 С. Элементарный микроанализ: Пример 56. Дифумарат 4-(3-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илпропокси)бензонитрила. Стадия А. 4-(3-Бромопропокси)бензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 4-гидроксибензонитрил и 1,3-дибромопропан. Стадия В. Дифумарат 4-(3-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразин-2-илпропокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Точка плавления: 199-200 С. Элементарный микроанализ: Пример 57. Дифумарат 4-(3-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илпропокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 58. Дифумарат 4-(3-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илпропокси)бензонитрила, энантиомер . Соединения примеров 57 и 58 получают из 0,5 г соединения примера 56, которое разделяют на CHIRALPAK AD хиральной хроматографической колонке. Фумарат получают в этаноле. ЭнантиомерОптическая чистота: 98,7%. Точка плавления: 180-181 С. Элементарный микроанализ: Пример 59. Дифумарат 4-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Стадия А. 4-(4-Бромобутокси)бензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 4-гидроксибензонитрил и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 4-(4-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 208-210 С. Элементарный микроанализ: Пример 60. Дифумарат 4-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 61. Дифумарат 4-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Соединения примеров 60 и 61 получают из 0,5 г соединения примера 59, которое разделяют на CHIRALPAK AD хиральной хроматографической колонке. Фумарат получают в этаноле. ЭнантиомерОптическая чистота: 99% Точка плавления: 208-210 С. Элементарный микроанализ: Пример 62. Тригидрохлорид 2-[4-(2,3 дигидро-1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразина, энантиомер . Пример 63. Тригидрохлорид 2-[4-(2,3 дигидро-1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразина, энантиомер . Соединения примеров 62 и 63 получают из 1 г соединения примера 23, которое разделяют на CHIRALPAK AD хиральной хроматографической колонке. Гидрохлорид получают воздействием этанолового раствора гидрогенхлорида. Энантиомер Пример 64. Дигидрохлорид 4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)-2 Н 1,4-бензоксазин-3(4H)она. Стадия А. 4-(4-Бромобутил)-2 Н-1,4 бензоксазин-3(4 Н)-он. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дигидрохлорид 4-(4-отагидро 2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)-2 Н-1,4 бензоксазин-3(4 Н)-она. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 250 С. Элементарный микроанализ: Пример 66. Дифумарат 2-(4-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Стадия А. 2-(-4-Бромобутокси)бензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 2-гидроксибензонитрил и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 2-(4-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 154-155 С. Элементарный микроанализ: 35 Пример 67. Дифумарат 3-(4-октагидро-1Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Стадия А. 3-(4-Бромобутокси)бензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 3-гидроксибензонитрил и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 3-(4-октагидро-2 Нпиридо[l,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 167-168 С. Элементарный микроанализ: Пример 68. Дифумарат 4-(2-октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин-2-илэтокси)бензонитрила. Стадия А. 4-(2-Бромоэтокси)бензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 4-гидроксибензонитрил и 1,2-дибромоэтан. Стадия В. Дифумарат 4-(2-октагидро-2 Нпиридо[l,2-]пиразин-2-илэтокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 159-160 С. Элементарный микроанализ: Пример 69. Дифумарат 3-метокси-4-(4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Стадия А. 4-(4-Бромобутокси)-3-метоксибензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 4-гидрокси-3 метоксибензонитрил и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 3-метокси-4-(4 октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 195-196 С. Элементарный микроанализ: Пример 70. Дигидрохлорид 2-[3-(1Hиндол-1-ил)пропил]октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина. Стадия А. 1-(3-Бромопропил)-1 Н-бензимидазол. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата индоле и 1,3 дибромопропан. 36 Стадия В. Дигидрохлорид 2-[3-(1 Н-индол 1-ил)пропил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 246-247 С. Элементарный микроанализ: Пример 71. Дигидрохлорид 2-[4-(2,3,4 Триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. 1-(4-Бромобутокси)-2,3,4 триметоксибензол. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 2,3,4 триметоксифенол и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дигидрохлорид 2-[4-(2,3,4 триметоксифенокси)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 211-212 С. Элементарный микроанализ: Пример 72. Дифумарат 2-метокси-4-(4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила Стадия А. 4-(4-Бромобутокси)-2-метоксибензонитрил. Способ как в примере 53, стадия А, используя в качестве субстрата 4-гидрокси-2 метоксибензонитрил и 1,4-дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 2-метокси-4-(4 октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А. Точка плавления: 164-165 С. Элементарный микроанализ: Пример 73. Дигидрохлорид 2-[4-(1 Ниндол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразин, энантиомер . Пример 74. Дигидрохлорид 2-(4-(1Hиндол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразин, энантиомер . Соединения примеров 73 и 74 получают из 1 г соединения примера 39, которое разделяют на CHIRALPAK AD хиральной хроматографической колонке гидрохлорид получают в этаноле. ЭнантиомерОптическая чистота :99%. ЭнантиомерОптическая чистота: 98%. 37 Пример 75. Дифумарат 1-(4-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразин-2-илбутил)-1H-индоле-5 карбонитрила. Стадия А. 1-(4-Бромобутил)-1 Н-индол-5 карбонитрил. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 1H-индол-5-карбонитрил и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дифумарат-(4-октагидро-2 Нпиридо[1,2-]пиразил-2-илбутил)-1 Н-индол-5 карбонитрила. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Пример 76. Дигидрохлорид 2-[4-(5-метокси-1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. 1-(4-Бромобутил)-5-метокси-1Hиндол. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 5-метокси-1H-индол и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дигидрохлорид 2-[4-(5-метокси 1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2]пиразина. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Пример 77. Дигидрохлорид 2-[2-(1Hиндол-1-ил)этил]октагидро-2H-пиридо[1,2-] пиразина. Стадия А. 1-(2-Бромоэтил)-1 Н-индол. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 1H-индол и 1,2-дибромоэтан. Стадия В. Дигидрохлорид 2-[2-(1 Н-индол 1-ил)этил]октагидро-2 Н-пиpидo[1,2-]пиразина. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Пример 78. Дигидрохлорид 2-[4-(4 бромофенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2]пиразина. Стадия А. 1-Бромо-4-(4-бромобутокси) бензол. Способ как в примере 53, используя в качестве субстрата 4-бромофенол и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дигидрохлорид 2-[4-(4 бромофенокси)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2]пиразина. Способ как в примере 53, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Пример 79. Дифумарат 1-[4-(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 илбутокси)фенил] этанона. Стадия А. 2-4-[4-(Трибутилстаннил)фенокси]бутилоктагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразин. 5 г соединения, полученного в примере 78 подвергают нагреванию с обратным холодиль 005160 38 ником в инертной атмосфере на протяжении 2 ч в присутствии 10 мл дистаннана гексабутила,0,5 г тетракистрифенилфосфинпалладия и 100 мл толуола. Ожидаемый продукт получают,удаляя растворитель при помощи выпаривания и очисткой на кремнеземной колонке (элюант: СН 2 Сl2/МеОН, 95/5). Стадия В. Дифумарат 1-[4-(4-октагидро 2 Н-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)фенил] этанона. 0,6 г соединения, полученного на стадии А, 85 л ацетилхлорида, 8 мг of Рd2dba3 и 50 мл толуола подвергают нагреванию с обратным холодильником на протяжении 1 ч в инертной атмосфере. Растворитель затем удаляют при помощи выпаривания и остаток очищают на кремнеземной колонке (элюант: СН 2 Сl2/МеОН,95/5) с получением ожидаемого продукта, который переводят в фумарат в смеси из этанола/эфира. Пример 80. Дифумарат циклопропил[4-(4 октагидро-2/7-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)фенил]метанона. Способ как в примере 79, стадия В, используя соединение, полученное на стадии А примера 79 и хлорид циклопропилкарбоновой кислоты. Пример 81. Дифумарат циклогексил[4-(4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)фенил]метанона. Способ как в примере 79, стадия В, используя соединение, полученное на стадии А примера 79 и хлорид циклогексанкарбоновой кислоты. Пример 82. Дифумарат 2-метил-1-[4-(4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)фенил]-1-пропанона. Способ как в примере 79, стадия В, используя соединение, полученное на стадии А примера 79 и хлорид 2-метилпропановой кислоты. Пример 83. Дифумарат [4-(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)фенил](фенил)метанона. Способ как в примере 79, стадия В, используя соединение, полученное на стадии А примера 79 и бензойную кислоту хлорид. Пример 84. Дифумарат (1 Е)-1-[4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси) фенил]этанон оксима. 0,33 г соединения, полученного в примере 79, 0,070 г гидрохлорида гидроксиламина и 0,14 г карбоната калия подвергают нагреванию с обратным холодильником в 20 мл этанола на протяжении 1 ч. Растворитель затем выпаривают досуха и остаток хроматографируют на кремнеземной колонке (СН 2 Сl2/МеОН, 95/5) Ожидаемый продукт переводят в фумарат в смеси из этанола/эфира. 39 Пример 85. Дигидрохлорид 2-[4-(4-этинилфенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина. 370 мг соединения, полученного в примере 78, 10 мл триэтиламина, 190 мг йодида меди(I),0,28 мл триметилсилил ацетилена и 10 мг тетракисфенилфосфина нагревают при 60 С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь затем выпаривают досуха и отбирают в 2 мл 1 М раствораTBAF в THF и 10 мл дихлорометана. После очистки при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: СН 2 Сl2/МеОН, 95/5), остаток переводят в гидрохлорид, применяя этаноловый раствор гидрогенхлорида. Нижеследующие примеры получали при помощи очистки хроматографией на кремнеземной колонке и при помощи хиральной хроматографии, применяя соответствующие исходные материалы. Пример 86. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)окси] бензонитрила, пара А. Пример 86 а. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)окси] бензонитрила, энантиомер . Пример 86b. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)окси] бензонитрила, энантиомер . Пример 87. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)окси] бензонитрила, пара В. Пример 87 а. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)окси]бензонитрила, энантиомер . Пример 87b. Дифумарат 4-[(4-октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илпентил)окси] бензонитрила, энантиомер . Пример 88. Дифумарат 4-(1-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, пара А. Пример 88 а. Дифумарат 4-(1-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 88b. Дифумарат 4-(1-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 89. Дифумарат 4-(1-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 илбутокси)бензонитрила, пара В. Пример 89 а. Дифумарат 4-(1-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 89b. Дифумарат 4-(1-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 90. Дифумарат 4-(2-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, пара А. 40 Пример 90 а. Дифумарат 4-(2-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 90b. Дифумарат 4-(2-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 91. Дифумарат 4-(2-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, пара В. Пример 91 а. Дифумарат 4-(2-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 91b. Дифумарат 4-(2-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 92. Дифумарат 4-(3-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, пара А. Пример 92 а. Дифумарат 4-(3-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 92b. Дифумарат 4-(3-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 93. Дифумарат 4-(3-метил-4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси) бензонитрила, пара В. Пример 93 а. Дифумарат 4-(3-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 93b. Дифумарат 4-(3-метил-4 октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2-илбутокси)бензонитрила, энантиомер . Пример 94. Дифумарат 2-[4-(5-бромо-1Hиндол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия A. 4-Бромо-1-(4-бромобутил)-1Hиндол. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 5-бромо-1H-индол и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 2-[4-(5-бромо-1 Ниндол-1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-] пиразина. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А,в качестве субстрата. Пример 95. Дифумарат 2-4-[5-(трифторометил)-1H-индол-1-ил]бутилоктагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. 1-(4-Бромобутил)-4-(трифторометил)-1H-индол. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 5-трифторометил-1H-индол,который получают согласно способу, описанному в Heterocycles, 57, 2, 2002, стр. 465, и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 2-4-[5-(трифторометил)-1 Н-индол-1-ил]бутилоктагидро-2 Нпиридо[1,2- ]пиразина. 41 Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Пример 96. Дифумарат 2-[4-(4,6-дихлоро 1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. 1-(4-Бромобутил)-4,6-дихлоро 1H-индол. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 4,6-дихлоро-1 Н-индол и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 2-[4-(4,6-дихлоро 1 Н-индол-1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Пример 97. Дифумарат 2-[4-(5,7-дихлоро 1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразина. Стадия А. 1-(4-Бромобутил)-5,7-дихлоро 1H-индол. Способ как в примере 39, используя в качестве субстрата 5,7-дихлоро-1H-индол и 1,4 дибромобутан. Стадия В. Дифумарат 2-[4-(5,7-дихлоро 1 Н-индол-1-ил)бутил]октагидро-2 Н-пиридо[1,2-]пиразина. Способ как в примере 39, используя соединение, полученное на предыдущей стадии А в качестве субстрата. Фармакологическое изучение соединений по изобретению Пример 98. Мозговые дозировки Ntметилгистамина у мышей NMRI. Целью этого исследования, которое было проведено согласно способу Taylor и др. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), является оценить активность ex vivo соединений по настоящему изобретению в качестве антагонистов центральных гистаминовых рецепторов типа Н 3. Эта активность раскрывается при помощи измерения после внутриполостной обработки тестируемыми соединениями центральных уровней Nt-мезилгистамина, который является основным метаболитом гистамина. Повышение мозговых концентраций Nt-мезилгистамина показывает повышение в обороте гистамина при помощи блокады центральных гистаминовых рецепторов типа Н 3. Мышей NMRI (18-20 г) обрабатывают внутриполостно соединениями по настоящему изобретению, илбо их носителем (20 мл/кг) Через час после фармакологической обработки,животных убивают, а их мозги удаляют, замораживают в жидком азоте, взвешивают и гомогенизируют в 0,1 Н НСlO4 при 4 С. Гомогенизированные продукты центрифугируют (15 000 г,17 мин, 4 С). Супернатанты восстанавливают и делят на аликвоты. Аликвоты замораживают в жидком азоте и хранят при -80 С до анализа. 42 Определение мозговых уровней Ntмезилгистамина проводят при помощи радиоиммунологического анализа (РИА), используя набор для анализа. Тканевые уровни Ntмезилгистамина выражают в г/г свежего мозга. Сравнение мозговых уровней Nt-мезилгистамина между животными, обработанными носителем (контроль), и животными, обработанными соединениями по настоящему изобретению,проводят при помощи монофакторного анализа расхождений, после которого следует, если необходимо, дополнительный анализ (тест Даннета). Результаты показывают, что при дозах от 3 до 30 мг/кг IP соединения по настоящему изобретению способны повышать эндогенные мозговые концентрации Nt-мезилгистамина на 50% В качестве иллюстрации соединения примеров 53 и 55 при дозе 30 мг/кг IP повышают эндогенные мозговые концентрации Nt-мезилгистамина на 89 и 124% соответственно, а соединения примеров 56 и 58 при дозах в 10 мг/кг IP повышают эндогенные мозговые концентрации Ntмезилгистамина на 252 и 236% соответственно. Эти результаты показывают, что соединения по настояему изобретению являются сильными антагонистами центральных рецепторов гистамина типа Н 3. Пример 99. Фармацевтические композиции. Формула для получения 1000 таблеток, содержащих дозу в 100 мг активного ингредиента: Соединение примера 1 100 г Гидроксипропилцеллюлоза 20 г Поливинилпиролидон 20 г Пшеничный крахмал 150 г Лактоза 900 г Стеарат магния 30 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I)Ra представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь,X представляет собой группу, выбираемую из W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-,-W2-Ra-, в которой Ra имеет значение, указанное здесь ранее, и -CH(OR1)-, в которыхW1 представляет собой атом кислорода,атом серы или группу формулы -NR2, в которойR2 представляет собой группу, выбираемую из атома водорода, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкила, арила, арил(С 1-С 6)алкила, в которых алкильный остаток является линейным или разветвленным, и линейного или разветвленного (C1-С 6)ацила,W2 представляет собой группу, как указано для W1, 43R1 представляет собой группу, выбираемую из атома водорода и линейной или разветвленной (С 1-С 6)алкильной группы,если Y представляет собой арильную или гетероарильную группу, илиX представляет собой группу, выбираемую из одинарной связи, -C(W1)-, -W2-C(W1)-,-W2-Ra- и -CH(OR1)-, в которых W1, W2, Ra и R1 имеют значения, указанные здесь ранее,если Y представляет собой слитую бициклическую группу формулы в которой А представляет собой азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 4 до 7 членов кольца,который является ненасыщенным или частично насыщенным и необязательно содержит второй гетероатом, выбираемый из кислорода, азота и серы, и необязательно замещен одной или более групп, выбираемых из оксо и линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила,В представляет собой фенильное кольцо,необязательно замещенное одной или более групп, выбираемых из атомов галогена и групп нитро, циано, гидрокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного тригало(С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацилокси, карбокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила, сульфанила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилсульфанила и амино, необязательно замещенного одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбираемыми из линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила,арила и арил-(С 1-С 6)алкила, в которых алкильный остаток является линейным или разветвленным,их энантиомеры, диастереомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,с оговоркой, что соединения 2-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 ил-1-фенилэтанол,3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 илпропил-3,4,5-триметоксибензоат и 2-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин-2 илэтил-3,4,5-триметоксибензоат не включены в соединения по изобретению,и также следует, что"арильную группу" понимают как обозначающую моноциклическую или бициклическую ароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или различными группами, каждую из которых независимо выбирают из атомов галогенов и групп нитро, циано, гидрокси, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкокси, арилокси, арил(С 1-С 6)алкокси, в которых алкоксиостаток является линейным или разветвленным, линейного или разветвленного(С 2-С 6)алкинила, линейного или разветвленного тригало(С 1-С 6)алкила, карбокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацилокси,сульфанила, линейного или разветвленного (С 1 С 6)алкилсульфанила, метилендиокси, этилендиокси, амидоксим и амино, необязательно замещенных одной или двумя одинаковыми или различными группами, каждую из которых независимо от других выбирают из линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, арила, арил(С 1 С 6)алкила, в котором алкильный остаток является линейным или разветвленным, и линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацила,"гетероарильную группу" понимают как обозначающую моноциклическую или бициклическую ароматическую систему, содержащую от 5 до 12 членов кольца и содержащую в рамках циклической системы от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из атома кислорода,атома азота и атома серы, каждая из упомянутых систем необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами,каждую из которых независимо выбирают из списка заместителей, описанных выше в случае арильной группы,"изомер" понимают как включающий оптические изомеры, энантиомеры и диастереомеры. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Ra представляет собой линейную (С 2-С 5)алкиленовую цепь, их энантиомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С 1-С 6) алкильную группу или линейную или разветвленную (С 1-С 6)ацильную группу, их энантиомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IA)Ra представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь,X представляет собой группу, выбираемую из W, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-,-W2-Ra-, в которой Ra имеет значение, указанное здесь ранее, и -CH(OR1)- в которыхW1 представляет собой атом кислорода,атом серы или группу формулы -NR2, в которойR2 представляет собой группу, выбираемую из атом водорода, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкила, арила, арил(С 1-С 6)алкила, в которых алкильный остаток является линейным или разветвленным, и линейного или разветвленного (С 1-С 6)ацила,W2 представляет собой группу, как указано для W1,R1 представляет собой группу, выбираемую из атом водорода и линейной или разветвленной (С 1-С 6)алкильной группы,Y1 представляет собой арильную или гетероарильную группу,их энантиомеры, диастереомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по п.4, отличающиеся тем, что X представляет собой группу, выбираемую из атома кислорода, и групп-C(W1)-W2-, -W2-C(W1) и -N(R2)-, в которых W1 представляет собой атом кислорода, W2 представляет собой атом кислорода или группу-NR2, R2 имеет значение, как указано для формулы (IA), их энантиомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) по п.4, отличающиеся тем, что Y1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 группами, выбираемыми из галогена,циано, гидрокси, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкокси, арилокси, арил-(С 1-С 6)алкокси,в котором алкоксиостаток является линейным или разветвленным, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного тригало(С 1-С 6)алкила, метилендиокси и этилендиокси, их энантиомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IB)Ra представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь,X представляет собой группу, выбираемую из одинарной связи, -C(W1)-, -W2-C(W1)-,-W2-Ra- и -CH(OR1)-, в которых W1, W2, Ra и R1 имеют значения, указанные для формулы (I),Y2 представляет собой группу формулы в которой А и В имеют значения, указанные для формулы(I),их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 46 8. Соединения формулы (I) по п.7, отличающиеся тем, что Y2 представляет собой группу формулы в которой Rb представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную цепочку, содержащую 2 или 3 атома, выбираемых из углерода,азота и кислорода, и/или необязательно содержащие карбонильную группу, их энантиомеры,а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) по п.7, отличающиеся тем, что Y2 представляет собой группу, выбираемую из 2,3-дигидро-1H-индол-1-ила,1H-индол-1-ила, 1H-индазол-1-ила, 1H-бензимидазол-1-ила,3,4-дигидро-2H-квинол-1-ила,2,3-дигидро-1H-4-квинолон-1-ила, 3,4-дигидро 2H-квиноксалин-1-ила и 2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ила, их энантиомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединения формулы (I) по п.7, отличающиеся тем, что X представляет собой одинарную связь, их энантиомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой 2-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер 2-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]октагидро-2Hпиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(1H-индазол-1-ил)бутил]октагидро 2H-пиридо[1,2-]пиразин,2-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер ,2-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бутил] октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин, энантиомер ,3-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил,3-метокси-4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2]пиразин-2-илбутокси)бензонитрил,2-[4-(2,3,4-триметоксифенокси)бутил]октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин,их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. 12. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой 4-[(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутил)амино]бензонитрил,4-[(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илпропокси)бензонитрил,4-[(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илпропокси)бензонитрил, энантиомер ,4-[(3-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илпропокси)бензонитрил, энантиомер ,4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил,4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил, энантиомер ,4-(4-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илбутокси)бензонитрил, энантиомер , 48 4-(2-октагидро-2H-пиридо[1,2-]пиразин 2-илэтокси)бензонитрил,их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. 13. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-12, отдельно или в комбинации с одним или инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. 14. Фармацевтические композиции по п.13,включающие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-12, для применения в качестве антагонистов центральных рецепторов гистамина типа Н 3. 15. Фармацевтические композиции по п.13,включающие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-12, для применения в качестве лекарственного препарата при лечении когнитивных недостаточностей, связанных со старением мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, и при лечении нарушений настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности дефицита внимания,ожирения и боли. 16. Фармацевтические композиции по п.13,включающие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-12, для применения в качестве лекарственного препарата при лечении когнитивных недостаточностей, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Патрика, болезнью Корсакова, а также фронтального и субкортикального слабоумия сосудистого или другого происхождения.