Фармацевтическая композиция, включающая солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ СОЛИФЕНАЦИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ В изобретении описаны фармацевтическая композиция, включающая солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, и способ получения указанной фармацевтической композиции. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль и к способу получения указанной фармацевтической композиции. Солифенацин, обладающий химическим названием (1R,3'R)-3'-хинуклидинил 1-фенил-1,2,3,4 тетрагидро-2-изохинолинкарбоксилат, описывается приведенной ниже формулой (I) Сообщали, что солифенацин или его соли обладают превосходным селективным антагонистическим воздействием на мускариновые рецепторы M3 и применимы в качестве профилактических и терапевтических средств при заболеваниях мочевых путей, таких как нервная поллакиурия, неврогенный мочевой пузырь, ночное недержание мочи, нестабильный мочевой пузырь, контрактура мочевого пузыря и хронический цистит, а также респираторных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, астма и ринит. Синтез ряда производных хинуклидина, включая солифенацин или его соли, раскрыт в EP 801067. В EP 1728791 раскрыты композиции солифенацина или его соли, предназначенные для использования в твердых препаратах, причем композиция содержит кристаллическую форму солифенацина или его соли и содержание аморфной формы находится в диапазоне, не влияющем на стабильность полученного продукта, а также фармацевтической композиции, содержащей солифенацин или его соль и ингибитор аморфного препарата. В EP 1728791 также указано, что в данной области техники известно, что аморфный солифенацинсукцинат, образующийся при получении указанного лекарственного средства, с течением времени приводит к дестабилизации активного фармацевтического ингредиента, такой как разложение активного фармацевтического ингредиента. Поэтому в EP 1728791 предложено поддерживать отношение количества аморфного солифенацина к количеству кристаллического солифенацина при указанном значении или меньшим, например, путем добавления подходящих ингибиторов, предупреждающих аморфизацию. В EP 1832288 раскрыта стабильная гранулированная фармацевтическая композиция, которая содержит солифенацин или его соль и связующий агент, который оказывает стабилизирующее влияние на солифенацин или его соль и который, в частности, подавляет сохранение аморфного состояния солифенацина. Для получения фармацевтической композиции, включающей кристаллический солифенацин,который остается в кристаллической форме, раствор солифенацина и связующее распыляют на ядра. На 10 ч. солифенацинсукцината используют только 3,4 ч. связующего. Поэтому в данной области техники известно, что чем больше содержание аморфного солифенацина в фармацевтической композиции, включающей солифенацин в качестве активного ингредиента, тем более нестабильной становится композиция. Кроме того, конкретные композиции, полученные мокрым гранулированием, нестабильны, если они не стабилизированы подходящим инертным наполнителем,действующим в качестве стабилизатора. Аморфный солифенацин обладает температурой стеклования, находящейся в диапазоне от 40 до 60C. Кроме того, известно, что с чистым аморфным солифенацином обычно трудно, если не невозможно оперировать, поскольку он является очень липким. Однако использующаяся вместо него кристаллическая форма солифенацина подвергается описанному выше превращению в аморфную форму. Это превращение, видимо, благоприятствует химическому разложению лекарственного средства. С другой стороны, аморфная форма весьма желательна вследствие лучшей биологической доступности. Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача разработки стабильной фармацевтической композиции, включающей солифенацин, в которой солифенацин находится в аморфной форме. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что солифенацин или его фармацевтически приемлемые соли можно получить в аморфной порошкообразной форме, с которой легко оперировать,если эта аморфная форма надлежащим образом стабилизирована, предпочтительно, если она получена путем распылительной сушки, экструзии из расплава, размола или лиофилизации солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли с подходящим инертным наполнителем. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, в которой солифенацин содержится в основном в аморфной форме, композиция включает стабилизатор и отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина в массовых частях составляет не менее примерно 2:1. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно включает солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль. Соли солифенацина, которые можно использовать в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соли присоединения с неорганически-1 020333 ми кислотами, такими как бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота,азотная кислота и фосфорная кислота, или органическими кислотами, такими как муравьиная кислота,масляная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, глутаминовая кислота и янтарная кислота, последняя является предпочтительной. Солифенацин содержится в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в основном в аморфной форме. Предпочтительно, если более 92 мас.%, более примерно 95 мас.%,более предпочтительно более примерно 99 мас.%, предпочтительно примерно 100 мас.% солифенацина находится в аморфной форме, в пересчете на полную массу солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли. Поэтому наиболее предпочтительно, если кристаллический солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль невозможно обнаружить в фармацевтической композиции с помощью любой методики обнаружения, известной в данной области техники, такой как инфракрасная спектроскопия, спектроскопия комбинационного рассеяния света, дифференциальная сканирующая калориметрия(ДСК) или порошковая рентгенография, последняя является предпочтительной. Таким образом, при использовании в настоящем изобретении термин "аморфный" описывает твердое вещество, в котором отсутствует дальний кристаллический порядок. Предпочтительно, если такую аморфную форму твердого вещества можно идентифицировать по отсутствию дискретных пиков на порошковой рентгенограмме указанного твердого вещества и/или по обнаружению стеклования на диаграмме ДСК. Термин "солифенацин" при использовании в настоящем изобретении также включает фармацевтически приемлемые соли солифенацина. В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях составляет не менее примерно 2:1, предпочтительно примерно 5:1 или более, более предпочтительно примерно 10:1 или более, еще более предпочтительно примерно 20:1 или более. Более предпочтительно, если отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях составляет от примерно 2:1 до примерно 20:1,еще более предпочтительно примерно 5:1 до примерно 10:1. В частности, установлено, что путем увеличения отношения количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина в фармацевтической композиции можно обеспечить стабилизацию аморфного солифенацина, предпочтительно такую стабилизацию, чтобы аморфный солифенацин оставался в основном в аморфной форме. Поэтому аморфный солифенацин в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно стабилизирован стабилизатором, т.е. находится в стабилизированной аморфной форме, предпочтительно, чтобы аморфный солифенацин находился в порошкообразной форме, с которой легче оперировать, и эта стабилизация поддерживает аморфную форму стабильной по отношению к кристаллизации, в особенности пока она находится в сухом состоянии. Предпочтительно, если солифенацин стабилизирован в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, путем нанесения на солифенацин покрытия из стабилизатора, и поэтому фармацевтическая композиция предпочтительно включает солифенацин, на который нанесено покрытие стабилизатора. Термин "нанесено" в контексте настоящего изобретения означает, что частицы аморфного солифенацина, по меньшей мере, частично, предпочтительно полностью покрыты или окружены стабилизатором, так что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль и стабилизатор находятся в плотном контакте друг с другом. Плотный контакт предпочтительно является столь плотным, что температура стеклования солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли повышается по сравнению со значением для необработанного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли, причем повышение зависит от типа использованного стабилизатора. Предпочтительно, если частицы аморфного солифенацина покрыты стабилизатором в такой степени, что не менее примерно 50%, более предпочтительно не менее примерно 80%, предпочтительно не менее примерно 95%, например примерно 100%, поверхности частиц аморфного солифенацина покрыто стабилизатором. Такая смесь отличается,например, от известной смеси, в которой носитель и активный ингредиент совместно осаждены, например, примерно в одинаковых количествах и поэтому можно обнаружить и отдельные частицы носителя и активного ингредиента. Поэтому для получения смеси аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора, в которой аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно, по меньшей мере, частично покрыты стабилизатором, отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях необходимо увеличить, т.е. довести по меньшей мере до 2:1, чтобы обеспечить количество стабилизатора, предпочтительно достаточное, по меньшей мере, для частичного, более предпочтительно полного покрытия частиц аморфного солифенацина. Предпочтительно, если стабилизированный солифенацин, более предпочтительно солифенацин, на который нанесено покрытие стабилизатора, характеризуется повышением температуры стеклования на величину, составляющую от примерно 30 до примерно 60C. Аморфный солифенацин, который предпочтительно стабилизирован стабилизатором, более пред-2 020333 почтительно покрыт стабилизатором, предпочтительно получать распылительной сушкой, предпочтительно раствора или дисперсии солифенацина и стабилизатора, или экструзией расплава, предпочтительно смеси солифенацина и стабилизатора, или размолом, предпочтительно смеси солифенацина и стабилизатора, или лиофилизацией, предпочтительно смеси солифенацина и стабилизатора, более предпочтительно экструзией расплава, предпочтительно смеси солифенацина и стабилизатора, или распылительной сушкой, предпочтительно смеси солифенацина и стабилизатора, и наиболее предпочтительно распылительной сушкой, предпочтительно смеси солифенацина и стабилизатора. Стабилизация в контексте настоящего изобретения означает стабилизацию аморфного состояния солифенацина. Поэтому необходимо обеспечить аморфное состояние, которое не содержит кристаллических фаз. Это предпочтительно осуществлять путем добавления ингибитора кристаллизации или стабилизатора. Процессы кристаллизации, проявляющиеся при хранении, исключены и поддерживаются в качестве таблетки с точки зрения растворения и разрыхления. В качестве стабилизатора, использующегося в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать каждый фармацевтически приемлемый инертный наполнитель и вспомогательное вещество, которое может обеспечить стабилизацию аморфного солифенацина,предпочтительно которое может обеспечить указанное выше тщательное смешивание с аморфным солифенацином и более предпочтительно которое может обеспечить нанесение покрытия на частицы аморфного солифенацина. Предпочтительными стабилизаторами, использующимися в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, являются полиэтиленгликоль (ПЭГ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза (МЦ), полиметакрилат, поливинилпирролидон (ПВП),поливинилацетат (ПВА), сополимер ПВП-винилацетат (ПВП-ВА), коллидон ВА 64 (сополимер винилпирролидон-винилацетат), Eudragit E (основной сополимер бутилметакрилата), лактоза, а также сорбит,маннит, мальтит, сахароза и изомальт (искусственный заменитель сахара типа гидроксисахара; почти эквимолярная композиция 6-OD-глюкопиранозидо-D-сорбита (1,6-GPS) и 1-ОD-глюкопиранозидоD-маннита (1,1-GPM); например, выпускающаяся под названием ПАЛАТИНИТ). Если стабилизированный аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль, который предпочтительно представляет собой аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, покрытую стабилизатором, получают распылительной сушкой, то предпочтительно использовать ПЭГ, ГПМЦ, метилцеллюлозу (МЦ), ПВП-ВА, ПВП, мальтит и/или изомальт, более предпочтительно ПВП-ВА, мальтит и/или МЦ. При использовании экструзии расплава для получения стабилизированного аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве стабилизатора предпочтительно использовать ПВП-ВА, маннит, изомальт, Eudragit Е, коллидон ВА 64 и/или полиметакрилат. При использовании размола для получения стабилизированного аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве стабилизатора предпочтительно использовать ПВП-ВА, МЦ и/или маннит. В одном варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированный аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно не получают распылительной сушкой, в частности распылительной сушкой солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли с использованием ПЭГ, ГПМЦ и/или ПВП в качестве стабилизаторов. Для получения стабилизированного аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли распылительной сушкой солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор растворяют или диспергируют в подходящем растворителе, предпочтительно в водном растворителе,предпочтительно в воде, и полученный раствор или дисперсию распыляют в потоке горячего газа, предпочтительно воздуха, предпочтительно с помощью подходящего устройства, такого как распылительная колонна, и таким образом получают очень мелкие капельки раствора и растворитель выпаривают с образованием совместного осадка, который можно собрать в подходящем устройстве, таком как циклон. Раствор предпочтительно подавать перистальтическим насосом со скоростью 2-20 г/мин, предпочтительно 3-10 г/мин, такой как 5-7 г/мин, в распылительную сушилку, например Bchi В-191, предпочтительно при температуре воздуха, равной от примерно 130C, и при температуре выходящего воздуха, равной 6575C, и при скорости осушающего воздуха, равной примерно 700 л/ч. При использовании экструзии расплава в качестве методики получения стабилизированного аморфного солифенацина стабилизатор, предпочтительно ПВП-ВА, полиметакрилат или маннит, и солифенацин смешивают в указанном выше соотношении, предпочтительно от примерно 5:1 до примерно 10:1 мас.ч. или более, в подходящем смесителе, таком как барабанный смеситель, и затем дозируют смесь в подходящий экструдер, такой как шнековый экструдер, предпочтительно двушнековый экструдер, предпочтительно со скоростью, равной примерно 1 кг/ч. Подходящий экструдер предпочтительно состоит из отдельно нагревающихся цилиндров, температура которых устанавливается в зависимости от использующегося стабилизатора. В качестве максимальной температуры обычно используют температуру плавления активного ингредиента, которая для солифенацинсукцината равна от примерно 150 до примерно 160C. Шнеки экструдера транспортируют вещество через различные зоны, которые также содержат перемешивающие элементы, замешивающие элементы, в особенности для подачи механиче-3 020333 ской энергии, а также элементы для создания давления. Скорость вращения шнеков и оптимальное давление в головке экструдера оптимизируют в соответствии с использующимся стабилизатором, например скорость вращения шнеков можно установить равной примерно до 150 об/мин. На выходе (головка) из экструдера расплавленную массу продавливают через небольшие отверстия, например, обладающие диаметром примерно 1 мм. Таким образом, можно получить нити экструдата, которые затвердевают и охлаждаются на выходе из отверстий. Затем нити экструдата предпочтительно разрывают, например,путем размола. При использовании размола в качестве методики получения стабилизированного аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли предпочтительно используют указанные выше соотношения количеств стабилизатора и солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от примерно 6 до примерно 8 ч. стабилизатора, которым предпочтительно является ПВПВА, МЦ или маннит, примерно на 1 мас.ч. солифенацина. Стабилизатор и солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль смешивают и помещают в подходящую мощную мельницу, такую как мощная планетарная мельница, предпочтительно при температуре окружающей среды и в атмосфере инертного газа, такой как атмосфера сухого азота. В мощную планетарную мельницу обычно помещают мелющие шары, такие как шары, изготовленные из ZrO2, обладающие диаметром, равным, например, 15 мм, и смесь интенсивно размалывают в течение примерно 10 ч при 4000 об/мин. При использовании лиофилизации в качестве методики стабилизации аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли предпочтительно используют указанные выше соотношения количеств стабилизатора и солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от примерно 10 до примерно 3 ч. стабилизатора, которым предпочтительно является ГПМЦ, маннит или сахароза, примерно на 1 мас.ч. солифенацина. Стабилизатор и солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, например, смешивают и растворяют в воде. Раствор можно охладить до -40C и заморозить. Затем замороженный раствор сушат путем сублимации растворителей. Стабилизированный аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль, полученные по описанным выше методикам распылительной сушки, экструзии из расплава, размола или лиофилизации, обычно на рентгенограмме обнаруживает гало, показывающее, что содержится только аморфный солифенацин, и температура стеклования повышается на величину, составляющую от примерно 30 до примерно 60, что приводит к температуре стеклования, равной от примерно 60 до примерно 120C,которая выше, чем у нестабилизированного солифенацина (данные ДСК). Это показывает, что аморфный солифенацин стабилизирован за счет покрытия слоем стабилизатора. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, который предпочтительно является стабилизированным солифенацином и который более предпочтительно покрыт стабилизатором, содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в форме частиц, обладающих размером, равным от примерно 10 до примерно 200 мкм, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 мкм. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, которая предпочтительно находится в стабилизированной форме, более предпочтительно покрыта стабилизатором предпочтительно в количестве, составляющем до примерно 30 мас.%, более предпочтительно до примерно 20 мас.%, еще более предпочтительно находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 15 мас.%, еще более предпочтительно в диапазоне от примерно 5 до примерно 10 мас.%, таком как составляющее примерно 8 мас.% в пересчете на полную массу композиции. Соответственно фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,включает стабилизатор в таком количестве, что отношение количества стабилизатора к количеству солифенацина является таким, как описано выше, в массовых частях и в пересчете на полную массу композиции. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители и вспомогательные вещества,такие как разбавители, разрыхлители, связующие, вещества, придающие скользкость, смазывающие вещества, а также красители и подсластители. Если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предназначена для прямого прессования с получением твердой фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, то инертные наполнители и вспомогательные вещества следует выбирать так, чтобы они являлись подходящими для прямого прессования. То, какие инертные наполнители и вспомогательные вещества являются подходящими для прямого прессования,можно определить по стандартным методикам и они известны специалисту в данной области техники. В качестве примеров разбавителей для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно привести сахара, такие как маннит, лактоза, предпочтительно моногидрат лактозы,крахмал и его производные и целлюлозы и их производные, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения (L-HPC). Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать от примерно 0 до примерно 80 мас.% разбавителя, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 60 мас.% разбавителя, еще более предпочтительно от примерно 20 до примерно 45 мас.% разбавителя, например от примерно 30 до примерно 42 мас.% разбавителя в пересчете на полную массу композиции. В качестве примеров разрыхлителя, подходящего для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно привести крахмалы, такие как гликолят натриевой соли крахмала, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, целлюлозы, такие как микрокристаллические целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, такие как натриевая соль модифицированной карбоксиметилцеллюлозы, например кроскармелоза, кросповидон, альгинат, модифицированный формальдегидом казеин, полисахарид сои, декстран (сшитый), силикат, бикарбонат натрия и их смеси. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно может содержать от примерно 0 до примерно 20 мас.% разрыхлителя, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 15 мас.% разрыхлителя, еще более предпочтительно от примерно 3 до примерно 10 мас.% разрыхлителя,например от примерно 4 до примерно 5 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать одно или большее количество подходящих связующих, например повидон и/или лактозу и их производные, такие как моногидрат лактозы. Эти связующие предпочтительно содержатся в количестве,составляющем от примерно 0 до примерно 10 мас.%, от примерно 0,1 до примерно 5 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,5 мас.% в пересчете на полную массу композиции. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать одно или большее количество смазывающих веществ. Подходящими смазывающими веществами являются, например, стеариновая кислота и ее производные, такие как стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат магния, который является предпочтительным, а также моно-, ди- и тристеарат глицерина и насыщенное растительное масло. Смазывающее вещество может содержаться в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 2 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1,5 мас.%, например примерно 1 мас.% в пересчете на полную массу композиции. В качестве примеров веществ, придающих скользкость, применяющихся в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно привести тальк и коллоидный диоксид кремния. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит от примерно 0 до примерно 2 мас.% вещества, придающего скользкость, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мас.% вещества, придающего скользкость, еще более предпочтительно примерно 0,3 мас.% вещества, придающего скользкость, в пересчете на полную массу композиции. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит солифенацин, стабилизатор от примерно 0 до примерно 80 мас.%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 50 мас.% разбавителя, от примерно 0 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 15 мас.% разрыхлителя, от примерно 0 до примерно 10 мас.% связующего, от примерно 0 до примерно 2 мас.% вещества, придающего скользкость, и от примерно 0 до примерно 2 мас.% смазывающего вещества, все в пересчете на полную массу композиции. Количества ингредиентов фармацевтической композиции в сумме составляют до 100 мас.%. Кроме указанных выше соединений, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать различные другие обычные инертные наполнители и вспомогательные вещества, известные специалисту в данной области техники, такие как красители или подсластители. Однако предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит только указанные выше инертные наполнители и вспомогательные вещества. Настоящее изобретение также относится к твердой фармацевтической композиции, предпочтительно получаемой путем использования описанной выше фармацевтической композиции и превращения ее в твердую форму. Твердая фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой таблетку,предпочтительно таблетку, которая изготовлена прямым прессованием. В одном варианте осуществления таблетка представляет собой диспергирующуюся таблетку, предназначенную для перорального введения, т.е. таблетку, которая разрыхляется в полости рта в присутствии слюны, предпочтительно в течение 2 мин или быстрее. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, описанной выше, включающей стабилизированный аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, в котором стабилизированный аморфный солифенацин получен с помощью: а) распылительной сушки раствора или дисперсии солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора, определенного выше, или б) экструзии из расплава смеси солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора, определенного выше, или в) размола смеси солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора, определенного выше, или г) лиофилизации смеси солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора,определенного выше, и д) необязательно добавления инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ к стабилизи-5 020333 рованному аморфному солифенацину, полученному на стадиях а)-в) или г), и е) необязательно использования смеси, полученной на стадиях а)-г) или д), для приготовления твердой фармацевтической композиции, предпочтительно прессования смеси, полученной на стадиях а)г) или д), в твердую фармацевтическую композицию, предпочтительно таблетку. Указанную выше стадию е) предпочтительно проводят прямым прессованием. Поскольку стабилизированный аморфный солифенацин, в частности, стабилен, пока он является сухим, стадии, в которых стабилизированный аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль приходят в соприкосновение с водным растворителем, например водой, следует исключать. Поэтому фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые включают стабилизированный аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно подвергать прямому прессованию и тем самым исключать такие стадии, как мокрое гранулирование,и получать твердую фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, которая является предпочтительной. Устройства и условия для проведения прессования предпочтительно прямого прессования фармацевтической композиции известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно, если твердая фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, которая предпочтительно представляет собой таблетки, обладает массой, равной от примерно 100 до примерно 600 мг, и содержит в одной таблетке от примерно 20 до примерно 300 мг аморфного солифенацина. Настоящее изобретение также относится к применению стабилизаторов, определенных выше, для стабилизации аморфного солифенацина в фармацевтической композиции, описанной выше. На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма солифенацина стабилизированного, как это описано в примере 1. На фиг. 2 порошковая рентгенограмма солифенацина стабилизированного, как это описано в примере 1, после хранения в течение 4 недель при 40C и относительной влажности, равной 75%. Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать, как ограничивающие. Пример 1. Получение стабилизированного аморфного солифенацина распылительной сушкой. 30 г коллидона 64 (ПВП-ВА) при энергичном перемешивании растворяют в 665 г деминерализованной воды и затем добавляют 5 г солифенацинсукцината. Полученный раствор перекачивают перистальтическим насосом со скоростью 5-7 г/мин в распылительную сушилку (Bchi В-191) и полученный совместный осадок отделяют с помощью циклона. Использующиеся параметры: вентилятор подаваемого воздуха 90%, температура подаваемого воздуха 130C, температура выходящего воздуха 65-75C, скорость воздуха 0,7 л/ч. Пример 2. Получение стабилизированного аморфного солифенацина распылительной сушкой. Стабилизированный аморфный солифенацин получают, как это описано в примере 1, за тем исключением, что вместо коллидона используют 30 г метилцеллюлозы (МЦ). Пример 3. Получение стабилизированного аморфного солифенацина распылительной сушкой. 100 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 20 г солифенацинсукцината при перемешивании растворяют в 1800 г деминерализованной воды. Полученный раствор перекачивают перистальтическим насосом со скоростью 6 г/мин в распылительную сушилку (Bchi B-191) и полученный совместный осадок отделяют с помощью циклона. Использующиеся параметры: вентилятор подаваемого воздуха 96%, температура подаваемого воздуха 130C, температура выходящего воздуха 70C. Пример 4. Получение стабилизированного аморфного солифенацина распылительной сушкой. Стабилизированный аморфный солифенацин получают, как это описано в примере 3, за тем исключением, что используют 40 г гидроксипропилцеллюлозы и 20 г солифенацинсукцината. Пример 5. Получение стабилизированного аморфного солифенацина экструзией расплава. Стабилизатор (ПВП-ВА, полиметакрилат, маннит, мальтит, Eudragit E, коллидон ВА 64 или изомальт) и солифенацин смешивают в соотношении 5:1 мас.ч. в барабанном смесителе (300 г стабилизатора+50 г солифенацинсукцината) и полученную смесь направляют в двушнековый экструдер (скорость подачи: примерно 1 кг/ч). Экструдер состоит из 7 отдельно нагревающихся цилиндров, который нагревают в зависимости от других параметров, таких как использующиеся материалы и скорость подачи. Максимальную температуру устанавливают немного превышающей температуру плавления активного ингредиента, т.е. солифенацинсукцината, равной 150-160C. Шнеки экструдера транспортируют вещество через различные зоны,которые содержат перемешивающие элементы, замешивающие элементы или в которых происходит подача механической энергии, а также элементы для создания давления. Скорость вращения шнеков равна примерно 150 об/мин. На выходе (головка) из экструдера расплавленное вещество продавливают через 8 отверстий диаметром 1 мм. Нити полученного экструдата затвердевают и охлаждаются на выходе и затем в размалывающем устройстве превращаются в мелкие частицы. Пример 6. Получение стабилизированного аморфного солифенацина размолом. 5-8 мас.ч. стабилизатора (ПВП-ВА, МЦ или маннит) и 1 мас.ч. солифенацинсукцината смешивают и помещают в камеру мощной планетарной мельницы при температуре окружающей среды и в атмосфере-6 020333 сухого азота (объем камеры: 45 см 3). Помещают 6-10 шаров, изготовленных из ZrO2 (диаметр: 15 мм), и смесь размалывают в течение не менее 10 ч при 4000 об/мин. Полученный порошок на рентгенограмме обнаруживает гало и температура стеклования смещается примерно на 40C по сравнению с нестабилизированным солифенацином (данные ДСК), что указывает на аморфный стабилизированный солифенацин. Пример 7. Получение стабилизированного аморфного солифенацина лиофилизацией с полимером. 5 г гидроксипропилметилцеллюлозы (стабилизатор) и 1 г солифенацинсукцината при перемешивании растворяют в 50 г деминерализованной воды. Раствор лиофилизируют в сушилке вымораживаниемChrist epsilon 2-4. Раствор замораживают до температуры, равной -30C, и затем воду сублимируют в вакууме при давлении, равном 1-0,001 мбар, и при температуре, равной от -30 до +20C. Пример 8. Получение стабилизированного аморфного солифенацина лиофилизацией с гидроксисахаром. 30 г маннита и 10 г солифенацинсукцината при перемешивании растворяют в 300 г деминерализованной воды. Раствор лиофилизируют в сушилке вымораживанием Christ epsilon 2-4. Раствор замораживают до температуры, равной -40C, и затем воду сублимируют в вакууме при давлении, равном 1-0,001 мбар, и при температуре, равной от -30 до +20C. Пример 9. Получение стабилизированного аморфного солифенацина лиофилизацией с полисахаридом. 10 г сахарозы (стабилизатор) и 2 г солифенацинсукцината при перемешивании растворяют в 100 г деминерализованной воды. Раствор лиофилизируют в сушилке вымораживанием Christ epsilon 2-4. Раствор замораживают до температуры, равной -40C, и затем воду сублимируют в вакууме при давлении,равном 1-0,001 мбар, и при температуре, равной от -30 до +25C. Пример 10. 60 мг совместного осадка, полученного распылительной сушкой, как это описано в примерах 1-3 или 4, смешивают с 43,5 мг моногидрата лактозы (разбавитель), 30 мг кукурузного крахмала (разрыхлитель) и 1,5 мг стеарата магния (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 11. 60 мг совместного осадка, полученного распылительной сушкой, как это описано в примерах 1-3 или 4, смешивают с 1,2 мг талька в смесителе свободного падения (Turbula). Добавляют 90 мг бикарбоната натрия и перемешивают в течение 15 мин, затем подвергают вальцовому уплотнению, размалывают и просеивают. 1,5 мг стеарата магния перемешивают с другими размолотыми инертными наполнителями в течение 3 мин. Таблетки прессуют с помощью одноштамповой ротационной таблетирующей машины(Fette 102i). Пример 12. 60 мг совместного осадка, полученного распылительной сушкой, как это описано в примерах 1-3 или 4, смешивают с 3 мг талька в смесителе свободного падения (Turbula). Добавляют 86 мг бикарбоната натрия и перемешивают в течение 15 мин, затем подвергают вальцовому уплотнению. После уплотнения гранулы размалывают и просеивают и 1 мг стеарилфумарата просеивают и добавляют другим инертным наполнителям, а затем перемешивают в течение еще 3 мин и после этого таблетки прессуют с помощью одноштамповой ротационной таблетирующей машины (Fette 102i). Пример 13. 60 мг экструдата, полученного экструзией расплава 10 мг солифенацинсукцината и 50 мг ПВП-ВА,как это описано в примере 5, смешивают с 43,5 мг моногидрата лактозы (разбавитель), 30 мг кукурузного крахмала (разрыхлитель) и 1,5 мг стеарата магния (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 14. 60 мг совместного осадка, полученного распылительной сушкой 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг ПВП, как это описано в примерах 1-3 или 4, смешивают с 60 мг микрокристаллической целлюлозы(разбавитель), 14 мг кроскармелозы (разрыхлитель) и 1 мг стеарата магния (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 15. 60 мг экструдата, полученного экструзией расплава 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг мальтита,как это описано в примере 5, смешивают с 60 мг микрокристаллической целлюлозы (разбавитель), 14 мг кроскармелозы (разрыхлитель) и 1 мг стеарата магния (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 16. 60 мг совместного осадка, полученного распылительной сушкой 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг ПВП-ВА, как это описано в примерах 1-3 или 4, смешивают с 43 мг L-HPC (гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения; связующее/разбавитель/разрыхлитель), 30 мг моногидрата лактозы (разбавитель/связующее), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарилфумарата натрия (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной сме-7 020333 си в таблетки. Пример 17. 60 мг экструдата, полученного экструзией расплава 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг изомальта,как это описано в примере 5, смешивают с 43 мг L-HPC (гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения; связующее/разбавитель/разрыхлитель), 30 мг моногидрата лактозы (разбавитель/связующее),0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарилфумарата натрия (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 18. 60 мг лиофилизата, полученного лиофилизацией 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, как это описано в примере 7, смешивают с 43 мг L-HPC (гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения; связующее/разбавитель/разрыхлитель), 30 мг моногидрата лактозы(разбавитель/связующее), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарилфумарата натрия (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 19. 60 мг лиофилизата, полученного лиофилизацией 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг маннита, как это описано в примере 8, смешивают с 43 мг L-HPC (гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения; связующее/разбавитель/разрыхлитель), 30 мг моногидрата лактозы (разбавитель/связующее), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарилфумарата натрия(смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 20. 60 мг лиофилизата, полученного лиофилизацией 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг сахарозы, как это описано в примере 9, смешивают с 43 мг L-HPC (гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения; связующее/разбавитель/разрыхлитель), 30 мг моногидрата лактозы (разбавитель/связующее), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарилфумарата натрия(смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 21. 60 мг совместного осадка, полученного распылительной сушкой 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг МЦ, как это описано в примерах 1-3 или 4, смешивают с 64,5 мг моногидрата лактозы (связующее/разбавитель), 2,5 мг повидона (связующее), 6,0 мг кросповидона (разрыхлитель), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарата магния (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Пример 22. 60 мг экструдата, полученного экструзией расплава 10 мг солифенацинсукцината с 50 мг полиметакрилата, как это описано в примере 5, смешивают с 64,5 мг моногидрата лактозы (связующее/разбавитель), 2,5 мг повидона (связующее), 6,0 мг кросповидона (разрыхлитель), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния (вещество, придающее скользкость) и 1,5 мг стеарата магния (смазывающее вещество) и затем проводят прямое прессование указанной смеси в таблетки. Данные по стабильности стабилизированного солифенацина, полученного в примере 2. Условия хранения: 40C, относительная влажность 75%, закрытые стеклянные флаконы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что содержит более 92 мас.% солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на полную массу солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в аморфной форме и включает стабилизатор, которым стабилизирован аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль, и отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях составляет не менее 2:1. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль, по меньшей мере, частично покрыты стабилизатором. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой температура стеклования стабилизированного солифенацина выше на величину, составляющую от 30 до 60C, относи-8 020333 тельно нестабилизированного солифенацина. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях составляет от 2:1 до 20:1. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой отношение количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях составляет от 5:1 до 10:1. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой стабилизатор выбран из группы, включающей ПЭГ (полиэтиленгликоль), ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), МЦ(метилцеллюлоза), ПВП (поливинилпирролидон), ПВП-ВА (сополимер ПВП-винилацетат), ПВА (поливинилацетат), полиметакрилат, сорбит, маннит, мальтит, Eudragit Е, коллидон ВА 64 и изомальт. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит аморфный солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль в форме частиц размером от 10 до 200 мкм. 8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает один или более инертных наполнителей или вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей разбавители, разрыхлители, связующие, вещества, придающие скользкость, и смазывающие вещества. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно включает от 0 до 80 мас.% разбавителя,от 0 до 20 мас.% разрыхлителя,от 0 до 10 мас.% связующего,от 0 до 2 мас.% вещества, придающего скользкость, и от 0 до 2 мас.% смазывающего вещества,все в пересчете на полную массу композиции. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов в форме твердой фармацевтической композиции, предпочтительно таблетки. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, изготовленная прямым прессованием. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11 в форме диспергирующей таблетки для перорального введения. 13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, включающий: а) распылительную сушку раствора или дисперсии солифенацина либо его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора; или б) экструзию из расплава смеси солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора; или в) размол смеси солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора; или г) лиофилизацию смеси солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и стабилизатора. 14. Способ получения фармацевтической композиции по п.13, дополнительно включающий д) добавление инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ к стабилизированному аморфному солифенацину, полученному на стадиях а)-в) или г). 15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, дополнительно включающий е) использование смеси, полученной на стадиях а)-г) или д), для приготовления твердой фармацевтической композиции, предпочтительно прессования смеси, полученной на стадиях а)-г) или д), в твердую фармацевтическую композицию. 16. Способ по п.15, в котором твердая фармацевтическая композиция, полученная на стадии е),представляет собой таблетку. 17. Применение стабилизатора, выбранного из группы, включающей ПЭГ, ГПМЦ, МЦ, ПВП, ПВПВА, ПВА, полиметакрилат, сорбит, маннит, мальтит, Eudragit E, коллидон ВА 64, сахарозу и изомальт,для стабилизации аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли при отношении количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли в массовых частях не менее 2:1. 18. Стабилизированный аморфный солифенацин, характеризующийся порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 1 или 2, стабилизированный стабилизатором при отношении количества стабилизатора к количеству аморфного солифенацина в массовых частях не менее 2:1.