Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой

1 Настоящее изобретение относится к жидкой композиции, включающей известное соединение пеметрексед, в частности, настоящее изобретение относится к жидкой композиции,включающей пеметрексед и антиоксидант, причем указанная жидкая композиция является стабильной и с хорошими фармацевтическими свойствами. Известно, что некоторые антиметаболиты фолиевой кислоты являются антинеопластическими агентами. Указанные соединения ингибируют ферментативное превращение, включающее метаболические производные фолиевой кислоты. Одно из таких соединений, описанное в патенте США 5 344 932, в настоящее время разрабатывается с целью использования в качестве фармакологического агента. Указанное соединение, известное как "пеметрексед", наиболее желательно вводить в состав композиции в виде концентрированной жидкости для введения в дозированной форме, пригодной для инфузии. Динатрийпеметрексед представляет собой активный ингредиент противоракового средства Алимта, находящегося в настоящее время на стадии клинической разработки в компании Эли Лилли и Компани (Eli Lilly and Company). В патенте США 5 344 932 указывается, что заявленные соединения могут вводиться парентерально. Готовый к применению, стабильный, легко восстанавливающийся раствор, который мог бы храниться при комнатной температуре, особенно желателен в случае фармацевтических средств, таких как пеметрексед, при том, что такая готовность композиции для применения делает более легким и безопасным обращение с ней, хранение и распределение. Особенно желательно, если бы стабильная композиция могла быть приготовлена без использования техники лиофилизации. Желательная жидкая композиция могла бы обеспечить повышенную безопасность при работе с цитотоксическими материалами. И кроме того, стабильная, готовая к употреблению композиция более удобна для пользователя. Было обнаружено, что простой изотонический солевой раствор пеметрекседа не является фармацевтически приемлемым для коммерческих целей вследствие разложения раствора с образованием нежелательных веществ. В настоящее время также обнаружено, что фармацевтически приемлемые, концентрированные,готовые к употреблению жидкие растворы пеметрекседа могут быть приготовлены в том случае, когда композиция включает в свой состав определенные антиоксиданты, включающие монотиоглицерин, L-цистеин и тиогликолевую кислоту. Были изучены также другие антиоксиданты, однако, выяснилось, что из числа исследованных антиоксидантов только указанные 2 выше придавали целевой композиции нужные характеристики. Заявленная композиция обладает приемлемой стабильностью, сохраняет фармацевтически желательный внешний вид, поддерживает желательную энантиомерную стабильность и выполняет желательную для разработчиков в области здравоохранения функцию стабильной,готовой к употреблению жидкой композиции. Кроме того, предлагаемая композиция приемлема для парентерального дозирования, она может быть доставлена в учреждение здравоохранения в прозрачном флаконе и может храниться при температуре свыше 4 (четырех) градусов Цельсия в очень концентрированном состоянии. Настоящее изобретение относится к фармацевтически стабильной жидкой композиции пеметрекседа, обладающей как цветовой стабильностью, так и приемлемой стабильностью в течение всего срока годности в отношении сохранения дозированной формы раствора и отсутствия неприемлемого разложения с образованием нежелательных побочных веществ. Кроме того, заявленные композиции могут быть разбавлены работником здравоохранения до желательной для введения концентрации. И наконец, предлагаемые в описании композиции не нуждаются в добавлении каких-либо консервантов, иных, чем антиоксиданты, для поддержания желательной концентрации и стабильности. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:b) по меньшей мере один антиоксидант,выбираемый из группы, состоящей изc) фармацевтически приемлемый наполнитель. Три антиоксиданта одинаково эффективны для использования в заявленной композиции. Было обнаружено, что обычно используемые антиоксиданты, такие как метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, натрий-ЭДТА, гентизат моноэтаноламина, сульфоксилат натрийформальдегида, бисульфит натрия, не придают целевой композиции нужные характеристики. Особенно предпочтительным антиоксидантом является монотиоглицерин. Наиболее предпочтительная концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 миллионной доли до 8,0 мг/мл, и указанная концентрация может быть оптимизирована для данной композиции на основе концентрации кислорода, контактирующего с композицией. Концентрация монотиоглицерина может предпочтительно составлять по меньшей мере 0,6 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 мг/мл и особенно предпочтительно по меньшей мере 1,0 мг/мл. Концентрация моноти 3 оглицерина достигает предпочтительно до 6 мг/мл, более предпочтительно до 5 мг/мл и наиболее предпочтительно до 3 мг/мл. Может быть предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина составляла от примерно 0,6 до примерно 6 мг/мл. Более предпочтительно, концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,8 до примерно 5,0 мг/мл. Особенно предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина составляла по меньшей мере 1,0 мг/мл. Особенно желательно,чтобы концентрация составляла от 1,40 до примерно 3,0 мг/мл. Другая желательная концентрация составляет от примерно 2 до примерно 3 мг/мл. Другая предпочтительная концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1,2 до примерно 2,4 мг/мл. В целом, концентрация монотиоглицерина,L-цистеина или тиогликолевой кислоты составляет наиболее предпочтительно от примерно 1 миллионной доли до 8,0 мг/мл, при этом указанная концентрация может быть оптимизирована для данной композиции на основе концентрации кислорода, контактирующего с композицией. L-цистеин или тиогликолевая кислота зачастую наиболее эффективны при более высоком рН. Может быть предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина, L-цистеина или тиогликолевой кислоты составляла от примерно 1,0 до примерно 6 мг/мл. Более предпочтительно, концентрация монотиоглицерина, Lцистеина или тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,8 до примерно 5,0 мг/мл. Особенно предпочтительно, чтобы концентрация монотиоглицерина, L-цистеина или тиогликолевой кислоты составляла по меньшей мере 1,0 мг/мл. Особенно желательная концентрация монотиоглицерина, L-цистеина или тиогликолевой кислоты составляет от 1,40 до примерно 3,0 мг/мл. Другая желательная концентрация составляет от примерно 2 до примерно 3 мг/мл. Другая предпочтительная концентрация монотиоглицерина, L-цистеина или тиогликолевой кислоты составляет от примерно 1,2 до примерно 2,4 мг/мл. Предпочтительно иметь концентрацию от примерно 0,1 (одна десятая) до 7 мг/мл. В том случае, когда антиоксидант представлен монотиоглицерином или L-цистеином,предпочтительный диапазон концентраций составляет от примерно 0,1 (одна десятая) до примерно 10,0 мг/мл. Предпочтительно,концентрация 4 Предпочтительно, концентрация тиогликолевой кислоты выше, чем 0,1 (одна десятая) мг/мл, более предпочтительно выше, чем 0,5(одна вторая) мг/мл и наиболее предпочтительно выше, чем 1 (один) мг/мл. Предпочтительно, концентрация тиогликолевой кислоты меньше, чем 10 (десять) мг/мл,более предпочтительно меньше, чем 8 (восемь) мг/мл и наиболее предпочтительно меньше, чем 6 (шесть) мг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении может использоваться сочетание трех антиоксидантов, выбранных из монотиоглицерина, Lцистеина или тиогликоливой кислоты. Концентрация пеметрекседа составляет предпочтительно от примерно 20 до примерно 100 мг/мл. Особенно предпочтительно, чтобы концентрация пеметрекседа составляла от примерно 30 до примерно 70 мг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация пеметрекседа составляет от примерно 35 до примерно 50 мг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация пеметрекседа составляет от примерно 38 до примерно 44 мг/мл. Особенно желательная концентрация пеметрекседа составляет примерно 40 мг/мл. В контексте настоящего описания термин"пеметрексед" относится к пеметрекседу в форме стабильных солей, кислот и свободного основания. Термин включает, например, свободную кислоту, фармацевтически приемлемые соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, нетоксичного металла, аммония и соли замещенного аммония, такие как, например,соли натрия, калия, лития, кальция, магния,алюминия, цинка, аммония, триметиламмония,триэтиламмония, моноэтаноламмония, триэтаноламмония, пиридиния, замещенного пиридиния и др. Соли замещенного аммония представляют наиболее предпочтительную группу солей. В контексте настоящего описания термин"фармацевтически приемлемый наполнитель" означает фармацевтически приемлемый носитель, раствор или вспомогательное вещество,вносимые в композицию для усиления нужных характеристик композиции. Такие вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники. Хотя подходит любой фармацевтически приемлемый разбавитель,особенно предпочтительным наполнителем для парентерального введения является солевой раствор. В их число входят, например, хлорид натрия, маннит и др. Динатриевая соль пеметрекседа особенно предпочтительна для использования в настоящем изобретении. Величина рН композиции составляет наиболее предпочтительно от примерно 5,5 до примерно 12. Более предпочтительно, композиция имеет рН от примерно 7 до примерно 11. Особенно желательно, чтобы композиция имела рН 5 от 8,0 до 9,0. Предпочтительно далее, чтобы в том случае, когда антиоксидант представлен монотиоглицерином, рН составлял от примерно 8 до примерно 9. В том случае, когда антиоксидант представляет собой L-цистеин или гликолевую кислоту или любую ее солевую форму,предпочтительное значение рН составляет от примерно 8 до примерно 10. Специалисту в данной области понятно, что сочетания трех антиоксидантов могут придать композиции новый предпочтительный диапазон значений рН. Стандартные модификации композиции также могут обеспечить композициям согласно настоящему изобретению различные значения рН в объеме изобретения. В основном предпочтительно, чтобы получение композиции осуществлялось в присутствии инертного газа, например, при пропускании его через систему. Такие инертные газы включают, например, азот, аргон и др. Желательно использование изолятора для поддержания низкого содержания кислорода, но он не требуется для хранения настоящей композиции. Хотя для запечатывания флаконов могут использоваться любые фармацевтически приемлемые пробки, предпочтительно закрывать флаконы пробками с силиконовым покрытием. Для закрытия хранящихся флаконов предпочтительно использовать тефлоновые пробки с силиконовым покрытием. Фармацевтически наиболее приемлемые флаконы или контейнеры для жидкой композиции могут использоваться для розлива заявленной композиции. Желательно, чтобы внутри сосуда была сведена до минимума концентрация кислорода, вступающего в контакт с композицией. Так, для заявленной композиции особенно желательными сосудами являются флаконы или ампулы. В большинстве стран для коммерческих целей особенно желательны запечатанные флаконы. Специалисту в данной области понятно,что для хранения стерильной жидкой композиции, предназначенной для парентерального введения, желательны промытые беспирогеновой средой флаконы. Флакон может быть окрашен,однако для хранения композиции пригодны прозрачные флаконы. При изготовлении контейнера для данной композиции может использоваться любой фармацевтически приемлемый материал, однако стекло представляет собой особенно предпочтительный материал для такого контейнера. Стеклянный флакон представляет собой предпочтительный контейнер. Также предпочтительными вариантами являются другие упаковочные материалы для парентеральных жидкостей типа пластиковых флаконов. Так, например, могут использоваться пластиковые флаконы. Может быть желательно закрывать раствор от света в процессе получения композиции, од 004708 6 нако такая защита не является обязательной для настоящей композиции. Полученная композиция может быть стерилизована согласно известным в технике методам. Такие методы стерилизации могут включать, например, стерильное фильтрование или нагревание. Особенно выгодным свойством настоящей композиции является ее стабильность при тепловой стерилизации. Предпочтительно, чтобы свободное пространство флакона содержало менее, чем примерно 8% (восемь процентов) (объем/объем) кислорода, однако свободное пространство флакона может содержать более, чем 8% кислорода,если другие требования в композиции соответствующим образом соблюдены. Более предпочтительно, чтобы свободное пространство флакона содержало от примерно 2 до примерно 5% кислорода. Особенно предпочтительно, чтобы свободное пространство содержало от примерно 3 до примерно 5% кислорода. Также предпочтительно, чтобы свободное пространство содержало менее, чем примерно 1 (одну) м.д. кислорода. Предпочтительно также, когда содержание кислорода в свободном пространстве составляло менее, чем примерно 0,1% (одна десятая процента) (объем/объем) кислорода. Предпочтительными являются также условия, при которых в свободном пространстве флакона содержится менее, чем примерно 1% (один процент) кислорода. Могут быть так отрегулированы характеристики свободного пространства флакона, чтобы свести до минимума контакт композиции с кислородом. В основном желательно, чтобы свободное пространство составляло не более,чем примерно 1/3 (одна треть) от общего объема контейнера при том, что заполняющий объем занимает по меньшей мере примерно 2/3 (две трети) от общего объема контейнера. Так, например, может быть предпочтительно, когда вносят 5 мл заполняющей жидкости во флакон объемом 7,5 мл. Если требуется заполнить большую часть свободного пространства, то следует соответствующим образом откорректировать концентрацию антиоксиданта. Приведенная в настоящем описании фармацевтическая композиция пригодна как для употребления при лечении людей, так и в ветеринарии при лечении животных. Пеметрексед может быть получен с использованием способов, описанных в патенте США 5 473 071, полностью включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Композиции пеметрекседа применяют для лечения рака,как описано в патенте 5 344 932 и в Seminars inOncology, vol. 26, No.2, Supplement 6 (April 1999). Монотиоглицерин коммерчески доступен от поставщиков тонких химических материалов,известных специалистам в данной области. С 7 целью прояснения следует указать номер монотиоглицерина по Chemical Abstracts: 96-27-5. Аналогично, L-цистеин (CAS: 52-90-4),моногидрат гидрохлорида L-цистеина (CAS: 7048-04-6), безводный моногидрат гидрохлорида L-цистеина (CAS:52-89-1) и тиогликолевая кислота (CAS: 68-11-1) могут быть легко получены от поставщиков тонких химических материалов. Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Ниже приведены примеры, которые более полно поясняют настоящее изобретение. Пример 1. Пеметрексед готовят в виде раствора в воде с концентрацией 40 мг/мл. Монотиоглицерин готовят в виде раствора с концентрацией 2,4 мг/мл с использованием воды для инъекций. Величину pH раствора монотиоглицерина доводят до 8,5 гидроксидом натрия. Раствор защищают от действия света. Через раствор пропускают азот в течение двадцати минут и затем стерилизуют фильтрованием. Композицию разливают в предварительно вымытые, освобожденные от пирогенов флаконы и закрывают предварительно вымытыми, стерилизованными пробками с тефлоновым покрытием. Присоединяют колпачки с помощью обжимных щипцов. Стадии стерильного фильтрования и розлива проводят в изоляторе в атмосфере азота (5% кислорода, объем/объем). Раствором заполняют флаконы и стерилизуют. Пример 2. Фармацевтическую композицию получают,по существу, как описано в примере 1, с тем исключением, что антиоксидант представляет собой 0,03% L-цистеин и концентрация пеметрекседа составляет четыре процента (4%). Пример 3. Фармацевтическую композицию получают,по существу, как описано в примере 1, с тем исключением, что антиоксидант представляет собой 0,03% тиогликолевую кислоту и концентрация пеметрекседа составляет четыре процента (4%). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающаяb) по меньшей мере один антиоксидант,выбираемый из группы, состоящей изc) фармацевтически приемлемый наполнитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой жидкую композицию, пригодную для парентерального введения. 8 3. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1 или 2, отличающаяся тем,что пеметрексед представляет собой динатриевую соль. 4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой монотиоглицерин. 5. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 миллионной доли до примерно 8 миллиграмм на миллилитр. 6. Фармацевтическая композиция по п.5,отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 до примерно 6 мг/мл. 7. Фармацевтическая композиция по п.6,отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 1 до примерно 2,5 мг/мл. 8. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,5 до примерно 3 мг/мл. 9. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой L-цистеин. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация L-цистеина составляет от примерно 1 миллионной доли до примерно 8 миллиграмм на миллилитр. 11. Фармацевтическая композиция по п.10,отличающаяся тем, что концентрация Lцистеина составляет от примерно 1 до примерно 6 мг/мл. 12. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой тиогликолевую кислоту. 13. Фармацевтическая композиция по п.12,отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 1 миллионной доли до примерно 8 миллиграмм на миллилитр. 14. Фармацевтическая композиция по п.13,отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл. 15. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл. 16. Фармацевтическая композиция по п.15,отличающаяся тем, что концентрация монотиоглицерина составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл. 17. Фармацевтическая композиция по п.9,отличающаяся тем, что концентрация Lцистеина составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл. 18. Фармацевтическая композиция по п.17,отличающаяся тем, что концентрация Lцистеина составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл. 19. Фармацевтическая композиция по п.12,отличающаяся тем, что концентрация тиоглико 10 левой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл. 20. Фармацевтическая композиция по п.19,отличающаяся тем, что концентрация тиогликолевой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 6 мг/мл.