Моногидрат гидробромида элетриптана в качестве селективного агониста 5-нт1 рецептора

1 Данное изобретение относится к производным индола. Более конкретно, настоящее изобретение относится к моногидрату гидробромида элетриптана, способам его получения,способам его превращения в безводный гидробромид элетриптана, применению указанного моногидрата и композициям, содержащим указанный моногидрат. Элетриптан, 3-([1-метилпирролидин-2(R)ил]метил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1 Н-индол,имеет формулу и раскрыт в WO-A-92/06973. Элетриптан классифицируют как агонист 5-НТ 1B/1D рецепторов, и он особенно полезен для лечения мигрени и для предупреждения рецидива мигрени. Безводные альфа- и бета-формы соли гидробромида элетриптана раскрыты в WO-A96/06842. В WO-A-99/01135 (PCT/EP 98/04176) раскрыт фармацевтический препарат, содержащий гемисульфат элетриптана и кофеин. Как упоминалось ранее, в WO-A-96/06842 описаны безводные полиморфные альфа- и бета-формы соли гидробромида элетриптана. Проблема, которой посвящено изобретение,описанное здесь, заключается в получении формы соли элетриптана, которая, среди прочего,стабильна и, по существу, негигроскопична по своей природе. Эту проблему решают посредством предложения стабильной, безводной альфаформы гидробромида элетриптана. Установлено, что безводная бета-форма гидробромида элетриптана, которая также описана здесь, не является практически осуществимым вариантом для создания подходящей твердой лекарственной формы данного лекарственного средства,поскольку она нестабильна и имеет тенденцию подвергаться полиморфному превращению в альфа-форму, описанную ранее, при попытке дальнейшей обработки. Проблемой, которой посвящено настоящее изобретение, является предложение дополнительной стабильной, негигроскопичной кристаллической формы гидробромида элетриптана, которая обладает приемлемыми характеристиками растворимости и растворения и которая может быть экономно получена и подвергнута обработке с получением подходящих твердых лекарственных форм данного лекарственного средства. Эта проблема неожиданно была решена с помощью настоящего изобретения, в котором предложен, по одному аспекту, моногидрат гидробромида элетриптана. Моногидрат гидробромида элетриптана имеет формулу (I) Моногидрат гидробромида элетриптана,наиболее преимущественно, является стабильным при нормальных условиях и, по существу,негигроскопичен. В объем настоящего изобретения также включены производные, меченные радиоактивным изотопом, и любые другие изотопные варианты моногидрата гидробромида элетриптана. Следует отметить, что в WO-A-96/06842 не описано получение моногидрата гидробромида элетриптана. Безводная альфа-форма гидробромида элетриптана, упомянутая здесь, по существу, негигроскопична при нормальных условиях, как продемонстрировано с помощью результатов описанного теста на гигроскопичность. Эти результаты показывают, что она абсорбирует максимум 1,23% по массе воды при стоянии в течение 4 недель при 40 С и 90% относительной влажности, что означает в экстремальных условиях (для образования моногидрата гидробромида элетриптана в данном эксперименте потребовалась бы абсорбция 3,9% по массе воды безводным гидробромидом элетриптана). Установлено, что, в отличие от нее, безводная бетаформа гидробромида элетриптана, упомянутая здесь, является нестабильной и подвергается полиморфному превращению в альфа-форму при дальнейшей обработке. Вследствие этого, вWO-A-96/06842 специально не описана стабильная форма моногидрата гидробромида элетриптана. Моногидрат гидробромида элетриптана был предоставлен с помощью неожиданного открытия того, что обработка раствора элетриптана в воде или в подходящем органическом растворителе, содержащем достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата, бромоводородом или его подходящим источником, например бромидом аммония, дает указанный моногидрат. Во втором аспекте настоящего изобретения, следовательно, предложен способ получения моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана. Предпочтительные органические растворители для применения в этом способе включают в себя смешивающиеся с водой или не смешивающиеся с водой органические растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, метилэтилкетон, 1,2-диметоксиэтан, метилизобутилкетон,этилацетат и С 1-С 4 алканол (например, изопропанол). Наиболее предпочтительными органическими растворителями являются ТГФ и ацетон. Раствор элетриптана можно обработать бромоводородом либо в газообразной форме,либо в форме подходящего раствора, например растворенным в воде, уксусной кислоте, ацетоне или ТГФ. Предпочтительно, используют концентрированный раствор бромоводорода в воде(например, 48% или 62% по массе). Когда используют неводные источники бромоводорода,вода должна присутствовать в реакционной смеси. В качестве альтернативы можно использовать бромид аммония как источник бромоводорода, который образует раствор в присутствии воды. В третьем аспекте настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что любая форма гидробромида элетриптана, отличная от моногидрата, включая ее смеси, может быть превращена в моногидрат гидробромида элетриптана путем кристаллизации из воды или подходящего органического растворителя, содержащего достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата. Подходящие органические растворители включают в себя ацетон, ТГФ, 1,2-диметоксиэтан и С 1 С 4 алканол, например метанол. В четвертом аспекте настоящего изобретения было обнаружено, что любая гидратированная форма гидробромида элетриптана, включая моногидрат гидробромида элетриптана, или ее смеси, может быть превращена в безводный гидробромид элетриптана в подходящих условиях дегидратации. Подходящие условия включают в себя ресуспендирование в подходящем органическом растворителе или кристаллизацию из него, возможно при нагревании. Небольшие количества воды допустимы в органическом растворителе, используемом в этом способе. Такие условия дегидратации возможно могут включать в себя дистилляцию или азеотропную перегонку органического растворителя, используемую для удаления воды, связанной с гидратом. Предпочтительные органические растворители для применения в этом способе включают в себя толуол, ацетон, ТГФ и ацетонитрил. Другие подходящие органические растворители включают в себя этанол, н-пропанол,изопропанол, тpeт-бутанол, промышленный метилированный спирт, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, н-бутилацетат, циклогексан, тpeт-амиловый спирт, ксилол и дихлорметан. В качестве альтернативы, это превращение можно осуществлять путем сушки гидрата, например моногидрата гидробромида элетриптана, либо при пониженном давлении и/или при повышенных температурах, либо в окружающей среде с низкой влажностью. Моногидрат гидробромида элетриптана можно использовать для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-HT1 рецепторов, а в частности 5 НТ 1B/1D рецепторов. Такие состояния включают в себя мигрень, рецидивирующую мигрень, гипертензию, депрессию, рвоту, тревогу, расстройство питания, ожирение, злоупотребление лекарствами, "гистаминовую" головную боль,боль, хроническую пароксизмальную гемикранию и головную боль, связанную с сосудистым расстройством. 4 Моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить отдельно, но обычно его вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить перорально или сублингвально в форме таблеток, капсул, овальных таблеток, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красящие агенты, которые можно приготовить в форме композиций с немедленным или регулируемым высвобождением или быстро растворяющихся композиций. Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция,гидрофосфат кальция и глицин, разрыхлители,такие как крахмал, кроскармелозный натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, глицерилбегенат и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы как наполнители в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров моногидрат гидробромида элетриптана можно объединять с различными подсластителями или корригентами,красящим веществом или красителями, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями. Моногидрат гидробромида элетриптана можно также вводить парентерально, например внутривенно, интраперитонеально, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрастернально,интракраниально, внутримышечно или подкожно, или его можно вводить с помощью методик инфузии. Его лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. Водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9),если необходимо. Получение подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществимо с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области. Для перорального и парентерального введения людям, уровень суточной дозировки моногидрата гидробромида элетриптана обычно должен составлять от 0,1 до 4 мг/кг (в разовой или в разделенных дозах). 5 Таким образом, таблетки или капсулы моногидрата гидробромида элетриптана могут содержать от 5 до 240 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг, активного соединения для введения одной либо двух или более чем двух одновременно, как подходит. Лечащий врач в любом случае должен определить действительную дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого отдельного пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы и реакции отдельного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примером среднего случая. Несомненно, могут быть отдельные случаи, когда оправданы более высокие или более низкие диапазоны дозировки, и они входят в объем настоящего изобретения. Моногидрат гидробромида элетриптана можно также вводить интраназально или путем ингаляции, и его удобным образом отпускают в форме ингалятора сухого порошка или представления аэрозоля распылением из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак] или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно определить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, которые могут дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены таким образом, чтобы содержать порошкообразную смесь моногидрата гидробромида элетриптана и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал. В качестве альтернативы, моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить интраназально путем доставки из устройства насосного типа на один прием или для многократного приема, не находящегося под давлением. В качестве альтернативы, моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить в форме суппозитория или пессария или его можно применять местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Моногидрат гидробромида элетриптана также может быть введен транодермально путем применения кожного пластыря. Для местного применения на коже моногидрат гидробромида элетриптана может быть приготовлен в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное 6 или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним из следующих: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин,пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы, он может быть приготовлен в виде подходящего лосьона или крема,суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или более чем одного из следующих: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло,полисорбат 60, воск из сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол,бензиловый спирт и вода. Подходящими препаратами моногидрата гидробромида элетриптана являются препараты,подобные тем, которые раскрыты в WO-A92/06973, WO-А-96/06842 и WO-A-99/01135. Предпочтительные препараты моногидрата гидробромида элетриптана, в частности для применения при предупреждении рецидива мигрени,включают в себя препараты с двойным, длительным, регулируемым, замедленным или импульсным высвобождением. Лекарственные формы с длительным высвобождением выполнены таким образом, чтобы высвобождать моногидрат гидробромида элетриптана в желудочно-кишечный тракт пациента в течение длительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. Подходящие лекарственные формы включают в себя(а) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания,(б) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана присутствует в ядре, состоящем из множества частиц,которое покрыто мембраной, регулирующей скорость, или на нем,(в) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана присутствует в лекарственной форме, содержащей покрытие, не проницаемое для лекарственного средства, где высвобождение происходит через просверленное отверстие, и(г) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана высвобождается через полупроницаемую мембрану,позволяющие лекарственному средству диффундировать через мембрану или через заполненные жидкостью поры в мембране. Специалисту в данной области понятно,что некоторые из вышеописанных способов достижения длительного высвобождения можно комбинировать, например, матрице, содержащей активное соединение, можно придать форму ядра, состоящего из множества частиц, и/или ее можно покрыть непроницаемым покрытием,снабженным отверстием. 7 Препараты с импульсным высвобождением выполнены таким образом, чтобы высвобождать активное соединение в импульсном режиме в течение длительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. Затем высвобождение может быть в форме немедленного или длительного высвобождения. Задержки в высвобождении можно достичь путем высвобождения лекарственного средства в определенных отделах желудочно-кишечного тракта или путем высвобождения лекарственного средства после предварительно определенного периода времени. Препараты с импульсным высвобождением могут быть в форме таблеток или множества частиц или комбинации обоих. Подходящие лекарственные формы включают в себя(а) формы с высвобождением, инициируемым осмотическим потенциалом (например,патент США 3952741),(б) двухслойные таблетки, покрытые посредством прессования (например, патент США 5464633),(в) капсулы, содержащие разрушающуюся пробку (например, патент США 5474784),(г) гранулы с сигмоидальным высвобождением (например, как называют в патенте США 5112621), и(д) препараты, покрытые полимерами, зависимыми от рН, включающими в себя шеллак,фталатные производные, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты, или содержащие их. В препаратах с двойным высвобождением можно комбинировать активное соединение в форме немедленного высвобождения с дополнительным активным соединением в форме длительного высвобождения. Например, двухслойная таблетка может быть образована одним слоем, содержащим моногидрат гидробромида элетриптана в форме немедленного высвобождения, и другим слоем, содержащим моногидрат гидробромида элетриптана, заключенный в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания. В препаратах с двойным высвобождением можно также комбинировать активное соединение в форме немедленного высвобождения с дополнительным активным соединением в форме импульсного высвобождения. Например, капсула, содержащая разрушающуюся пробку, первоначально может высвобождать активное соединение, а после предварительно определенного периода времени дополнительное активное соединение может быть доставлено в форме немедленного или длительного высвобождения. Предпочтительные профили двойного высвобождения лекарственного средства включают в себя(а) немедленное высвобождение, за которым следует регулируемое высвобождение, 003551(б) немедленное высвобождение, за которым следует высвобождение нулевого порядка,(в) немедленное высвобождение, за которым следует сигмоидальное высвобождение,(г) двойное импульсное высвобождение. Препараты с замедленным высвобождением выполнены таким образом, чтобы высвобождать активное соединение в течение предварительно определенного периода времени после введения. Высвобождение из препаратов с замедленным высвобождением может происходить в форме немедленного высвобождения или длительного высвобождения. Препараты с регулируемым высвобождением обеспечивают регулирование в отношении скорости высвобождения или времени высвобождения активного соединения, или того и другого, и включают в себя препараты с длительным, импульсным, двойным и замедленным высвобождением. Следует понимать, что здесь все ссылки на лечение включают в себя целебное, паллиативное и профилактическое лечение. Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана. Элетриптан (2 кг) растворили в ацетоне(24,2 л) и отфильтровали. Смесь разбавили дополнительным количеством ацетона (7,4 л) и добавили воду (2,36 л). В течение периода времени примерно 6 ч по частям добавляли охлажденную (5 С) смесь раствора 48% по массе бромоводорода в воде (0,863 кг) и ацетона (12,4 л), поддерживая температуру во время добавления ниже 25 С. Полный перенос раствора бромоводорода обеспечивали вымыванием остатков в реакционную смесь, используя дополнительное количество ацетона (2,4 л). Полученную суспензию гранулировали и охлаждали перед собиранием полученного продукта путем фильтрования. Продукт тщательно промывали ацетоном и затем сушили при пониженном давлении и температуре окружающей среды в присутствии резервуара воды с получением моногидрата гидробромида элетриптана (1,75 кг,70%). Это вещество затем измельчали перед дальнейшим применением. 1C22H29N2O3SBr требует С, 54,87; Н, 6,08; N,5,82%. Данные по ДРЛП (дифракции рентгеновских лучей на порошке), ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии), влагопогло 9 щению и ИК-спектроскопии представлены в аналитическом разделе, который следует далее. Пример 2. Получение моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана. Элетриптан (1,9 кг) растворили в растворе 97,5:2,5, по объему, ТГФ (тетрагидрофуран):вода (30 л) и отфильтровали. К данному раствору при 15-25 С добавили раствор бромоводорода (примерно 48% по массе) в воде (0,87 кг). Образовалась густая суспензия кристаллов. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение примерно 1 ч. Суспензию охладили до температуры от 15 до 20 С и гранулировали в течение минимум 1 ч. Продукт отфильтровали и промыли ТГФ (10 л) с получением моногидрата гидробромида элетриптана (2,3 кг). Полученные аналитические данные были идентичны таковым, полученным для продукта из примера 1. Пример 3. Получение моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана. Элетриптан (25 г) растворили в растворе 95:5, по объему, ТГФ:вода и отфильтровали. К данному раствору при 15-25 С добавили раствор бромоводорода (примерно 48% по массе) в воде (10,7 г). Образовалась густая суспензия кристаллов. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение примерно 1 ч. Суспензию охладили до температуры от 15 до 20 С. Продукт отфильтровали и промыли ТГФ (50 мл) с получением моногидрата гидробромида элетриптана (28,4 г, 96%). Полученные аналитические данные были идентичны таковым, полученным для продукта из примера 1. Пример 4. Получение моногидрата гидробромида элетриптана путем повторной обработки гидробромида элетриптана. Гидробромид элетриптана (4,91 г) растворили в смеси ацетона (10 мл) и воды (1,85 мл) путем нагревания с обратным холодильником. Данную смесь обрабатывали ацетоном (63,6 мл), по каплям в течение примерно 20 мин, и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Данную смесь гранулировали в течение ночи (16 ч), охлаждали до 0-5 С и гранулировали при этой температуре в течение еще 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровали,промыли ацетоном (3 мл) и затем сушили при пониженном давлении и температуре окружающей среды с получением моногидрата гидробромида элетриптана (4,8 г). Полученные аналитические данные были идентичны таковым, полученным для продукта из примера 1. Пример 5. Получение безводного гидробромида элетриптана из моногидрата гидробромида элетриптана. Суспензию моногидрата гидробромида элетриптана (6,5 г) в ацетоне (97,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а 10 затем охладили и отфильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промыли ацетоном(6,5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением безводного гидробромида элетриптана (5,78 г). На фиг. 6 показана термограмма ДСК, полученная для этого продукта с помощью способа из параграфа (б) аналитического раздела,представленного ниже. Она согласуется с таковой, ранее полученной для альфа-формы безводного гидробромида элетриптана, описанной в WO-A-96/06842. Пример 6. Получение безводного гидробромида элетриптана из моногидрата гидробромида элетриптана. Суспензию моногидрата гидробромида элетриптана (1,0 г) в толуоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником. Аликвоту толуола(5 мл) удаляли путем дистилляции и данную смесь выдерживали при температуре ниже температуры дефлегмации в течение 2-3 ч. Еще одну аликвоту толуола (5 мл) удаляли путем дистилляции. Оставшуюся суспензию охлаждали до температуры окружающей среды в течение примерно 1 ч и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении при 60 С с получением безводного гидробромида элетриптана (0,81 г). На фиг. 7 показана термограмма ДСК, полученная для этого продукта с помощью способа, подобного способу из параграфа (б) аналитического раздела, приведенного ниже, за исключением того, что использовали образец массой 10 мг и скорость нагрева 40 С/мин. Она показала, что данный продукт является смесью альфа- и бета-форм безводного гидробромида элетриптана, которые описаны в WO-A96/06842,причем первая с эндотерммаксимумом при 176 С, а вторая с эндотерммаксимумом при 161 С. Доказательство присутствия моногидрата гидробромида элетриптана не было обнаружено в этом анализе с помощью ДСК. Пример 7. Получение таблетированного препарата моногидрата гидробромида элетриптана. Каждая таблетка содержит, мг Моногидрат гидробромида элетриптана 100,629 Микрокристаллическая целлюлоза(Avicel PH102, товарный знак) 182,371 Лактоза (fast-flo) 92,000 Кроскармеллозный натрий (Ac-di-sol) 20,000 Стеарат магния 3,000 Стеарат магния 2,000 Итого 400,000 Моногидрат гидробромида элетриптана смешивали с лактозой в течение 10 мин и затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозный натрий. Данную смесь перемешивали в течение 20 мин и просеивали через сито с диаметром отверстий 500 мкм. Просеян 11 ный материал перемешивали в течение дополнительных 20 мин и добавляли первую порцию стеарата магния (0,75 мас.%). Данную смесь прессовали путем прокатки и перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли вторую порцию стеарата магния (0,50 мас.%). Данную смесь прессовали в таблетки, при этом каждая содержала 80 мг дозу элетриптана. Эти таблетки затем покрывали пленочным покрытием с использованием пленочного покрытия Opadry Orange (товарный знак) (OY-LS-23016) в виде 12% системы твердых частиц при 3,0 мас.%, а затем дополнительным покрытием Opadry Clear (товарный знак) (YS-2-19114-А) в виде 5% раствора при 0,5 мас.%. Аналитические данные Аналитические данные, полученные для моногидрата гидробромида элетриптана, полученного способом из примера 1, представлены ниже. а) ДРЛП. Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) определяли, используя порошковый рентгеновский дифрактометр(б) ДСК. Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) осуществляли, используя прибор Perkin-Elmer DSC-7, снабженный автоматическим механизмом для замены образца. Приблизительно 3 мг образца аккуратно отвешивали в 50-микролитровую алюминиевую кювету и закатывали,используя перфорированную крышку. Образец нагревали при 20 С/мин в пределах от 40 до 220 С с продувкой азотом. На фиг. 2 показана полученная термограмма ДСК.Siemens D5000, снабженный автоматическим механизмом для замены образца, тета-тета гониометром, автоматической щелерасходимостью, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образец для анализа готовили путем набивки образца порошка в полость диаметром 12 мм, глубиной 0,25 мм, вырезанную в кремниевой пластинке держателя образца. Образец вращали, облучая при этом рентгеновскими лучами СuK-альфа 1 (длина волны = 1,5046 ангстрем) с помощью рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализ осуществляли с помощью гониометра, работающего в режиме пошагового сканирования, установленного на 5 секундный счет на шаг 0,02 в пределах 2 тета диапазона от 2 до 55. На фиг. 1 показана полученная картина ДРЛП. В табл. 1 приведены перечни пиков для фиг. 1, где dA представляет собой измерение межплоскостного расстояния, a l/li представляет собой измерение относительной интенсивности. На термограмме ДСК (фиг. 2) показана широкая эндотерма при 103 С вследствие дегидратации моногидрата, после которой следует эндотерма плавления при 135 С. в) Влагопоглощение. Влагопоглощение моногидрата гидробромида элетриптана определяли, используя прибор Dynamic Vapour Sorption (DVS) AutomatedSurface Measurements Systems Ltd., UK. Приблизительно 25 мг моногидрата гидробромида элетриптана аккуратно отвешивали в кювету для образца. Ее подвергали воздействию влажности в диапазоне от 0 до 90% 0 В (относительной влажности). Анализ осуществляли точно в диапазоне от 0 до 15% ОВ, используя шаги 15% ОВ в диапазоне от 15 до 90% ОВ. Температура во время анализа составляла 30 С при скорости потока азота 200 см 3 мин-1. На фиг. 3 показана изотерма влагопоглощения, полученная для моногидрата гидробромида элетриптана. Эта изотерма показывает, что при ОВ выше 6% образец остается в виде моногидрата, но при ОВ 0% материал терял все 3,8 мас.% воды, связанной со структурой молекулы моногидрата. Как только образуется моногидрат, сорбируется очень небольшое дополнительное количество влаги, а в пределах диапазона 10-90% ОВ сорбируется менее 0,3 мас.% воды. Эти данные демонстрируют, что моногидрат гидробромида элетриптана по существу не гигроскопичен. г) ИК-спектроскопия. Инфракрасную (ИК) спектроскопию осуществляли с помощью фурье-спектрометраNicolet 800, снабженного детектором d-TGS. Спектр получали при разрешении 2 см-1 от препарата образца в виде диска с KВr. На фиг. 4 и 5 показаны полученные ИКспектры. В табл. 2 приведен перечень пиков для фиг. 4 и 5, в котором записано волновое число(см-1) каждого пика. Таблица 2 Данные по положению пиков и интенсивности из фиг. 4 и 5 см-1 406,9 429,6 456,6 473,9 497,1 529,2 553,9 566,4 592,2 601,1 606,2 642,2 665,0 667,3 689,1 729,5 747,8 767,2 793,0 807,2 822,0 841,2 852,8 870,1 876,3 890,9 926,3 937,9 14 Данные по стабильности 1) Моногидрат гидробромида элетриптана хранили в двойных полиэтиленовых пакетах внутри цилиндрического контейнера из фибрового картона в следующих условиях: 25 С/60% ОВ в течение 9 месяцев 30 С/60% ОВ в течение 9 месяцев 40 С/75% ОВ в течение 6 месяцев(OВ=относительная влажность) По окончании срока хранения анализ с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) продуктов показал, что разложение не произошло. 2) Партию таблеток, приготовленных в соответствии с примером 7, хранили в бутылках из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) в следующих условиях: 25 С/60% ОВ в течение 9 месяцев 30 С/60% ОВ в течение 9 месяцев 40 С/75% ОВ в течение 6 месяцев(OВ=относительная влажность) По окончании срока хранения анализ с помощью ВЭЖХ таблеток показал, что разложения не произошло. Результаты обоих тестов на стабильность демонстрируют, что моногидрат гидробромида элетриптана обладает хорошей стабильностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Моногидрат гидробромида элетриптана формулы (I) 2. Фармацевтическая композиция, содержащая моногидрат гидробромида элетриптана по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем. 3. Моногидрат гидробромида элетриптана по п.1 для применения в качестве лекарственного средства. 4. Применение моногидрата гидробромида элетриптана по п.1 в качестве активного начала для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-HT1 рецептора. 5. Применение по п.4 для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-HT1B/1D рецептора. 6. Применение моногидрата гидробромида элетриптана по п.1 в качестве активного начала для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из мигрени, рецидивирующей мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты, тревоги, расстройства питания, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, боли,хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистым расстройством. 7. Применение по п.6 для лечения мигрени или рецидивирующей мигрени. 8. Способ лечения млекопитающего, предназначенный для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-HT1 рецептора, при котором указанного млекопитающего подвергают воздействию эффективного количества моногидрата гидробромида элетриптана по п.1. 9. Способ по п.8, предназначенный для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-HT1B/1D рецептора. 10. Способ лечения млекопитающего,предназначенный для лечения заболевания или состояния, выбранного из мигрени, рецидивирующей мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты, тревоги, расстройства питания, ожирения,злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, боли, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистым расстройством, при котором указанного млекопитающего подвергают воздействию эффективного количества моногидрата гидробромида элетриптана по п.1. 11. Способ по п.10, предназначенный для лечения мигрени или рецидивирующей мигрени. 12. Способ получения моногидрата гидробромида элетриптана по п.1, при котором раствор элетриптана в воде или органическом растворителе, содержащем достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата, обрабатывают бромоводородом или его источником. 13. Способ по п.12, где органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран или ацетон. 14. Способ по п.12 или 13, при котором бромоводород используют в форме водного раствора. 15. Способ получения моногидрата гидробромида элетриптана по п.1, при котором осуществляют кристаллизацию любой другой формы гидробромида элетриптана или ее смеси из воды или органического растворителя, содержащего достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата. 16. Способ по п.15, где органический растворитель представляет собой ацетон. 17. Способ получения безводного гидробромида элетриптана, при котором осуществляют дегидратацию моногидрата гидробромида элетриптана по п.1. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) моногидрата гидробромида элетриптана Изотерма влагопоглощения для моногидрата гидробромида элетриптана при 30 С Фиг. 3 Фиг. 1 Термограмма ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) для моногидрата гидробромида элетриптана Спектр моногидрата гидробромида элетриптана,полученный с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (4000-400 см-1) Спектр моногидрата гидробромида элетриптана,полученный с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (1800-400 см-1) 18 Термограмма ДСК для примера 5 Термограмма ДСК для примера 6