Применение янтарной кислоты для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний

ПРИМЕНЕНИЕ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, и неврологических повреждений,вызванных инсультом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически, и интраназально приемлемого носителя. Далее настоящее изобретение относится к способам предотвращения и/или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, церебральной ишемии и неврологического повреждения, вызванного инсультом с использованием композиций настоящего изобретения.(71)(72)(73) Заявитель, изобретатель и патентовладелец: ПОМЫТКИН ИГОРЬ АНАТОЛЬЕВИЧ (RU) 016274 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к интраназальным фармацевтическим композициям, содержащим янтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, и предназначенным для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний. Предпосылки создания изобретения Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что, воздействуя на головной мозг, инсулин регулирует разнообразные функции головного мозга, в том числе связанные с обучением и памятью. Нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, сопровождаются центральной резистентностью к инсулину. Craft S., Neurobiol Aging 2005. 26(Suppl 1):65-9.al., Acta Neuropathol (Berl). 1994; 87(4):343-8. Таким образом, существует потребность в улучшении центральной чувствительности к инсулину с целью лечения нейродегенеративных заболеваний. В патенте США 6521665 раскрыт способ лечения резистентности к инсулину, включающий назначение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что янтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят орально, или парентерально, или местно, или ректально. Однако янтарная кислота, или ее фармацевтически приемлемая соль, при использовании для их введения способов, раскрытых в патенте США 6521665, не оказывают воздействия на мозг из-за очень низкой способности к переносу четырехуглеродных дикарбоксилатов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Hassel В. et al., JNeurochem 2002: 82(2):410-9. Неочевидным образом из уровня техники настоящее изобретение демонстрирует, что при интраназальном введении янтарная кислота оказывает воздействие на мозг. Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы представить применение янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для приготовления интраназальной фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний. Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы представить способ лечения нейродегенеративных заболеваний, включающий интраназальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении раскрыто применение янтарной кислоты или е фармацевтически приемлемой соли для приготовления интраназальной фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга и неврологические повреждения, вызванные инсультом. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям, образованным при добавлении основания. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению получают посредством взаимодействия между янтарной кислотой с фармацевтически приемлемым основанием, используя методы, хорошо известные из уровня техники. Такие основания включают, в частности, аммиак; натриевое основание; калиевое основание; органические амины, например триэтиламин, этаноламин, диметилэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин; и основные аминокислоты, например аргинин, орнитин и лизин. Термин терапевтически эффективное количество относится к нетоксичному, но достаточному количеству янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, для того чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. В предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в дозированной лекарственной форме, содержащей композиции, раскрытые в данном изобретении, составляет от 0,01 до 30 мг, в более предпочтительном варианте - от 5 до 15 мг. Термин интраназальное введение относится к доставке композиции к любой части эпителия носа. Термин терапевтически и интраназально приемлемый носитель относится к одному или нескольким совместимым твердым или жидким наполнителям-разбавителям или инкапсулирующим веществам,которые пригодны для нанесения на эпителий носа млекопитающего, в предпочтительном варианте человека. В типичном случае носитель может быть жидкостью, раствором, суспензией, гелем, мазью,лосьоном или их комбинацией. В предпочтительном варианте носитель является фармацевтически приемлемым водным носителем. Для приготовления композиций по данному изобретению используют методы, хорошо известные из уровня техники, в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами, например, описанными в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона, 17-е издание, под ред. Альфонсо Р. Дженнаро, Мак Паблишинг Компании, Истон, Пенсильвания, 18-е издание (Remington's Pharmaceutical Sciences,seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition)(1990). Композиции по данному изобретению могут быть использованы для приготовления разнообразных-1 016274 дозированных лекарственных форм. К таким формам относятся, в частности, капли в нос, спрей для носа, мазь для носа и порошок для носа. Содержание янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,1 до 90%, в предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мас.% композиции. Далее настоящее изобретение представляет собой способ профилактики и/или лечения заболевания,которое выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга и неврологические повреждения, вызванные инсультом, представляющий собой интраназальное введение млекопитающему, нуждающемуся в профилактике/лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. В данном документе термин лечение заболевания означает лечение, контроль, предотвращение и/или уменьшение проявления одного или нескольких клинических признаков (симптомов) заболевания у нуждающегося в таком лечении млекопитающего. В предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество применительно к способу по данному изобретению составляет от 0,01 до 5 мг из расчета на килограмм массы тела млекопитающего, более предпочтительно - от 0,1 до 1 мг из расчета на килограмм. Неисключительные примеры млекопитающих по данному изобретению включают человека и домашних животных, например собак и кошек. В предпочтительном варианте под млекопитающим понимается человек. Ниже представлены примеры для демонстрации изобретения. Примеры имеют иллюстративное значение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом. Пример 1. Данный пример демонстрирует композиции для интраназального введения, содержащие янтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Янтарную кислоту растворяют в воде для инъекций до желаемого объема, добавляют 0,4 М раствор динатриевой соли фосфорной кислоты до рН 5,0. Приготовлен раствор янтарной кислоты с концентрацией 50 мг/мл. Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают во флаконы, изготовленные из стекла 1-го типа (Фармакопея США/Евр. Фарм.) с номинальным объемом спрея 100 мкл, с последующим укупориванием флаконов пробками из хлорбутилового каучука. Собранное устройство может применяться для доставки стандартных доз янтарной кислоты (5,0 мг) посредством однократного введения. Заполненное устройство с назальным спреем помещают в пластиковый поддон и далее в картонную пачку для защиты от света. Пациент извлекает из упаковки устройство с назальным спреем, содержащее стерильный раствор янтарной кислоты, вводит распылительную насадку устройства в носовой ход и активирует устройство,чтобы ввести разовую дозу. Пример 2. Данный пример демонстрирует способы лечения нейродегенеративных нарушений у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Болезнь, релевантную болезни Альцгеймера у человека, вызывали у крыс инъекцией бетаамилоидного пептида 25-35 (бета-амилоида) в базальное гигантоклеточное ядро (nucleus basalis magnocellularis, NBM) в головного мозга крысы, как описано Harkany T. et al. в статье, опубликованной в BehavBrain Res. 1998 90(2): 133-45. Самцам крысы Вистар выполняли двустороннюю инъекцию бета-амилоида в базальное гигантоклеточное ядро в дозе 2 мкг с каждой стороны. Начиная с 16-х суток после инъекции амилоида, крысам внутрибрюшинно или интраназально вводили композиции, представляющие собой водный раствор янтарной кислоты (1 мг/кг), 1 раз в сутки в течение 7 дней. Контрольным крысам интраназально вводили солевой раствор. На следующий день после завершения лечения у крыс в течение 2 последовательных дней оценивали реакцию пассивного избегания. Для изучения рефлекса пассивного избегания, использовали двухкамерный открытый аппарат, состоящий из освещенной (25 x 40 x 25 см) и темной (25 x 40 x 25 см) камер, соединенных с электризуемым сетчатым полом и подъемной дверью (8 x 8 см). В эксперименте по овладению информацией крысу помещали в освещенную камеру, таким образом, что хвост был направлен к закрытой двери в течение 2 мин, для привыкания животного к аппарату. При открытой подъемной двери регистрировали время до вхождения крысы в темную камеру. Когда-2 016274 крыса полностью входила в темную камеру (все 4 конечности оказывались в темной камере), подъемную дверь закрывали, и крыса получала электрический удар силой 0,8 мА в течение 3 с через сетчатый пол. После электрического удара крысу немедленно возвращали в обычную клетку. В эксперименте на проверку памяти, который проводили через 24 ч после эксперимента по овладению информацией, крысу помещали в освещенную камеру и в течение 180 с регистрировали латентный период ожидания перед вхождением крысы в темную камеру. Если в течение 180 с крыса не входила в темную камеру, латентный период считали равным 180 с. В табл. 2 показана средняя продолжительность латентного периодастандартная ошибка (n=10). Значимое различие по сравнению с контрольными животными (Р 0,05). Таким образом, интраназальное введение композиции, содержащей янтарную кислоту, значительно более эффективно, по сравнению с внутрибрюшинным введением. У крыс, пролеченных интраназально,было продемонстрировано значимое улучшение обучаемости и памяти, по сравнению с контрольными крысами, тогда как у крыс, пролеченных внутрибрюшинно, такое улучшение отсутствовало. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для приготовления интраназальной фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга и неврологические повреждения, вызванные инсультом. 2. Способ профилактики и/или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга и неврологические повреждения, вызванные инсультом, характеризующийся тем, что он представляет собой интраназальное введение млекопитающему, нуждающемуся в этой профилактике или лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель.