Способ получения морфийных соединений

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФИЙНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Настоящее изобретение относится к способу получения морфийных соединений с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений, включающему следующие стадии: (i) приведение в контакт неочищенного морфийного соединения с основанием при pH выше 13 и в условиях,позволяющих провести реакцию присоединения по Михаэлю на имеющемся ,-ненасыщенном соединении или соединениях; (ii) отделение морфийного соединения от реакционной смеси и (iii) при необходимости, отделение образованного продукта присоединения от морфийного соединения. Оно относится также к композиции, содержащей по меньшей мере 99% в расчете на сухой вес морфийного соединения или одной из его фармацевтически приемлемых солей, и ,ненасыщенное соединение при содержании ниже 100 ч./млн. 017287 Настоящее изобретение относится к способу получения морфийных соединений, в частности налоксона, с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений. Оно направлено также на композиции,полученные таким путем. Морфин и соединения-аналоги, такие как кодеин, гидрокодон, гидроморфон, налоксон, налтрексон,оксикодон и оксиморфон, используются в качестве активно действующих веществ в анальгетиках. Налоксоновое основание (номер по CAS 465-65-5) представляет собой производное морфина, используемое в качестве фармацевтического действующего вещества, в частности, для лечения от передозировки: налоксон принимают для вытеснения морфина из рецепторов, чтобы остановить его действие. Это соединение легко поддается полному синтезу, но из-за сложности молекулы синтез начинается обычно исходя из растительных экстрактов, в частности мака, либо из семенной коробочки, либо из смолы (опий). Эти экстракты обычно содержат различные соединения, близкие по структуре, которые в ходе синтеза приводят к образованию веществ, которые иногда трудно разделить. В частности, стараются ограничить присутствие в морфийных соединениях ,-ненасыщенных кетоновых соединений ввиду предполагаемой токсичности некоторых из них. Предпочтительно морфийные соединения имеют содержание ,-ненасыщенных соединений ниже 100 ч./млн. В документе WO 2006/084389 предлагается снижать содержание ,-ненасыщенных соединений путем селективного гидрирования. В рамках этого в документе WO 2006/084412 рекомендуется предварительно преобразовать гидроксильную группу -кетона в уходящую группу с помощью уксусного ангидрида, а затем подвергнуть ее селективному гидролизу. Кроме того, в документе US 2006/0111383 предлагается подкислять смесь до рН ниже 6 и при необходимости нагревать выше 55C перед гидрированием. Однако гидрирование чаще всего влечет использование катализаторов, полное отсутствие которых в конечном продукте затем очень трудно обеспечить. В документе WO 2007/062184 предлагается удалять электрофильные ,-ненасыщенные соединения из оксикодона реакцией с тиолом. В документе WO 2007/103105 также используется реакция с тиолом для удаления ,ненасыщенных соединений. Применение тиола сопровождается сильным запахом, к тому же большинство из них являются токсичными. Кроме того, нужно также обеспечить отсутствие тиола в активном продукте. Целью настоящего изобретения является предложить способ получения морфийных соединений высокой чистоты, в частности, имеющих низкое содержание ,-ненасыщенных соединений. Эта цель достигнута способом по изобретению, который включает стадию обработки исходного продукта в основной среде в условиях, способных привести к присоединению 1,4 на сопряженном кетоне, называемому также присоединением по Михаэлю. Так, согласно первому аспекту, изобретение относится к способу получения морфийных соединений с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений, включающему следующие стадии:(i) приведение в контакт неочищенного морфийного соединения с основанием при pH выше 13 в условиях, позволяющих провести реакцию присоединения по Михаэлю на присутствующем ,ненасыщенном соединении или соединениях;(ii) отделение морфийного соединения от реакционной смеси и(iii) при необходимости, отделение образованного продукта присоединения от морфийного соединения. Согласно второму аспекту изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере 99%, предпочтительно по меньшей мере 99,5%, в расчете на сухой вес, морфийного соединения или одной из его фармацевтически приемлемых солей и ,-ненасыщенное соединение при содержании ниже 100 ч./млн, предпочтительно ниже 50 ч./млн. Определения В дальнейшем под термином "морфийные соединения" понимаются соединения со структурой,близкой к морфину, содержащие, в частности, фенольный цикл. Эти соединения могут отличаться от морфина, в частности, природой своих заместителей или природой связей. Более точно, речь идет о производных 3-гидроксиморфинона, отвечающих следующей формуле (I):R1 означает атом водорода или гидроксильную группу иR2 означает атом водорода или (C1-C6)алкильную, цикло(C3-C6)алкильную или (C2-C6)алкенильную-1 017287 группу. В рамках настоящего изобретения под (C1-C6)алкильной группой понимается насыщенная линейная или разветвленная алифатическая группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примера можно назвать метильную, этильную,пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную группы и т.д.; под цикло(C3-C6)алкильной группой понимается циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода. В качестве примера можно назвать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы; под (C2-C6)алкенильной группой понимается моно- или полиненасыщенная алифатическая группа,линейная или разветвленная, содержащая, например, одну или две этиленовые ненасыщенности и содержащая от 2 до 6 атомов углерода. В качестве примера можно назвать винильную группу. В частности, особенно предпочтительны гидроморфон, налоксон, налтрексон, нороксиморфон, оксиморфон и налбуфон. Под термином ",-ненасыщенные соединения" понимаются соединения, содержащие двойную связь в положении 7 и 8 морфинового цикла, сопряженного с кетоном в положении 6. Более точно, имеются в виду производные 3-гидрокси-7,8-дидегидроморфинона, отвечающие следующей формуле (II): в которой R1 и R2 имеют те же значения, какие указаны ранее. Под термином "продукт присоединения по Михаэлю на ,-ненасыщенном соединении" понимается соответствующее насыщенное гидроксилированное соединение. Более точно, имеются в виду производные 3,8-дигидроксиморфинона, отвечающие следующей формуле (III): в которой R1 и R2 имеют те же значения, какие указаны ранее. Под термином "неочищенное морфийное соединение" понимается смесь соединений, содержащих в основном морфийное соединение или производное 3-гидроксиморфинона, определенное выше, и обычно,-ненасыщенное соединение или производное 3-гидрокси-7,8-дидегидроморфинона, определенное выше, в меньшем количестве. В этой смеси содержание ,-ненасыщенного соединения обычно ниже 1% и чаще всего составляет от 0,1 до 0,2 вес.%. Под термином "продукт, полученный в результате реакции альдолизации", понимается димер, полученный по реакции енолята с кетоном. Более точно, имеются в виду производные бисгидроксиморфинолморфинона, отвечающие следующей формуле (IV): в которой R1 и R2 имеют те же значения, какие указаны ранее. Под термином "продукт, полученный в результате реакции кротонизации", понимается димер, полученный по реакции дегидратации альдоля. Более точно, речь идет о производных бисгидроксиморфиненморфинона, отвечающих следующей формуле (V): в которой R1 и R2 имеют те же значения, какие указаны ранее. Изобретение основано на том неожиданном результате, что содержание в морфийных соединениях,-ненасыщенных соединений, в частности, содержащих двойную связь в положении 7 и 8 морфинового цикла, сопряженного с кетоном в положении 6, можно снизить путем присоединения по Михаэлю иона гидроксида к двойной связи. Способ Так, согласно первому аспекту изобретение относится к способу получения морфийных соединений с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений, включающему стадии:(i) приведение в контакт неочищенного морфийного соединения с основанием в условиях, позволяющих провести реакцию присоединения по Михаэлю на имеющемся ,-ненасыщенном соединении или соединениях;(ii) отделение морфийного соединения от реакционной смеси и(iii) при необходимости, отделение образованного продукта присоединения от морфийного соединения. Кроме того, способ предпочтительно включает последующую стадию:(iv) преобразование морфийного соединения в фармацевтически приемлемую соль, в частности, в соответствующий гидрохлорид. Условия, позволяющие провести реакцию по Михаэлю согласно стадии (i), в частности, условия по температуре и времени могут варьироваться в зависимости от обрабатываемого морфийного соединения. Эти условия специалист может легко установить, используя рутинную методику. Ниже для иллюстрации приводятся условия по температуре и времени, относящиеся к обработке налоксона. Предпочтительно стадию (i) описанного способа осуществляют путем введения неочищенного морфийного соединения в основание; при температуре от 20 до 25C; при времени контакта менее одного часа и/или в среде, имеющей pH выше 13, предпочтительно выше 14. Предпочтительно стадию (ii) осуществляют путем осаждения, которое успешно достигается добавлением агента нейтрализации, в частности,кислоты. Стадию (iii) предпочтительно проводят одновременно со стадией (iv). Согласно одному предпочтительному варианту осуществления способа морфийным соединением является налоксон. Предпочтительно ,-ненасыщенное соединение представляет собой 7,8-дидегидроналоксон. Способ по изобретению позволяет посредством простой и быстрой обработки, требующей обычных нетоксичных реагентов, получить морфийное соединение очень высокой чистоты. Способ позволяет, в частности, снизить присутствие ,-ненасыщенных соединений ниже нормативного порога, чаще всего ниже предела обнаружения. Образованные аддитивные соединения являются гидрофильными, и поэтому их можно легко удалить. Предпочтительно, это удаление имеет место во время обычной очистки, в частности, в процессе преобразования в фармацевтически приемлемую соль, например, при гидрохлорировании. Очистка может включать, в частности, стадию фильтрации, например, через оксид алюминия. Таким образом, описанный способ можно осуществлять без существенных модификаций освоенных и зарегистрированных методик. Описанный способ позволяет преобразовать нежелательные ,-ненасыщенные соединения путем реакции нуклеофильного присоединения, называемого присоединением по Михаэлю. Эта реакция сама по себе хорошо известна и описана, например, в "Advanced Organic Chemistry", Smith and March, 5th Edition, (Chapter 15, p.976, 1022-1024). Присоединение происходит к двойной связи, сопряженной с кетоновой группой. Таким образом,полученный продукт присоединения является соответствующим насыщенным гидроксилированным соединением. Эти соединения чаще всего менее токсичны, чем ,-ненасыщенные соединения. Приведенная ниже реакционная схема 1 иллюстрирует реакцию на основе способа для частного-3 017287 примера налоксона. В качестве ,-ненасыщенной примеси налоксон может содержать, в частности, 7,8 дидегидроналоксон. Это соединение преобразуется в 8-гидроксиналоксон путем обработки основанием. Реакционная схема 1. Присоединение по Михаэлю на 7,8-дидегидроналоксоне Из-за наличия дополнительной гидроксильной группы соединение, образованное в реакции, является более гидрофильным и при необходимости может быть легко отделено от морфийного соединения. Согласно одному частному варианту осуществления соединения, образованные в реакции присоединения по Михаэлю, отделяют на последующих обычных стадиях выделения и очистки. Реакция присоединения по Михаэлю протекает параллельно с побочными реакциями, в частности реакцией альдолизации и кротонизации. Приведенная ниже реакционная схема 2 иллюстрирует реакцию альдолизации на примере налоксона. Образованный димерный продукт является относительно гидрофильным. Поэтому его можно легко удалить на последующих стадиях выделения и очистки. Реакционная схема 2. Альдолизация налоксона Кротонизация налоксона приводит к соответствующему дегидратированному соединению. Реакция проиллюстрирована реакционной схемой 3 выше на примере налоксона. Структурным ЯМР-анализом было установлено, что образуется только соединение с эндоциклической ненасыщенностью. Кротонизация является необратимой реакцией в отличие от реакции альдолизации, которая находится в равновесии с обратной реакцией, называемой деальдолизацией. Кроме того, соединение, полученное в результате кротонизации альдольного продукта, является плохо растворимым в воде и поэтому более сложным для отделения от продукта реакции. Неожиданно было обнаружено, что влияние побочных реакций можно уменьшить, выбрав надлежащим образом определенные параметры способа. В частности, выяснилось, что эффективным средством для ограничения реакции кротонизации является ограничение образования альдоля, являющегося исходным соединением для кротонизации. Так, было установлено, что реакции альдолизации препятствуют низкая температура, сильно основная среда и малое время контакта.-4 017287 Таким образом, предпочтительно проводить реакцию при низкой температуре. Однако оказалось,что если температура слишком низкая, присоединение по Михаэлю замедляется. Хорошим компромиссом обычно является температура реакции от 10 до 40C, в частности от 20 до 25C. Особенно предпочтительно проводить реакцию при температуре окружающей среды, без средств нагревания или охлаждения. Особую описанную стадию проводят на неочищенном морфийном соединении, доступном из одного из известных классических способов, например, описанных в "Chemistry of the Opium Alkaloids", Lyndon F. Small and Robert E. Lutz, Supplement 108 to the Public Health Reports, US Government Printing Office,1982. Неочищенное морфийное соединение, полученное этими способами, обычно имеет содержание ,ненасыщенных соединений ниже 1%, чаще всего от 0,1 до 0,2 вес.%. Способ по изобретению позволяет провести реакцию присоединения по Михаэлю на ,ненасыщенных соединениях, присутствующих в неочищенном морфийном соединении. Неочищенное морфийное соединение обычно растворяют в подходящем растворителе, преимущественно в воде. Предпочтительно, чтобы концентрация неочищенного морфийного соединения в растворе составляла от 5 до 25 вес.%. Используемым основанием предпочтительно является сильное неорганическое основание, такое как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности гидроксид натрия или калия. Количество основания предпочтительно находится в избытке по отношению к количеству используемого морфийного соединения. Обычно оно составляет по меньшей мере 3, даже по меньшей мере 5 эквивалентов в расчете на морфийное соединение. Предпочтительно реакционная смесь имеет pH выше 13 или даже выше 14. Таким образом, предпочтительно используется основание в концентрированном растворе. Действительно реакции деальдолизации благоприятствует высокоосновная среда, что ограничивает количество альдоля, доступного для кротонизации. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления раствор морфийного соединения вводят в основание, а не наоборот. Этот вариант, называемый обратной заливкой, в любой момент времени обеспечивает высокоосновную реакционную среду. Способ по изобретению может быть осуществлен простым путем на классическом оборудовании. Морфийное соединение приводят в контакт с основной средой, предпочтительно при перемешивании. Реакционную среду предпочтительно поддерживают при температуре 20-25C. Время контакта реакционной смеси предпочтительно является коротким, чтобы воспрепятствовать альдолизации. Это не создает проблем с конверсией, так как реакция присоединения по Михаэлю обычно завершается за 10-40 мин, чаще всего за 20-30 мин. В конце реакции, обычно по истечении менее одного часа, реакционную среду нейтрализуют. Чтобы ограничить повышение температуры и, следовательно, реакции кротонизации, предпочтительно нейтрализовать реакционную смесь путем постепенного добавления агента нейтрализации. Агентом нейтрализации чаще всего будет обычная кислота, сильная или слабая, органическая или неорганическая. Особенно предпочтительными являются соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Нейтрализацию проводят до осаждения морфийного соединения. Обычно морфийный продукт осаждается при рН от нейтрального до умеренно основного, например при рН, составляющем от 8 до 10. Затем твердый продукт отделяют от реакционной смеси классическими методами, например фильтрацией. Особенно интересна фильтрация через полярную среду, такую как оксид алюминия, так как она позволяет задержать благодаря сродству больше гидроксилированных соединений, в частности продуктов альдолизации. Чаще всего морфийное соединение, полученное в виде сольватированного основания, преобразуют затем в фармацевтически приемлемую соль, в частности гидрохлорид, соль слизевой кислоты, бромгидрат, стеарат, памоат, напсилат, 2-гидрокси-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензоат или же 3,5-бис(1,1 диметилэтил)-2,6-дигидробензоат. Эта стадия может быть реализована путем реакции полученного морфийного соединения с соответствующей кислотой. Обычно основание является плохо растворимым в воде, и поэтому готовят раствор морфийного соединения в подходящем растворителе, например ацетоне. После добавления кислоты полученную соль отделяют, например, осаждением. Соли димерных соединений, полученных в результате реакций альдолизации и кротонизации, лучше растворимы в воде, чем соль морфийного соединения. Поэтому их содержание можно снизить на этой стадии. Полученное таким образом морфийное соединение или его соль можно при необходимости дополнительно очищать согласно известным методам, например перекристаллизацией. Кроме того, получить безводное морфийное соединение можно путем удаления растворителя, в частности сушкой в сушильном шкафу.-5 017287 Согласно одному выгодному аспекту изобретения соединения, полученные в реакции и побочных реакциях, разделяют на последующих стадиях очистки без необходимости предусматривать для этой цели особую стадию. Композиция Согласно второму аспекту изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере 99% в расчете на сухой вес морфийного соединения и имеющей содержание ,-ненасыщенного соединения ниже 100 ч./млн. В частности, изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере 99%,предпочтительно по меньшей мере 99,5% в расчете на сухой вес морфийного соединения или одной из его фармацевтически приемлемых солей и ,-ненасыщенное соединение при содержании ниже 100 ч./млн, предпочтительно ниже 50 ч./млн, еще более предпочтительно ниже 25 ч./млн. Морфийные соединения, а также их соли легко образуют сольваты, в частности, в виде моно-, диили тригидратов. Поэтому содержание этих соединений обычно выражено в расчете на сухое соединение, без учета содержания воды или растворителей. Приведенные далее значения содержания, если не указано обратное, понимаются всегда как рассчитанные на сухое соединение. Особенно предпочтительными являются такие композиции, когда морфийное соединение представляет собой налоксон, его гидрохлорид или же дигидрат гидрохлорида. В этих композициях ,ненасыщенное соединение предпочтительно представляет собой 7,8-дидегидроналоксон. Согласно одному частному варианту осуществления композиция содержит, кроме того, незначительное количество соединений, полученных в результате реакций альдолизации и кротонизации. Таким образом, объектом настоящего изобретения является, в частности, композиция, содержащая по меньшей мере 99%, предпочтительно по меньшей мере 99,5% в расчете на сухой вес морфийного соединения или одной из его фармацевтически приемлемых солей, ,-ненасыщенное соединение при содержании ниже 100 ч./млн, предпочтительно ниже 50 ч./млн, и содержащая, кроме того по меньшей мере одно соединение, полученное в результате реакций альдолизации и кротонизации. Эти соединения, полученные в результате реакций альдолизации и кротонизации, не имеют больше потенциальной опасности генотоксичности, связанной с ,-ненасыщенными кетоновыми структурами. Соединения, полученные в результате реакции альдолизации и реакции кротонизации, обычно присутствуют в композициях по изобретению при содержании ниже 1000 ч./млн, в частности, меньше или равном 500 ч./млн. Когда в композиции согласно изобретению морфийное соединение находится в виде соли, соединение, полученное в результате реакции альдолизации, обычно присутствует при содержании от 20 до 200 ч./млн, в частности, от 50 до 150 ч./млн. Когда в композиции согласно изобретению морфийное соединение находится в виде соли, соединение, полученное в результате реакции кротонизации, обычно присутствует при содержании от 150 до 500 ч./млн, в частности, от 200 до 350 ч./млн. Что касается налоксона, имеется в виду 6'-7-налоксолналоксон и соответствующий 6'-7'-олефин. Особенно предпочтительными являются композиции согласно изобретению, содержащие фармацевтически приемлемую соль морфийного соединения, в частности, гидрохлорид налоксона. Морфийные соединения или их соли чаще всего являются сольватами, в частности гидратами. Особенно предпочтительна композиция, содержащая дигидрат гидрохлорида налоксона. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей дигидрат гидрохлорида налоксона, 7-8-дидегидроналоксон, в частности, при содержании ниже 90 ч./млн 6'-7-налоксолналоксон, в частности при содержании от 50 до 150 ч./млн и 6'-7'-олефин 6'-7-налоксолналоксона, в частности при содержании от 200 до 350 ч./млн. Когда морфийное соединение находится в форме сольвата, композиция будет содержать, кроме того, растворитель в соответствующем количестве. В случае дигидрата гидрохлорида налоксона композиция может, кроме того, содержать до 10 вес.% воды от полного веса композиции. Изобретение будет пояснено более подробно на следующих примерах и фигурах, которые показывают: фиг. 1 - результат анализа методом ВЭЖХ полученного в примере налоксонового основания с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений и фиг. 2 - результат анализа методом ВЭЖХ полученного в примере гидрохлорида налоксона с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений. Примеры Пример. Получение налоксона с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений В трехгорлую колбу объемом 250 м, снабженную термометром и магнитной мешалкой, вводят 15,08 г (0,046 моль) неочищенного налоксонового основания, полученного N-аллилированием гидрохлорида нороксиморфона в диметилформамиде посредством аллилбромида в присутствии NaHCO3 при 60C, с последующим осаждением в воде, затем вводят 105 мл воды и 9 мл (0,06 моль, 2 экв.) концентрированного гидроксида натрия (30%). Среду перемешивают при температуре окружающей среды до полного растворения. Затем среду помещают в капельную воронку, после чего по каплям добавляют в трехгорлую колбу,-6 017287 содержащую 36 мл (0,27 моль; 8 экв.) концентрированного гидроксида натрия (30%). Исходя из комнатной температуры 21,6C, реакционная среда достигает в конце вливания 21,5C, причем pH реакционной среды тогда составляет 14,4. Перемешивание продолжают еще 30 мин при этой температуре. Затем по каплям добавляют 39 мл(0,37 моль; 8,2 экв.) концентрированной соляной кислоты (37%-ной), чтобы свести к минимуму повышение температуры. По окончании добавления реакционная среда имеет температуру 41,7C и pH 9. Среду охлаждают до 10C и осадок отделяют фильтрованием через пористое стекло для фильтров. Отделенный твердый продукт сушат в вентилируемом шкафу при 60C. Обработанное неочищенное налоксоновое основание выделяют с массой сухого вещества 15,64 г. Продукт, полученный после этих операций, в табл. 1-4 ниже назван "обработанным налоксоновым основанием". Полученный продукт затем растворяют в ацетоне, фильтруют через оксид алюминия и перекристаллизовывают в толуоле. Продукт, полученный после этих операций, в табл. 1-4 ниже назван "чистым налоксоновым основанием". Полученное налоксоновое основание растворяют в ацетоне, затем подвергают гидрохлорированию путем добавления концентрированной соляной кислоты. Гидрохлорид осаждают охлаждением, фильтруют и сушат. Продукт, полученный после этих операций, в табл. 1-4 ниже назван "налоксон-HCl чистый". Полученный продукт анализируют методом ВЭЖХ, описанным в европейской фармакопее, после обработки основанием и после гидрохлорирования. Опыт повторяют два раза, следуя тому же порядку действий. Результаты анализа собраны в табл. 1 и 2 ниже. Следует отметить, что способ по изобретению позволяет получить, в результате обработки основанием, налоксон с низким содержанием 7,8-дидегидроналоксона. Действительно, обработка позволяет снизить содержание 7,8-дидегидроналоксона от исходных 0,8 вес.% до менее 0,03 вес.%, то есть ниже порога обнаружения. Более специфичный метод ВЭЖХ позволяет установить, что содержание 7,8 дидегидроналоксона, которое должно быть ниже 100 ч./млн, обычно имеет значение от 60 до 90 ч./млн. Таким образом, полученный так налоксон отвечает на этой стадии предписанным требованиям в отношении содержания 7,8-дидегидроналоксона. Следует отметить, кроме того, появление после обработки налоксона продукта присоединения, 8 гидроксиналоксона, а также малых количеств продуктов побочных реакций альдолизации и кротонизации. Однако эти соединения в большой степени удаляются в ходе последующих стадий очистки и преобразования в гидрохлорид. Результаты анализов по ВЭЖХ из табл. 1 и 2, обработанные согласно более точным методам определения количества, приводят к значениям, представленным соответственно в табл. 3 и 4 ниже. Таблица 1. Анализ по ВЭЖХ, опыт 1 метод ВЭЖХ определения количества 7,8-дидегидроналоксона согласно европейской фармакопее; экспертный метод ВЭЖХ, предназначенный для точного определения количества 7,8 дидегидроналоксона. Разница между двумя значениями обусловлена, в частности, различием коэффициента отклика в европейской фармакопее. метод ВЭЖХ определения количества 7,8-дидегидроналоксона согласно европейской фармакопее; экспертный метод ВЭЖХ, предназначенный для точного определения количества 7,8 дидегидроналоксона. Разница между двумя значениями обусловлена, в частности, различием коэффициента отклика в европейской фармакопее. Таблица 3. Анализ ВЭЖХ со способом определения количества, отличного от опыта 1 метод ВЭЖХ определения количества 7,8-дидегидроналоксона согласно европейской фармакопее; экспертный метод ВЭЖХ, предназначенный для точного определения количества 7,8 дидегидроналоксона. Разница между двумя значениями обусловлена, в частности, различием коэффициента отклика в европейской фармакопее. Таблица 4. Анализ по ВЭЖХ со способом определения количества, отличным от опыта 2. метод ВЭЖХ определения количества 7,8-дидегидроналоксона согласно европейской фармакопее; экспертный метод ВЭЖХ, предназначенный для точного определения количества 7,8 дидегидроналоксона. Разница между двумя значениями обусловлена, в частности, различием коэффициента отклика в европейской фармакопее. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения морфийных соединений с низким содержанием ,-ненасыщенных соединений, включающий следующие стадии:(i) приведение в контакт неочищенного морфийного соединения с основанием при pH выше 13 в условиях, позволяющих провести реакцию присоединения по Михаэлю на присутствующем ,ненасыщенном соединении или соединениях;(ii) отделение морфийного соединения от реакционной смеси и(iii) при необходимости, отделение образованного продукта присоединения от морфийного соединения. 2. Способ по п.1, включающий в качестве последующей стадии:(iv) преобразование морфийного соединения в соответствующую фармацевтически приемлемую соль. 3. Способ по п.1 или 2, в котором стадию (i) осуществляют путем введения неочищенного морфийного соединения в основание. 4. Способ по одному из пп.1-3, в котором стадию (ii) осуществляют путем осаждения, достигаемого добавлением агента нейтрализации. 5. Способ по одному из пп.1-4, в котором стадию (iii) осуществляют одновременно со стадией (iv). 6. Способ по одному из пп.1-5, в котором морфийное соединение является налоксоном, а ,ненасыщенное соединение является 7,8-дидегидроналоксоном. 7. Способ по п.6, в котором стадию (i) проводят при температуре от 20 до 25C. 8. Способ по п.6 или 7, в котором стадию (i) проводят при времени контакта менее одного часа. 9. Композиция, содержащая по меньшей мере 99%, в расчете на сухой вес, морфийного соединения или одной из его фармацевтически приемлемых солей и ,-ненасыщенное соединение при содержании ниже 100 ч./млн, содержащая дополнительно по меньшей мере одно соединение, полученное в результате реакции альдолизации или содержащая дополнительно по меньшей мере одно соединение, полученное в результате реакции кротонизации. 10. Композиция по п.9, содержащая по меньшей мере 99,5%, в расчете на сухой вес, морфийного соединения или одной из его фармацевтически приемлемых солей. 11. Композиция по п.9 или 10, имеющая содержание ,-ненасыщенного соединения ниже 50 ч./млн. 12. Композиция по пп.9-11, в которой содержание соединения, полученного в результате реакции альдолизации, ниже 1000 ч./млн. 13. Композиция по пп.9-12, в которой содержание соединения, полученного в результате реакции кротонизации, ниже 1000 ч./млн. 14. Композиция по одному из пп.9-13, в которой морфийное соединение представляет собой налоксон, а ,-ненасыщенное соединение представляет собой 7,8-дидегидроналоксон. 15. Композиция по одному из пп.9-13, в которой фармацевтически приемлемая соль морфийного соединения представляет собой гидрохлорид налоксона, а ,-ненасыщенное соединение представляет собой 7,8-дидегидроналоксон. 16. Композиция по одному из пп.9-13, в которой фармацевтически приемлемой солью морфийного соединения является дигидрат гидрохлорида налоксона, а ,-ненасыщенным соединением является 7,8 дидегидроналоксон. 17. Композиция по одному из пп.14-16, содержащая дополнительно 6'-7-налоксолналоксон. 18. Композиция по одному из пп.14-17, содержащая дополнительно 6'-7'-олефин 6'-7 налоксолналоксона.