Применение гидрофильной матрицы, содержащей полимер полиакриловой кислоты, простой эфир целлюлозы и дезинтегрирующий агент, для лечения заболеваний женских гениталий

ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОФИЛЬНОЙ МАТРИЦЫ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПОЛИМЕР ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОСТОЙ ЭФИР ЦЕЛЛЮЛОЗЫ И ДЕЗИНТЕГРИРУЮЩИЙ АГЕНТ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕНСКИХ ГЕНИТАЛИЙ В изобретении описывается гидрофильная матрица, которая содержит а) по меньшей мере одно производное полиакриловой кислоты в предпочтительном количестве 0,5-40 мас.%;b) по меньшей мере один простой эфир целлюлозы в предпочтительном количестве 30-90 мас.% и с) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент в предпочтительном количестве 2-50 мас.% матрицы. Эта матрица применяется в сочетании по меньшей мере с одним приемлемым в фармакологии действующим компонентом для изготовления твердых биоадгезивных лекарственных средств с регулируемым высвобождением для лечения вагинальных заболеваний, таких как вульвовагинальный кандидоз, бактериальный вагинит или трихомоноз. Матрица применяется в твердых образованиях в количестве 5-60 мас.%, предпочтительно 20-40 мас.%, а действующий компонент - в количестве 2-70 мас.%, предпочтительно 5-50 мас.% лекарственного средства. Де Луиджи Бруски Стефано,Маилланд Федерико (IT) Гончаров В.В. (BY) Данное изобретение относится к биоадгезивным таблеткам с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, предназначенным для доставки через вагину и используемых для лечения заболеваний женских гениталий. Вагинальная доставка является важным способом введения лекарственного вещества как при местных, так и при общих заболеваниях. Однако этот способ введения хотя и имеет множество достоинств,таких как самовведение и избежание эффекта "первого прохода" (first-pass effect), но не получил широкого применения вследствие значительной межличностной изменчивости, влияния некоторых физиологических факторов, подобных рН, и ограниченного присутствия вагинальных секретов, которое, вдобавок, изменяется в зависимости от возраста и менструальных циклов. Кроме того, необходимо учитывать,что ввиду самоочищающего действия вагинального тракта коммерческие формы, такие как кремы, пенистые средства, гели, средства промывания, таблетки, сохраняются в полости вагины в течение относительно короткого периода времени и для обеспечения необходимого терапевтического эффекта требуют многократной суточной дозы. Для продления их присутствия в полости вагины биоадгезивные терапевтические системы до настоящего времени создавались в виде полутвердых и твердых лекарственных форм. Биоадгезивные полутвердые формы, такие как кремы, пенистые средства, гели, содействуют высвобождению лекарственного вещества в полости вагины даже в отсутствие физиологических секретов. Это становится возможным потому, что лекарственное вещество тонко измельчается или растворяется в жидком носителе (водная или масляная фазы или их смеси), образующем лекарственную форму. Такая высокая степень рассеяния лекарственного вещества в полутвердых лекарственных формах вместе с низкой концентрацией,в свою очередь, является условием низкой вероятности местного раздражения слизистой оболочки благодаря его распространению по гладкой поверхности вагинального эпителия. В результате, как правило,создаются условия для соблюдения больным режима и схемы лечения. Однако эти системы необязательно обеспечивают эффективное регулирование высвобождения лекарственного вещества, которое подлежит немедленному и полному высвобождению в полости вагины. Следовательно, системы на водной основе не могут быть использованы с гидрофильными лекарственными веществами, системы на масляной основе стимулируют неудовлетворительное соблюдение больным режима и схемы лечения, а эмульсии "масло в воде" или "вода в масле" часто проявляют низкую физическую устойчивость, приводящую к разделению компонентов. Последнее, но не менее важное: эти системы обладают также тем недостатком, что для введения в вагинальную полость требуют применения инструмента. Биоадгезивные твердые лекарственные формы, такие как таблетки, лепешки, суппозитории (вагинальные вставки), по сравнению с полутвердыми формами обладают легкостью введения, связанной с проблемами пониженной устойчивости. Однако из-за ограниченных количеств физиологических жидкостей в полости вагины имеет место неудовлетворительная картина диффузии лекарственных веществ. При этом они являются причиной местного раздражения, оказывая влияние на слизистую оболочку при ее тесном контакте с небольшими частями поверхностей таблеток или лепешек, в которых имеет место высокая концентрация лекарственного вещества. Кроме того, в отличие от традиционных полутвердых эти системы при активировании,регулируемом физиологическими жидкостями, распространяют свое содержимое по очень ограниченному участку поверхности вагинального эпителия, что приводит к уменьшению местного воздействия. Одним из возможных способов решения проблемы неудовлетворительного высвобождения в вагинальных секретах является включение лекарственного вещества в составы, которые растворяются в полости вагины. Однако эти системы доставки не могут найти сбыт в климатических зонах III и IV, где температура часто превышает 30 С. Важным усовершенствованием в области вагинальной доставки может стать создание биоадгезивных твердых лекарственных форм, обладающих свойством регулируемого высвобождения. Наиважнейшим достоинством таких лекарственных форм является их способность пребывания в полости вагины в течение длительного периода времени, включая дневное время и ночное время, причем обеспечивается предопределенное регулирование высвобождения лекарственного вещества и, как следствие, низкие частоты введения. К сожалению, низкая суточная продуктивность вагинальной жидкости, составляющая приблизительно 6 г, строго ограничивает диффузию лекарственного вещества из таблеток с регулируемым высвобождением, изготовленных в соответствии с современным состоянием данной отрасли. Следовательно, имеется необходимость в новых системах вагинальной доставки, основанных на биоадгезивной таблетке с регулируемым высвобождением, чтобы продлить время нахождения внутри вагинальной полости и сократить интервалы между приемами лекарственного средства благодаря регулированию растворения лекарственного вещества. В идеальном случае эта лекарственная форма должна сочетать все преимущества, относящиеся исключительно к таблеткам и полутвердым средствам, то есть легкость изготовления, легкость введения,биоадгезивность, эффективное регулирование высвобождения лекарственного вещества, химическую и физическую устойчивость, избежание местного раздражения, уменьшенное количество приемов, желеобразную консистенцию и рассредоточение лекарственного вещества по обширному участку полости вагины. Одним из возможных способов удовлетворения этих требований является изготовление матричных таблеток, содержащих наполнители, регулирующие скорость и выполненные из гидрофильных полимеров. Такой способ широко применяется при оральной доставке, когда необходима определенная скорость высвобождения лекарственного вещества на протяжении заданного периода времени. Кроме того, матричные таблетки нашли широкое применение по экономическим соображениям и показателям надежности помимо их высокой эффективности при распространении лекарственных форм для орального приема раз в сутки. Способ состоит в приготовлении смеси лекарственного вещества с растворимыми или нерастворимыми гидрофильными полимерами плюс наполнительные вспомогательные вещества. Смесь затем гранулируется или непосредственно таблетируется, чтобы получить конечную лекарственную форму с регулируемым высвобождением. Высвобождение лекарственного вещества происходит благодаря способности к набуханию полимеров, составляющих матрицу, которые гидратируют в водной среде, осуществляя тем самым регулирование высвобождения лекарственного вещества. В зависимости от растворимости лекарственного вещества механизм высвобождения основывается на диффузии через набухшую матрицу или на эрозии полимеров либо на их сочетании. Кинетика высвобождения лекарственного вещества, в свою очередь, обусловливается несколькими факторами, а именно растворимостью лекарственного вещества, скоростью гидратации полимера, вязкостью и дозировкой полимера, типом и количеством наполнителей. Однако необходимость в дискретных количествах водных сред для осуществления регулирования высвобождения лекарственных веществ ограничивает применение матричных таблеток при оральной доставке, поскольку в желудочно-кишечном тракте нормальным является наличие большого количества физиологических секретов. В процессе переваривания пищи желудочно-кишечный тракт подвергается интенсивному механическому воздействию, известному как перистальтическая волна (peristaltic wave). Это явление вместе с присутствием пищи и дегистивных жидкостей модифицирует способность набухшей матрицы осуществлять регулирование высвобождения лекарственного вещества во время прохождения содержимого по пищеварительному тракту, приводя к механическому разрушению таблетки с немедленным высвобождением лекарственного вещества (эффект сбрасывания дозы). Следовательно, матричные таблетки для орального приема в набухшем состоянии для сохранения целостности и обеспечения временной зависимости абсорбции, обусловленной кинетикой растворения,должны обладать соответствующей механической структурой. К сожалению, в конкретном случае биоадгезивной вагинальной доставки с регулируемым высвобождением небольшие количества суточных вагинальных секретов недостаточны для гидратации обычных матричных таблеток. Это означает, что матричные таблетки не достигают состояния набухания,причем происходит задержка или снижение темпа процесса диффузии лекарственного вещества. Таким образом, ожидается пониженный терапевтический эффект вместе с явлением местного раздражения, воздействующего на слизистую оболочку вагины, которая остается в тесном контакте с таблеткой на протяжении длительного интервала времени. В этих условиях малые усилия сдвига от движений тела не позволяют перехода "твердое вещество-гель", приводя к длительному пребыванию таблеток в полости вагины без высвобождения лекарственного вещества. В патенте США 6416779 В 1 описываются медикаментозные средства, а также способы и композиции для лечения вагинальных заболеваний. Медикаментозные средства могут иметь вид тампонов, тампоноподобных устройств, колец, пессариев, чашек, губок. Такие средства могут содержать фармацевтический агент в виде крема, лосьона, пенистого вещества, мази или геля. Эти средства не растворяются и остаются в полости вагины, обеспечивая своевременное высвобождение лекарственного вещества (2-24 ч). Эти средства могут быть также приспособлены для впитывания потока крови. Предпочтительные композиции, вводимые в медикаментозные средства, состоят из 0,1-10 мас.% лекарственного вещества, 60-90 мас.% липофильного или гидрофильного носителя (например, полусинтетических глицеридов насыщенных жирных кислот или полиэтиленгликоля, соответственно 5-25 мас.% мукоадгезивного агента (например, производного целлюлозы) и, необязательно, 5-20 мас.% ускорителя сорбции (например, этоксидигликоля. Медикаментозные средства помещаются в полость вагины с помощью вводной трубки, которую затем необходимо удалить. Прилипание лекарственного вещества, высвобождаемого из медикаментозного средства, к стенке вагины обеспечивается мукоадгезивным агентом. В качестве другого возможного средства доставки лекарственного вещества упоминается средство,которому для обеспечения максимального контакта между стенкой вагины и поверхностью таблетки придается форма тампона или суппозитория. Такие биоадгезивные системы, содержащие гидроксипропилцеллюлозу и полиакриловую кислоту, при введении их в соответствующие композиции способны высвобождать лекарственные вещества в течение периода времени до пяти дней. Заявка WO 2006/017238 касается средств с покрытием для доставки лекарств от мигрени и/или тошноты к слизистой оболочке вагины. Роль покрытия выполняет жидкий непроницаемый материал,вводимый в композицию, содержащую лекарственное вещество и мукоадгезивный агент. Назначением жидкого непроницаемого покрытия является предотвращение поглощения медикаментозным устройством лекарственного вещества единожды высвобождаемой мукоадгезивной композиции. В результате лекарственное вещество целиком доставляется к верхней стенке вагины, наиболее близкой к матке и/или к общему кровотоку. Неожиданно было обнаружено, что включение в гидрофильную матрицу дезинтегрирующего агента из одного или нескольких простых эфиров целлюлозы и одного или нескольких производных полиакриловой кислоты ускоряет достижение состояния набухания даже в присутствии ограниченных количеств вагинальных секретов, вследствие чего происходит распространение геля с регулируемым высвобождением по значительной части эпителия вагины. Присутствие дезинтегрирующего агента увеличивает скорость гидратации таблеток, приводя при наличии сдвигающих усилий, вызываемых движениями тела, к быстрому переходу "твердое веществогель", в свою очередь вызывающему незамедлительную биоадгезию. В отличие от обычных матричных таблеток для оральной доставки биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением таким образом приспосабливаются к быстрому прилипанию к эпителию вагины и теряют свою форму и целостность, создавая биоадгезивный гель, который осуществляет регулирование высвобождения лекарственного вещества по всей слизистой оболочке вагины. Эти свойства биоадгезивных вагинальных таблеток с регулируемым высвобождением, предлагаемых в данном изобретении, уникальны, поскольку после активирования, вызываемого вагинальными секретами, они сочетают взаимно противоположные преимущества, свойственные твердым и полутвердым лекарственным формам, с удобствами для больного в смысле соблюдения режима и схемы лечения,связанными с легкостью введения и сдерживанием себестоимости. Быстрый переход "твердое вещество-гель" обеспечивается прогрессирующим разрушением структуры набухшей гидрофильной матрицы, осуществляемым дезинтегрирующим агентом. Это явление, которое начинается с наружных гидратированных слоев таблетки, быстро поражает также внутренние сухие слои, которые разламываются еще до гидратации, тем самым оставляя более высокую поверхность свободной для набухания даже в присутствии уменьшенного количества водной среды. Более конкретно, быстрый переход "твердое вещество-гель" достигается благодаря более высокой скорости гидратации дезинтегрирующего агента по сравнению со скоростью, показываемой другими составляющими гидрофильной матрицы, а именно эфиром (эфирами) целлюлозы и сополимером (сополимерами) полиакриловой кислоты. Такая более высокая скорость гидратации дезинтегрирующего агента вызывает прогрессирующее отслаивание сухих слоев таблеток, создавая новые поверхности, которые ускоряя набухание полимеров,составляющих матрицу, способствуют быстрому переходу в желеобразное состояние, сокращая время прилипания к эпителию вагины. Таким образом, целью данного изобретения является способность обеспечить быстрое начало действия и продленный терапевтический эффект таблеток в окружающей среде, такой как полость вагины,где присутствуют только ограниченные количества жидких секретов. Механизм высвобождения основывается на диффузии лекарственного вещества через набухшие полимеры и прогрессирующей эрозии/растворении гелевой матрицы. Основными преимуществами предлагаемых лекарственных форм над существующими твердыми и полутвердыми формами являются следующие: низкая себестоимость, отсутствие водных или органических растворителей, легкость самостоятельного введения при отсутствии необходимости специального инструмента, гелеподобная консистенция в активированном состоянии, избежание местного раздражения, быстрая биоадгезия, продленное время пребывания, связанное с регулируемой доставкой лекарственного вещества, протяженный интервал между приемами, повышенная химическая и физическая устойчивость. Процесс изготовления вагинальных биоадгезивных матричных таблеток с регулируемым высвобождением состоит из приготовления матричной смеси (I), содержащей следующие приемлемые в фармакологии наполнители: один или несколько простых эфиров целлюлозы, один или несколько дезинтегрирующих агентов, один или несколько сополимеров полиакриловой кислоты. Матричную смесь (I) затем примешивают к смеси (II), состоящей из одного или нескольких лекарственных веществ и функциональных наполнителей, таких как буферные агенты, поверхностноактивные вещества, связующие, глиданты (glidants), антиокислители, хелатообразователи, смазывающие вещества. Таким образом получают конечную смесь (III). Конечную смесь (III) затем гранулируют или непосредственно прессуют для получения целевых биоадгезивных вагинальных таблеток с регулируемым высвобождением. В качестве последнего компонента перед прессованием в конечную смесь (III) можно добавить смазывающее вещество. Для улучшения реологических свойств и сжимаемости матрицы (I) смеси (II) лекарственных ве-3 018257 ществ и наполнителей или конечной смеси (III) может быть применен обычный процесс гранулирования. Биоадгезивные свойства обеспечиваются полиакриловой кислотой на основе полимеров, известных как карбомеры (carbomers). Можно использовать большое количество видов карбомеров, имеющихся в продаже. Они различаются по своей молекулярной массе, качеству поперечного соединения или остаточным компонентам. Среди полимеров полиакриловой кислоты предпочтителен поликарбофил, сшивка полиакриловой кислоты с дивинилгликолем. Этот нерастворимый в воде полимер имеет кажущийся пКа 4,5 и привес пропитки 60-100 величин его веса в воде. Исчерпывающее описание этих полиакриловых полимеров можно найти в "Справочнике фармацевтических наполнителей", изд. 4, издание R.C. Rowe и др., "Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Assosiation", 2003. Способность регулируемого высвобождения обеспечивается эфирами, такими как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, их производными и их смесями. В продаже имеется большое количество различных видов этих эфиров с различными величинами кажущейся вязкости и степени замещения. Предпочтительно простой эфир целлюлозы имеет кажущуюся вязкость, изменяющуюся в диапазоне от 15 до 100000 сП (2%-ный водный раствор, 20 С). Предпочтительными простыми эфирами целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза. Дезинтегрирующие агенты, пригодные для использования в данном изобретении, можно выбрать из разных типов или их смесей, указанных ниже: модифицированные целлюлозы, такие как структурированная щелочная карбоксиметилцеллюлоза,структурированный поливинилпирролидон, например кросповидон, природные крахмалы, такие как маисовый крахмал, картофельный крахмал, непосредственно сжимаемые крахмалы, например крахмал 1500, модифицированные крахмалы, такие как карбоксимептилкрахмалы и крахмальный гликолят натрия, производные крахмала, такие как амилоза, альгиновая кислота и альгинат натрия, микрокристаллическая целлюлоза. Структурированная щелочная карбоксиметилцеллюлоза и кросповидон являются предпочтительными дезинтегрирующими агентами. В первой предпочтительной группе композиция (I) гидрофильной матрицы состоит из 30-90 мас.% эфира (эфиров) целлюлозы, 0,5-40% производного (производных) полиакриловой кислоты, 2-50% дезинтегрирующего агента, тогда как композиция (I) матрицы и лекарственное вещество (вещества) составляют соответственно 5-60 и 2-70% массы таблетки. В другой предпочтительной группе композиция (I) гидрофильной матрицы состоит из 40-80 мас.% эфира (эфиров) целлюлозы, 2-40% производного (производных) полиакриловой кислоты (предпочтительно 2-30%, еще более предпочтительно 1-20%), 5-40% дезинтегрирующего агента, тогда как композиция (I) матрицы и лекарственное вещество (вещества) составляют соответственно 20-40 и 5-50% массы таблетки. Свойства регулируемого высвобождения вагинальных таблеток могут быть изменены с помощью присутствия в лекарственной форме растворимых или нерастворимых наполнителей и соотношения их масс. Нерастворимые наполнители могут быть выбраны из следующей группы: микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция трехосновный, двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция и вторичный кислый фосфат кальция. Предпочтительным является вторичный кислый фосфат кальция, либо безводный, либо гидратированный. Растворимые наполнители могут быть выбраны из следующей группы: лактоза, сорбит, ксилит, манит, амилоза, декстроза, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами, растворимые гидроксиалкилцеллюлозы, поливинилпирролидоны, желатины, карбонат натрия, бикарбонат натрия. Для уравновешивания широких изменений рН вагинальных секретов у женщин до и после менопаузы лекарственные формы могут также содержать один или несколько буферных агентов, обеспечивая этим хорошо воспроизводимый режим высвобождения лекарственного вещества. Среди множества буферных агентов предпочтительными являются системы молочно-кислый кальций/молочная кислота, лимонная кислота/лимонно-кислый натрий, и одноосновный фосфат натрия, либо безводный, либо моногидрат, либо дигидрат, вследствие их способности обеспечивать водный рН в узком диапазоне физиологических вагинальных секретов у здоровой женщины перед менопаузой. Кроме того, одним из дополнительных преимуществ буферного агента является обеспечение им хорошо воспроизводимой in vivo вязкости используемых биоадгезивных полимеров (карбомер), которая в набухшем состоянии значительно уменьшается при величинах рН менее 3,0. Биоадгезия и степень набухания гидрофильных матричных таблеток, предлагаемых в данном изобретении, оценивались посредством анализа текстуры в соответствии со способами, описанными в экспериментальной части. Испытание на высвобождение лекарственного вещества in vitro можно выполнять, используя один из растворительных аппаратов, описанных в USP XXVIII или в ЕР 5th ed. Данное изобретение применимо к любому приемлемому в фармакологии лекарственному веществу,доставляемому вагинальным путем. Для повышения степени растворения действующих ингредиентов, проявляющих низкую растворимость в водных средах, в композицию могут быть введены приемлемые в фармакологии поверхностноактивные агенты. Среди множества лекарственных веществ, которые могут быть введены в биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением, объектом данного изобретения могут быть противогрибковые средства, используемые для лечения вульвовагинального кандидоза, общей инфекции CandidaAlbicans, поражающей приблизительно 75% женщин по крайней мере один раз на протяжении их жизни. Противогрибковый агент может быть любым известным агентом синтетического или природного происхождения. Действующий агент может быть представлен в свободном виде, то есть в виде свободной кислоты или основания или в виде их солей. Примеры включают соединения 1-гидрокси-2-пиридона и их соли, например циклопирокс, рилопирокс, пироктон, циклопирокс оламин, и соединения 1-гидрокси-2 пиридона, описанные в патенте США 4957730; производные имидазола и их соли, например бутоконазол, клотримазол. Эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол, фентиконазол и оксиконазол; производные полинена и их соли, например нистатин, натамицин и амфотерицин; производные аллиламина и их соли, например нафтифин и тербинафин; производные триазола и их соли,например флуконазол, итраконазол, терконазол и вариконазол; производные морфолина и их соли, например аморолфин и морфолины, описанные в патенте США 5120530; гризеофульвин и соответствующие соединения; кислотные соединения, например ундециленовая кислота и ее соли, в частности циековые и кальциевые соли ундециленовой кислоты; толнафтат и его соли и флуцитозин и его соли. Противогрибковые агенты предпочтительно выбираются из соединений 1-гидрокси-2-пиридина и их солей. Противогрибковый агент можно также выбрать из природных источников, в частности из растительных экстрактов. Примеры таких экстрактов включают чайное масло (Melaleuca attemifolia), лавандовое масло (Lavandula offecinalis chaix) и экстрат из листьев маргозы (Azadirachta indica). Противогрибковый агент можно применять отдельно или в сочетании с другими противогрибковыми агентами. В частности, если противогрибковый агент имеет природное происхождение, его предпочтительно применять в сочетании. Предпочтительной смесью является сочетание чайного масла, лавандового масла и экстракта из листьев маргозы. Количество противогрибкового агента будет изменяться в зависимости от его состава, его противомикробной активности и скорости его высвобождения из таблетки. В общем случае, в композиции, предлагаемой в данном изобретении, может быть применено эффективное количество противомикробного агента, то есть количество, эффективное для уничтожения инфицирующих микроорганизмов, которое обычно может быть в несколько, несколько десятков и несколько сотен раз больше средней ингибирующей концентрации (MIC). Таким образом, предпочтительно, чтобы количество противомикробного агента находилось в диапазоне от 1 до 1000 мг, более предпочтительно от 5 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 250 мг унифицированной дозы. Другими активными лекарственными веществами, которые могут быть введены в биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением по данному изобретению, являются антибиотики, а также другие противомикробные препараты для лечения бактериального вагинита, трихомоноза или других вульвовагинальных инфекций. Противомикробный агент может быть выбран среди известных антибиотиков. Антибиотик может находиться в свободной форме, то есть в виде кислоты или основания либо в виде их солей. Примеры включают аминогликозиды, например амикацин, апрамицин, арбекацин, дибекацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, дигидрострептомицин, тобрамицин; тетрациклины и их соли, например хлортетрамицин, демеклоциклин, доксициклин, лимециклин, меклоциклин, метациклин,миноциклин, окситетрациклин, ролитетрациклин, тетрациклин; макролиды и их соли, например азитромицин, цетромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, флуритромицин, джозамицин, китазамицин, мидекамицин, олеандомицин, пристинамицин, далфопристин, рокитамицин, рокситромицин,спирамицин, телитромицин, тилмикосин, тролеандомикоин, тилоцин, виргиниамицин; хинолоны и их соли, например ципрофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксолиновая кислота, пефлоксацин, пипемидовая кислота, руфлоксацин, темафлоксацин; сульфонамиды и их соли, сами по себе или в сочетании с диаминопиридинами, например котримаксазол; пенициллиновые соединения и их соли, например ампициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, амоксициллин, карбенициллин,бакампициллин; цефалоспорины и другие -лактамовые антибиотики и их соли, например цефалексин,цефалоридин, цефамандол, цефподоксим, производные карбопенема, подобные имипенему, монобактамы, подобные азтреонану; линкозамиды и их соли, например клиндамицин и линкомицин. Другие противомикробные препараты могут быть выбраны из группы противопротозойных средств и их солей, включающей метронидазол, тинидазол, нифурател; или из группы антисептиков, включающей бензидамид, клорексидин и т.п. Антибиотический агент можно применять отдельно или в сочетании с другими антибиотическими агентами и/или с противопротозойными, и/или с противобактериальными, и/или с антисептическими и/или с противогрибковыми агентами. Количество антибиотического, и/или противопротозойного, и/или противобактериального и/или антисептического агента будет изменяться в зависимости от его состава, его противомикробной активности и скорости его высвобождения из таблетки. В общем случае, в композиции, предлагаемой в данном изобретении, может быть применено эффективное количество антибиотического, или противопротозойного,или противобактериального, или антисептического агента, то есть количество, эффективное для уничтожения инфицирующих микроорганизмов, которое обычно может быть в несколько, несколько десятков и несколько сотен раз больше средней ингибирующей концентрации (MIC). Таким образом, предпочтительно, чтобы количество антибиотического, или противопротозойного, или противобактериального, или антисептического агента находилось в диапазоне от 1 до 1000 мг, более предпочтительно от 5 до 500 мг,наиболее предпочтительно от 10 до 250 мг унифицированной дозы. Поскольку бактериальный вагинит связан с изменением как вагинальной флоры, так и естественного рН полости вагины (который возрастает от величин 4-5 у здоровой женщины в предклимактерическом состоянии до 7), способность вагинальной лекарственной формы сохранять кислотный рН на суточной основе дополнительно создает неблагоприятную среду для роста микробов, содействуя восстановлению нормальных физиологических условий. Следовательно, биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением, предлагаемые в данном изобретении, предназначаются также для доставки фармацевтических органических кислот, таких как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, и их смесей самих по себе или в сочетании с одним или несколькими лекарственными веществами. Другими действующими лекарственными веществами, которые могут быть введены в биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением по данному изобретению, являются фармакологические действующие пептидные или протеиновые вещества, включающие кальцитонин, инсулин,десмопрессин, интерфероны, эндорфин и их производные или фрагменты; рилизинг-факторы и рилизинг-инкреты, другие пептидные инкреты, другие инкреты, включая эстроген и производные, а также прогестерон и производные синтетического и природного происхождения, антивирусные и другие химиотерапевтические агенты; антивирусные агенты, предпочтительно выбираемые из ацикловира, пенцикловира и т.п., подофиллотоксин и imiquimod; инкреты, предпочтительно выбираемые из эстрадиола,этинилэстрадиола, эстриола, промэстриена, гидроксипрогестерона, прогестерона, медроксипрогестерона,дигидрогестерона, номегестрола, норэтистерона, тиболона, тестостерона, прастерона, местеролона или любого фитоэстрогена. Женщины с хроническими болезнями или рецидивами могут нуждаться в лечении фармацевтически действующими агентами в течение длительных периодов времени. Однако оральная доставка некоторых лекарственных веществ часто может быть неприемлемой из-за побочных эффектов, недостаточной абсорбции или неудобной схемы лечения. Кроме того, доступность приобретения определенных лекарственных форм, таких как кремы, гели, пенистые средства, пессарии и таблетки, ограничивается их коротким временем пребывания в полости вагины, требующим множественной суточной дозы, что приводит к несоблюдению пациентом режима и схемы лечения. Биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением благодаря их свойствам являются, таким образом, правильным выбором в противовес оральному приему некоторых лекарственных веществ, обеспечивая длительный интервал между приемами. Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Экспериментальная часть Пример 1 (сравнительный пример). В соответствии с известным уровнем знания были получены биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением по 100 мг циклопирокс-оламина в каждой (партия Р 06-037). Качественно-количественный состав показан в табл. I. Таблица I Процесс состоял в смешивании компонентов 1-8 с последующим непосредственным прессованием с помощью ротационной таблетирующей машины (Officine Ronchi). Были получены таблетки с массой 760 мг и твердостью 201 Н. Ингредиенты 2 и 3 являются компонентами гидрофильной матрицы (I). Пример 2. В соответствии с данным изобретением были получены биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением по 100 мг циклопирокс-оламина в каждой (партия Р 06-038). Таблетки получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. В соответствии с данным изобретением были получены биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением по 100 мг циклопирокс-оламина в каждой (партия Р 06-038). Таблица II Ингредиенты 2, 3 и 4 являются компонентами гидрофильной матрицы (I). Были получены таблетки с массой 760 мг и твердостью 248 Н. Пример 3. Таблетки, описанные в примере 1 (партия Р-06-037) и примере 2 (партия Р-06-038), подвергали текстурному анализу, чтобы оценить как их биоадгезивные свойства, так и степень набухания. Проверку значимых различий между средними значениями выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Различия считались значимыми при Р 0,05 уровня. Биоадгезивные свойства оценивались посредством анализатора текстуры [1]; в качестве биологического субстрата для имитации применения в вагине использовалась слизистая оболочка вагины свиньи. Для измерения усилия разъединения использовали программно-управляемый динамометр (AG/MGAcquati) с датчиком усилия 5daN. Приготовление образца. Слизистая оболочка вагины. Со слизистых оболочек вагины, полученных со скотобойни, с помощью хирургических ножниц удаляли соединительную ткань и хранили до использования при -20 С. Перед использованием в эксперименте слизистую оболочку размораживали и тщательно осматривали с целью обнаружения каких-либо дефектов перед закреплением ее на стальной пластине на дне растягивающего устройства с помощью цианоакрилового клея. Для поддержания образца в гидратированном состоянии слизистую оболочку устанавливали на фильтровальной бумаге, впитывающей деионизированную воду и смачиваемой 1 мл деионизированной воды каждые 5 мин. Материал для испытаний. Брикеты лекарственного средства 170 мг получали, прилагая сжимающее усилие 10 т в течение 30 мин посредством гидравлического пресса (Glenrothes, UK), оборудованного плоскими пуансонами (диаметр 11,28 мм). Брикеты испытываемого материала закрепляли к подвижному стальному пуансону с помощью цианоакрилового клея. При достижении контакта между брикетом и слизистой оболочкой вагины прилагали постоянное усилие 1,3 Н в течение 10 мин. Характеристика адгезивности слизистой оболочки выражалась величиной отрывного усилия, необходимого для отделения биоадгезивного брикета от слизистой оболочки (максимальное отрывное усилие) при удлинении 10 мм и постоянной скорости 0,1 мм/с. Также определяли участки под кривой отрывного усилия, чтобы представить работу или энергию, необходимую для отрыва двух подложек. В качестве средства подтверждающего контроля использовали пуансон из нержавеющей стали. Результаты эксперимента показаны на фиг. 1. Данные на фиг. 1 показывают, что обе партии лекарственного средства Р-06-037 и Р-06-038 обладают хорошими биоадгезивными свойствами. В частности, наивысшая биоадгезивность была обеспечена партией Р-06-038, изготовленной в соответствии с данным изобретением. Экспериментальное отличие Vs партии Р-06-037 является статистически значимым (Р 0,05). Степень набухания гидрофильных биоадгезивных вагинальных таблеток оценивалась с помощью анализа профиля, полученного при исследовании структуры. Материал для испытаний. Таблетки наклеивались на стеклянную пластину с помощью цианоакрилового клея. Образцы располагались в лабораторном стакане, заполненном 200 мл жидкого имитатора вагины, при комнатной температуре. Имитатор приготавливали, видоизменяя рецепт, предлагаемый Оуэном и Кацем [2]. Имитатор состоял из следующих ингредиентов, (г): NaCl 3,51; KOH 1,40; Са(ОН)2 0,222; молочная кислота 2,00; уксусная кислота 1,00; глицерин 0,16; мочевина 0,4; глюкоза 5,00. Регулировали рН раствора до 4,2, ис-7 018257 пользуя HCl. Через определенные интервалы времени набухшие брикеты извлекали для анализа профиля текстуры, определения толщины слоя геля и диаграммы напряжения. Перемещение фронта проникновения воды и увеличение толщины слоя геля определяли с помощью программно-управляемого анализатора структуры (AG/MCI, Acquati.I), оборудованного датчиком 50daN. Этот прибор является микропроцессорным контроллерным динамометром, который регистрирует полный профиль диаграммы для испытываемого материала. Пробник соединяется с измерительным преобразователем в анализаторе, который измеряет усилие сопротивления, встречаемое пробником во время испытания. Во время испытания образец располагается в кентере (canter) испытательной площадки. В этом исследовании применяли круглый стальной пробник диаметром 5 мм с плоским кончиком. Скорость пробника составляла 10 мм/мин, пока поверхность матрицы обнаруживалась при величине усилия 0,2 Н (пороговая величина), при которой кончик пробника проникал в набухшую матрицу на скорости 10 мм/мин. Когда обнаруживалось предопределенное усилие, пробник автоматически отходил на 10 мм/мин. Результаты эксперимента показаны на фиг. 2. Данные на фиг. 2 показывают, что таблетки партии Р-06-038, являющиеся объектом данного изобретения, после 15 мин гидратации в жидком имитаторе вагины достигают высокой степени набухания,что представлено работой, необходимой для проникновения. Отличие Vs партии Р-06-037 статистически значимо (Р 0,05). Такая более высокая степень набухания, проявляемая таблетками партии Р-06-038, является показателем ускоренной биоадгезии. Кроме того, среднеквадратичное отклонение - около 1/4, обнаруживаемое таблетками партии Р-06-037, представляется гарантией более надежной in vivo характеристики набухания после правильного размещения таблеток в полости вагины. При сравнении диаграмм 1 и 2 становится ясным, что таблетки партии Р-06-038 статистически показали превосходные свойства биоадгезии, связанные с значительной степенью набухания, причем последняя, в свою очередь, способствует более быстрому прилипанию к эпителию вагины. Пример 4. В соответствии с данным изобретением были получены биоадгезивные вагинальные таблетки с регулируемым высвобождением по 100 мг циклопирокса в каждой (партии Р-07-022, Р-07-039, Р-07-049). Гранулы циклопирокса получали в процессе грануляции, подробно описанном ниже. 286,65 г циклопирокса, 52,50 г полиэтиленгликоля 6000, 10,50 г талька и 0,35 г двуокиси кремния загружали в мешалку с большими сдвиговыми усилиями (Rotolab Zanchetta-I). Порошки смешивали в течение 5 мин при 800 об/мин и 20 С, затем температуру продукта постепенно повышали до 65 С при 800 об/мин в течение около 30 мин. Затем продукт выгружали, помещали в лоток, давали охладиться до 40 С и пропускали через отверстия 630 мкм. Полученные гранулы циклопирокса (содержание действующих веществ 81,9%) смешивали с функциональными наполнителями и смесь таблетировали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Качественно-количественный состав показан в табл. III. Таблица III Были получены таблетки с массой 760 мг и твердостью 315 Н (партия Р-07-022), 314 Н (партия Р 07-039) и 265 Н (партия Р-07-049). Ингредиенты 2, 3 и 4 являются компонентами гидрофильной матрицыI. Пример 5. Таблетки, описанные в примере 4, (партии Р-07-022, Р-07-039, Р-07-049) подвергали испытанию на растворимость, чтобы оценить их модифицированные свойства высвобождения. В способе растворения использовали USP устройство для растворения 2, 800 мл, фосфатный буфер рН 4,5, 37 С, 50 об/мин, n=6,UV 297 нм. Результаты эксперимента показаны на фиг. 3. Все партии показывают модифицированные свойства высвобождения. Их расчетные величины Т 80% (момент времени, соответствующий высвобождению 80% лекарственного вещества) составили 141 мин (Р-07-039), 274 мин (Р-07-022) и 781 мин (Р-07-049). Пример 6. Таблетки, описанные в примере 4 (партии Р-07-022, Р-07-039, Р-07-049), для оценки их биоадгезивных свойств подвергали текстурному анализу. Испытания на значимые отличия между усредненными величинами выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа. Различия считались значимыми при Р 0,05 уровня. Свойства биоадгезивности оценивали в соответствии со способом, описанным в примере 3. Результаты эксперимента показаны на фиг. 4. Данные на фиг. 4 показывают, что все партии лекарственного средства Р-07-022, Р-07-039 и Р-07049 обладают биоадгезивными свойствами, что ясно выражено с помощью контроля их работы отрываVs (пуансон из нержавеющей стали). Отличия Vs являются статистически значимыми (Р 0,05). Источники информации. 1. Cilurzo F., Minghetti P., Selmin F., Casiraghi A., Montanari I., "Полиметакриловые соли в качестве новых мукоадгезивных материалов с низкой степенью набухания", журнал "Control.rel.", 88(1): 43-53,2004. 2. Owen D.H. и Katz D.F., Vaginal Fluid Simulant. Contraception, 59: 91-95, 1999. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение гидрофильной матрицы, содержащей:a) по меньшей мере один полимер полиакриловой кислоты в количестве от 0,5 до 40 мас.% матрицы;b) по меньшей мере один простой эфир целлюлозы иc) по меньшей мере один дезинтегрирующий агент, выбранный из модифицированной целлюлозы,такой как натриевая карбоксиметилцеллюлоза с поперечной межмолекулярной связью, поливинилпирролидона с поперечной межмолекулярной связью, такого как кросповидон, природных крахмалов, таких как маисовый крахмал, картофельный крахмал, непосредственно прессуемых крахмалов, модифицированных крахмалов, таких как карбоксиметилкрахмалы и натриевый гликолят крахмала, производных крахмала, таких как амилоза, альгиновая кислота и альгинат натрия, микрокристаллической целлюлозы,по меньшей мере с одним приемлемым в фармакологии действующим компонентом для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний женских гениталий. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что дезинтегрирующий агент является натриевой карбоксиметилцеллюлозой с поперечной межмолекулярной связью. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что полимер полиакриловой кислоты присутствует в количестве от 2 до 40%, простой эфир целлюлозы - в количестве от 30 до 90%, а дезинтегрирующий агент в количестве от 2 до 50 мас.% матрицы. 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что полимер полиакриловой кислоты присутствует в количестве от 1 до 20%, простой эфир целлюлозы - в количестве от 40 до 80%, а дезинтегрирующий агент в количестве от 5 до 40 мас.% матрицы. 5. Применение по п.1, отличающееся тем, что полимер полиакриловой кислоты является полиакриловой кислотой, поперечно связанной с полиалкенильными эфирами сахаров или многоатомных спиртов. 6. Применение по п.1, отличающееся тем, что полимер полиакриловой кислоты является полиакриловой кислотой, поперечно связанной с дивинилгликолем. 7. Применение по п.1, отличающееся тем, что простой эфир целлюлозы выбирают из гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или их солей. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что гидроксиалкилцеллюлозу выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы и/или алкилцеллюлозу выбирают из метилцеллюлозы и этилцеллюлозы. 9. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство является твердым. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что в твердом лекарственном средстве матрица присутствует в количестве от 5 до 60%, а действующий компонент - в количестве от 2 до 70 мас.% лекарственного средства. 11. Применение по п.9, отличающееся тем, что действующий компонент выбирают из противогрибковых, антибиотических, противовирусных, противомикробных или химиотерапевтических агентов и инкретов. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что противогрибковый агент выбирают из гидрокси-2 пиридоновых соединений, бутоконазола, клотримазола, эконазола, изоконазола, кетоконазола, миконазола, тиоконазола, бифоназола, фентиконазола, оксиконазола, нистатина, натамицина, амфотерицина, нафтифина и тербинафина, флуконазола, итраконазола, терконазола, вариконазола, аморолфина, соединений гризеофульвина, ундециленовой кислоты, толнафтата, флуцитозина и их солей. 13. Применение по п.11, отличающееся тем, что противогрибковый агент является циклопироксом или циклопирокс-оламином. 14. Применение по п.11, отличающееся тем, что антибиотический или другой противомикробный агент выбирают из аминогликозидов, тетрациклинов, макролидов, хинолонов, сульфонамидов одиночных или сочетаемых с диаминпиридинами, пенициллиновых соединений, цефалоспоринов и других лактамовых антибиотиков, линкозамидов, противопротозойных средств, антибактериальных веществ,антисептиков и их солей. 15. Применение по п.11, отличающееся тем, что антибиотик выбирают из нифуратела, метронидазола, тинидазола, клиндамицина. 16. Применение по п.11, отличающееся тем, что противовирусный агент выбирают из идоксуридина, ацикловира, пенцикловира, подофиллотоксина или имиквимода. 17. Применение по п.11, отличающееся тем, что инкрет выбирают из эстрадиола, этинилэстрадиола,эстриола, проместриена, гидроксипрогестерона, прогестерона, медроксипрогестерона, дигидрогестерона,номегестрола, норетистерона, тиболона, тестостерона, прастерона, местеролона или любого фитоэстрогена. 18. Применение по п.9, отличающееся тем, что лекарственное средство дополнительно содержит наполнитель, выбираемый из аскорбиновой кислоты, молочной кислоты и их солей. 19. Применение по п.9, отличающееся тем, что твердое лекарственное средство является таблеткой,предпочтительно биоадгезивной таблеткой. 20. Применение по п.9, отличающееся тем, что твердое лекарственное средство является средством с регулируемым высвобождением. 21. Применение по п.9, отличающееся тем, что твердое лекарственное средство вводится в полость вагины. 22. Применение по п.1, отличающееся тем, что заболевания женских гениталий являются цервикальными и/или вагинальными инфекциями, вызываемыми грибками, бактериями, протозоа или вирусами. 23. Применение по п.1, отличающееся тем, что заболевания женских гениталий являются генитальной гипотрофией, генитальной атрофией, потерей эластичности гениталий или вагинальной сухостью. Фиг. 1 Диаграмма 2. Характеристика набухания после 15 мин в жидком имитаторе вагины (текстурный анализ, n=5 повторовстандартное отклонение) Диаграмма 3. Кривые растворения биоадгезивных вагинальных таблеток, циклопирокс, масса 100 мг