Мезилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-она в качестве агониста β2 адренергического рецептора

Представлены мезилат 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-она и его фармацевтически приемлемые сольваты. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым растворимым в воде солям метансульфоновой кислоты (мезилатам) 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она, к его энантиомерам и сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям,содержащим эти соли, к способам их применения для лечения респираторных заболеваний, протекание которых поддается улучшению благодаря активности 2 адренергического рецептора, и к способам и промежуточным продуктам, применимым для получения таких солей. Уровень техники При использовании для лечения легочных или респираторных нарушений агонисты 2 адренергического рецептора предпочтительно вводят непосредственно в дыхательные пути посредством ингаляции. Для введения терапевтических средств путем ингаляции разработаны несколько типов фармацевтических устройств, включая ингаляторы для сухих порошков (ИСП), мерные дозирующие ингаляторы(МДИ) и ингаляторы типа небулайзера. Жидкие препараты, в особенности водные препараты, легко вводить, поскольку при обычном вдыхании их вдыхают через мундштук или лицевую маску. Они являются особенно подходящими для юношей и пожилых людей, которые чаще всего являются пациентами, нуждающимися в таком лечении, и у которых возникают затруднения при использовании других устройств. 5-(2-[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он заявлен и описан в опубликованной заявке WO 2006/122788 А 1. Хотя показано,что 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-он обладает необходимыми фармакологическими характеристиками, установлено, что его затруднительно получить в форме соли, которая растворима в воде и в особенности очень стабильна в водных растворах. До настоящего времени не описана растворимая в воде соль 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она, обладающая необходимыми характеристиками. Поэтому необходима растворимая в воде и стабильная соль этого соединения, которую можно использовать для приготовления водных растворов, в особенности подходящих для некоторых пациентов,таких как дети и пожилые пациенты. Краткое изложение сущности изобретения Согласно изобретению было установлено, что соли метансульфоновой кислоты 5-(2-[6-(2,2 дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она можно получить в форме порошка, который очень хорошо растворим и обладает очень высокой стабильностью в водных композициях и таким образом обеспечивает срок годности, достаточный для хранения и коммерческого распространения. Настоящее изобретение относится к мезилату 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1 гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она и к его фармацевтически приемлемым сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль,предлагаемую в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль, предлагаемую в настоящем изобретении, и один или большее количество других терапевтических средств, и фармацевтическим композициям,включающим такие комбинации. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния легких, протекание которого поддается улучшению благодаря активности 2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, у млекопитающего,включающему введение млекопитающему соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли, предлагаемой в настоящем изобретении, с одним или большим количеством других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза и промежуточным продуктам, описанным в настоящем изобретении, которые применимы для получения солей, предлагаемых в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, описанной в настоящем изобретении, предназначенной для применения для лечения заболевания или патологического состояния легких, протекание которого поддается улучшению благодаря активности 2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к способу лечения этих заболеваний, а также к применению соли, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления композиции или лекарственного средства, предназначенного для лечения этих заболеваний. Краткое описание чертежей На чертеже представлена диаграмма ДСК мезилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она. Подробное описание изобретения При описании солей, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для проведения лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении. Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает лечение заболевания или патологического состояния у человека, которое включает:(a) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;(b) облегчение протекания заболевания или патологического состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или патологического состояния у пациента;(c) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление развития заболевания или патологического состояния у пациента; или(d) ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента. Выражение "заболевание или патологическое состояние легких, связанное с активностью 2 адренергического рецептора" включает все заболевания и/или патологические состояния легких, для которых известно в настоящее время или для которых в будущем будет установлено, что они связаны с активностью 2 адренергического рецептора. Такие патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, заболевания легких, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких(включая хронический бронхит и эмфизему). Термин "сольват" означает комплекс или агрегат, образованный одной или большим количеством молекул растворенного вещества, т.е. соли, предлагаемой в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемой соли и одной или большим количеством молекул растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, обладающими в основном постоянным молярным отношением растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, например, воду, этанол, изопропанол и т.п. Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом. Следует понимать, что термин "или его сольват или стереоизомер" включает все возможные комбинации сольватов и стереоизомеров, такие как сольват стереоизомера соли формулы (I). Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат хиральный центр. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входят рацемические смеси, энантиомеры и смеси, обогащенные одним из энантиомеров. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы солей, а также индивидуальные энантиомеры и обогащенные энантиомерами смеси. Особый интерес представляют соли: мезилат(R,S) 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-она,мезилат 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-она и их фармацевтически приемлемые сольваты. Наиболее предпочтительной солью является мезилат 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она формулы (I) и его фармацевтически приемлемые сольваты. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соль,определенную выше в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или большее количество других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве. Вариантом осуществления настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция,приготовленная для перорального или внутривенного введения. Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше в настоящем изобретении, также можно комбинировать с одним или большим количеством других терапевтических средств, предпочтительно с одним или большим количеством лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства и ингибиторы ФДЭ 4 (фосфодиэстераза 4). Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей соль, предлагаемую в настоящем изобретении, вместе с одним или большим количеством других терапевтических средств, предпочтительно с одним или большим количеством лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства и ингибиторы ФДЭ 4. Настоящее изобретение также относится к соли (I), предназначенной для применения для лечения заболевания легких, протекание которого поддается улучшению 2 адренергическим рецептором, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния у млекопитающего, протекание которого поддается улучшению 2 адренергическим рецептором, способ включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей агонист 2 адренергического рецептора, предлагаемый в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Особенно важно, что способ применим для лечения заболевания или патологического состояния, которым является заболевание легких, предпочтительно астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Настоящее изобретение также относится к применению соли формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких у млекопитающего. Млекопитающим предпочтительно является человек. Особенно важными заболеваниями или патологическими состояниями легких являются астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Общие методики синтеза. Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием методик и процедур, описанных в настоящем изобретении, или с использованием аналогичных методик и процедур. Должно быть понятно, что если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители,давления и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации. Способы получения солей, предлагаемых в настоящем изобретении, являются другими вариантами осуществления настоящего изобретения и иллюстрируются приведенными ниже методиками. Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она и из метансульфоновой кислоты, которую продает, например, фирма Aldrich. Инертные разбавители, подходящие для проведения этой реакции, включают, но не ограничиваются только ими, ацетон, этилацетат, диметилформамид, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол, 2 бутанол и т.п. и их смеси, необязательно содержащие воду. Например, свободное основание можно ввести во взаимодействие с метансульфоновой кислотой, растворенной в 2-бутаноле. После завершения любой из указанных выше реакций кристаллические соли можно выделить из реакционной смеси по обычным методикам, таким как осаждение, концентрирование, центрифугирование и т.п. Следует понимать, что, хотя указаны конкретные условия проведения реакций (т.е. температуры,длительности реакций, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.п.), если не указано иное, можно использовать другие условия проведения реакций. Растворимый в воде мезилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно содержит примерно от 0,85 до 1,15 мол.экв. метансульфоновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания, чаще примерно 1 мол.экв. метансульфоновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания. Молярные соотношения, описанные в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко определить по различным методикам, известным специалистам в данной области техники. Например, такие молярные соотношения можно легко определить с помощью 1 Н ЯМР. Альтернативно, для определения молярного соотношения можно использовать элементный анализ и методики ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Для получения мезилата, предлагаемого в настоящем изобретении, свободное основание обычно растворяют в растворителе, таком как ацетон, этилацетат, диметилформамид, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол, 2-бутанол и их смеси, предпочтительно в 2-бутаноле с образованием 0,20-0,25 М раствора, который нагревают примерно до 60-70C. Затем к нагретому раствору по каплям добавляют 0,450,50 М раствор метансульфоновой кислоты в подходящем растворителе. Затем смесь перемешивают в течение 60 мин при 70-75C и затем охлаждают до 20/25C и медленно перемешивают в течение ночи. Полученный осадок выделяют фильтрованием, промывают подходящим растворителем и сушат, например, в вакууме при 50C. Примеры Общие положения. Реагенты, исходные вещества и растворители приобретали у поставщиков и использовали в том виде, в котором они были получены. Растворителем, особенно подходящим для получения мезилата 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она, являлся 2-бутанол. Реакция включает растворение 11,4 г (24,8 ммоль) свободного основания в 104 мл 2-бутанола с получением 0,24 М раствора, который нагревали примерно до 75C. Затем к нагретому раствору в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 2,37 г (24,6 ммоль) метансульфоновой кислоты в 52 мл 2-бутанола. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 70-75C и затем охлаждали до комнатной температуры и медленно перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали 2-бутанолом (15 мл) и сушили в вакууме при 50C. Затем получали 10,93 г (выход: 79%) белого твердого вещества, которое по данным ВЭЖХ обладало чистотой 97,5%. Исследования с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проведены с помощью прибора DSC-821 Mettler-Toledo,5117423874. Образцы отвешивали в алюминиевую чашку, на образец помещали алюминиевую крышку и его уплотняли латунным стержнем. Образцы приводили в равновесие при 30C и со скоростью 10C/мин нагревали до 300C. Прибор калибровали с помощью индиевого и цинкового стандартов. На чертеже представлена диаграмма ДСК мезилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1 Н)-она. Образец характеризуется широкой и небольшой эндотермой с началом около 62C и характеристической высокой эндотермой с началом при 183,04C, которая соответствует плавлению или разложению соли. Это показывает, что образец не превращается в какие-либо другие полиморфные формы и не происходит его разложения, что подтверждает его высокую стабильность. Исследование растворимости в воде. Определяли растворимость различных солей 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она и формотерола фумарата и салметерола ксинафоата в воде при комнатной температуре. Результаты приведены в табл. 1. Таблица 1 Как можно видеть из таблицы, мезилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает лучшей растворимостью, чем соответствующий гидросульфонат или нападизилат. Кроме того, мезилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает лучшей растворимостью, чем формотерола фумарат и салметерола ксинафоат, два имеющихся в продаже агониста 2 пролонгированного действия. Исследование стабильности. Стабильность мезилата, предлагаемого в настоящем изобретении, определяли по ускоренной методике. Примерно по 5 мг мезилата, предлагаемого в настоящем изобретении, помещали в отдельные флаконы из оранжевого стеклаобъемом 10 мл. Эти флаконы выдерживали при 40C в течение 30 суток и при 80C в течение 15 и 30 суток соответственно. После выдерживания в таких жестких условиях образцы растворяли в 5 мл подходящего растворителя. Увеличение содержания примесей определяли путем анализа с помощью ВЭЖХ и посредством расчета отношений площадей пиков. Результаты приведены в табл. 2. 15-суточная стабильность при 80C эквивалентна стабильности в течение более 1 года при 30C. 30 суточная стабильность при 80C эквивалентна стабильности в течение более 1 года при 40C. Наблюдающееся выраженное в процентах содержание примесей при хранении в жестких условиях составляет менее 5% и это показывает, что не происходило значительного разложения соли. Фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают мезилат 5-(2[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она или его энантиомер или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике. Все методики включают стадию объединения активного ингредиента (ингредиентов) с носителем. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими типами носителей и при необходимости формования продукта в требующийся препарат. Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы. Порошкообразное основание может включать дополнительные компоненты,такие как консерванты, стабилизирующие агенты или модификатор аэродинамических характеристик. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 0,1 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей. Упаковка препарата может быть применимой для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз композиция может быть предварительно дозирована или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы: (а) содержащие одну разовую дозу, (b) содержащие несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства. В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или контейнера и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин,чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной. Другими недостатками, связанными с использованием капсул из твердого желатина для ингаляции,являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (b) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого (например, Nielsen et al., 1997). Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в WO 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (например,WO 91/02558 и GB 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов,содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте. Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или отслаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера. Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразной композиции. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (например, WO 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (например, ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928) или скользящие мерные заслонки, такие как устройство Genuair (ранее выпускавшееся под названием Novolizer SD2FL), которые описаны в следующих заявках на патенты: WO 97/000703, WO 03/000325 иWO 03/061742. Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение жидкой композиции, содержащей соль, предлагаемую в настоящем изобретении, в устройстве или системе,пригодной для введения аэрозоля, такой как устройство типа небулайзер или мерные дозирующие ингаляторы веществ, находящихся под давлением (МДИ). Аэрозоли можно образовать с помощью газовпропеллентов, крыльчатки с приводом от электродвигателя или с помощью так называемых атомизаторов, посредством которых фармакологически активные вещества можно распылить при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Подходящим атомизатором может быть, например, Respimat, который описан, например, в WO 91/14468 и WO 97/12687. В случае небулайзеров для распыления раствора можно использовать специальные сопла, такие как описанные, например, в WO 94/07607. Для образования воздушной дисперсии капелек в небулайзерах обычно используется сжатый воздух, ультразвуковые волны или колеблющаяся сетка и они также могут включать диафрагму для удаления из воздушной дисперсии более крупных капелек за счет соударения. Для этой цели можно использовать различные небулайзеры, такие как ультразвуковые небулайзеры, струйные небулайзеры и небулайзеры, приводимые в действие дыханием. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут необязательно включать терапевтически эффективное количество одного или большего количества других терапевтических средств, для которых известно, что они применимы для лечения респираторных заболеваний, таких как ингибиторы ФДЭ 4, кортикостероиды и/или антихолинергические средства. Разумеется, количество каждого активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта, будет меняться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения,подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания. Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, так чтобы проявилась необходимая активность. Активные ингредиенты предпочтительно вводить 1 или 2 раза в сутки, наиболее предпочтительно 1 раз в сутки. Примерами подходящих ингибиторов ФДЭ 4, которые можно комбинировать с 2-агонистами, являются бенафентрина дималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, (R)-(+)-4[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (CDP-840), N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (GSK-842470), 9-(2-фторбензил)-N6 метил-2-(трифторметил)аденин(Т-440),(-)-транс-2-[3'-[3-(N-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил]-3-фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4 дифторметоксифенил)циклогексан-1-он,цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)]циклогексан-1-ол, CDC-801, 5(S)-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3(S)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J. 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) и соли, заявленные в заявках на патенты РСТWO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 иWO 2005/123692. Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно комбинировать с 2-агонистами, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазон ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредон ацетат, будезонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, три-6 019440 амцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, бутиксокорта пропионат, RPR-106541, депродона пропионат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат,бетаметазон,бетаметазона дипропионат,21-хлор-11-бета-гидрокси-17-альфа-[2(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклезонид, гидрокортизона ацетат,гидрокортизона натрийсукцинат, NS-126, преднизолона натрийфосфат и гидрокортизона пробутат, преднизолона натрийметасульфобензоат и клобетазола пропионат. Примерами подходящих антагонистов M3 (антихолинергических средств), которые можно комбинировать с 2-агонистами, являются соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, замифенацин, реватропат, эспатропат, NPC-14695, ВЕА-2108,соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана(412682),соли 7-(2,2-дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9 азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана,соли эфира 7-гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9 азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан 9-метил-9 Н-флуорен-9-карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. Из солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты. Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония,соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, соли аклидиния, предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)3-(9 Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТWO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581,WO 2005/123693 и WO 2005/123692. Еще более предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, соли аклидиния, предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт и циломиласт. Таким образом, в одном объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и кортикостероид. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются выбранные из группы,включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат. В другом объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и антихолинергическое средство. Особенно предпочтительными антихолинергическими средствами являются выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2 тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция может дополнительно включать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флу-7 019440 тиказона фуроат и флутиказона пропионат. В еще одном объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и ингибитор ФДЭ 4. Особенно предпочтительными ингибиторами ФДЭ 4 являются выбранные из группы, включающей ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках РСТWO 03/097613,WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 и WO 2005/123692. Композиция может дополнительно включать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид,будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат. В дополнение к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и ингибитору ФДЭ 4 композиция может дополнительно включать антихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2 гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2 фенилэтил)-3-(9 Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2 тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция необязательно дополнительно включает кортикостероид и/или ингибитор ФДЭ 4. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество мометазона фуроата. Композиция необязательно дополнительно включает антихолинергическое средство и/или ингибитор ФДЭ 4. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы(I), кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ФДЭ 4. Соли формулы (I) и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения респираторных заболеваний, для которых можно ожидать, что применение бронхорасширяющих средств приведет к благоприятному эффекту, например, для астмы, острого или хронического бронхита, эмфиземы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Активные соединения и соли комбинации, т.е. агонист 2-агонист, предлагаемый в настоящем изобретении, и ингибиторы ФДЭ 4, кортикостероиды или глюкокортикоиды и/или антихолинергические средства можно вводить совместно в одной фармацевтической композиции или в разных композициях,предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним или разными путями. Подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое(другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день или в то же время, когда один раз вводят средство,принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные средства вводить в виде смеси. Композиции активных веществ, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде композиций для ингаляции, применяющихся с помощью ингаляторов, предпочтительно ингаляторов типа небулайзера или мерных дозирующих ингаляторов, однако возможна любая другая форма местного, парентерального или перорального введения. В настоящем изобретении введение ингаляционной композиции является предпочтительно формой введения, в особенности для лечения обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы. Композиции активного (активных) соединения обычно содержат подходящий носитель, которым может быть пропеллент для введения с помощью МДИ или вода для введения с помощью небулайзера. Композиция может содержать дополнительные компоненты, такие как консерванты (например, бензалконийхлорид, сорбат калия, бензиловый спирт); стабилизаторы pH (например, кислые реагенты, щелочные реагенты, буферные системы); стабилизаторы тоничности (например, хлорид натрия); поверхностноактивное вещество и смачивающие агенты (например, полисорбаты, сложные эфиры сорбита); и/или усилители абсорбции (например, хитозан, гиалуроновая кислота, поверхностно-активные вещества). Композиция также может содержать добавки, улучшающие растворимость других активных соединений при их смешивании с солью, предлагаемой в настоящем изобретении. Средства, улучшающие растворимость, могут представлять собой такие компоненты, как циклодекстрины липосомы или сорастворители,такие как этанол, глицерин и пропиленгликоль. Дополнительные носители, подходящие для препаратов активных солей, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition,Lippincott WilliamsWilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Приведенные ниже неограничивающие примеры иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния легких, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких у млекопитающего,связанного с активностью 2 адренергического рецептора, способ включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, описанной выше, в терапевтически эффективном количестве. Млекопи-8 019440 тающим предпочтительно является человек. Способ лечения заболевания или патологического состояния легких предпочтительно включает введение млекопитающему, предпочтительно человеку, мезилата соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве и одного или большего количества других терапевтических средств, таких как кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ФДЭ 4, в терапевтически эффективном количестве. Пример препарата 1 (препарат для небулайзера). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Мезилат 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8 гидроксихинолин-2(1H)-она. 2. Соль по п.1, выбранная из группы, включающей мезилат (R,S) 5-(2-[6-(2,2-дифтор-2 фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она,мезилат 5-(2-[6-(2,2 дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пп.1 или 2 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая дополнительно содержит одно или несколько других терапевтических средств, выбранных из кортикостероида, антихолинергического средства и/или ингибитора ФДЭ 4 в терапевтически эффективном количестве. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой другим терапевтическим средством является кортикостероид, выбранный из группы, включающей преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон,дексаметазона ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будезонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, бутиксокорта пропионат, депродона пропионат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, 21-хлор-11-бета-гидрокси-17 альфа-[2-(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклезонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрийсукцинат, преднизолона натрийфосфат, гидрокортизона пробутат, предни-9 019440 золона натрийметасульфобензоат и клобетазола пропионат. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой другим терапевтическим средством является антихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, замифенацин, реватропат, эспатропат,соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислотыCPTP),4-(3 азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиниловый эфир 2(R)-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-[2-оксо-2-(3 тиенил)этил]пирролидиниййодид, трифторацетат N-[1-(3-гидроксибензил)-1-метилпиперидиний-3(S)ил]-N-[N-[4-(изопропоксикарбонил)фенил]карбамоил]-L-тирозинамида, соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2 дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, 3(R)-[4,4-бис-(4-фторфенил)2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-фенилэтил)пирролидиниййодид,транс-4-[2-гидрокси-2,2(дитиен-2-ил)ацетокси]-1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидинийбромид,соли 7-(2,2 дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, соли эфира 79-метил-9 Н-флуорен-9-карбоновой гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. 7. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой другим терапевтическим средством является ингибитор ФДЭ 4, выбранный из группы, включающей бенафентрин дималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт,апремиласт,тетомиласт,филаминаст,(R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2 фенилэтил]пиридин (CDP-840), N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 Н-индол 3-ил]-2-оксоацетамид (GSK-842470), 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин (NCS-613), N(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид(Т-440),(-)-транс-2-[3'-[3-(N-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4 дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил]-3-фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (MK-0873), 2 карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано 4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)]циклогексан-1-ол,5(S)-[3-(циклопентилокси)-4 метоксифенил]-3(S)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (IPL-455903). 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-7, в которой другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат,флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2 тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана,соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9 Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт и циломиласт. 9. Фармацевтическая комбинация, содержащая соль по любому из пп.1 или 2 и одно или несколько других терапевтических средств по любому из пп.4-8. 10. Применение соли по любому из пп.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с активностью 2 адренергического рецептора. 11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.3-8 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с активностью 2 адренергического рецептора. 12. Применение комбинации по п.9 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с активностью 2 адренергического рецептора. 13. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, связанного с активностью 2 адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту соли по любому из пп.1 или 2 в эффективном количестве. 14. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, связанного с активностью 2 адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.3-8 в эффективном количестве. 15. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, связанного с активностью 2 адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту комбинации по п.9 в эффективном количестве.