Производные 4- деметилпенкломедина, их применение и их получение

011285 Это изобретение было выполнено с использованием фондов, обеспечиваемых по грантуCA 34200 от Национального Института Рака Национальных Институтов Здравоохранения, и Правительство США имеет определенные права в этом изобретении. Область техники Данное изобретение относится к некоторым производным 4-деметилпенкломедина (также называемого здесь DM-PEN), и в частности к тиоло- и тионокарбонатным и тиокарбаматным производнымDM-PEN. Данное раскрытие сущности изобретения относится также к фармацевтическим композициям,содержащим раскрытые производные 4-деметилпенкломедина, а также к способу применения этих соединений для лечения рака у млекопитающих. Это раскрытие изобретения относится также к способу получения описанных соединений. Уровень техники Несмотря на существенные успехи в лечении рака, он все еще остается главной проблемой здравоохранения. Сообщалось, что рак является причиной смерти каждого четвертого американца. Известные химиотерапевтические лекарственные средства включают в себя кармустин, доксорубицин, метотрексат, TAXOL, азотистый иприт, прокарбазин и винбластин, если называть только некоторые из них. Однако многие химиотерапевтические лекарственные средства имеют также нежелательные побочные действия у пациента. Например, патент США 4717726 описывает соединение, пригодное для ингибирования роста некоторых типов злокачественных неоплазм у млекопитающих. См. также Plowman etal. Cancer Res., 49, 1989, 1909-1915. Описанное соединение 3,5-дихлор-2,4-диметокси-6-(трихлорметил)пиридин, также известное как пенкломедин, не является удовлетворительным в качестве химиотерапевтического средства, так как известно, что оно имеет нежелательные побочные эффекты, в частности, по отношению к центральной нервной системе. Пенкломедин (PEN) оценивали в клинических испытаниях фазы I (John Hopkins University OncologyJodrell et al. Dose-limiting neurotoxicity in a phase I study of penclomedine (NSC 388720, CRC 88-04), a synthetic alpha-picoline derivative, administered intravenously; Brit. J. Cancer 77: 808; 1998) на возможное применение в лечении рака молочной железы, на основе активности против ксенотрансплантатов молочной железы человека и экспериментальных моделей опухоли молочной железы. Plowman et al. Preclinicalcross-resistance, schedule-dependence, and oral activity against tumor xenografts in brain; Cancer Res. 51: 1979,1991), и в лечении опухолей головного мозга, на основе активности против опухолевых ксенотрансплантатов в головном мозгу (см. Harrison et al., supra). Во всех этих клинических испытаниях наблюдали нейротоксичность, которая ограничивала дозу как после внутривенного, так и после перорального введения, и она была связана с максимальными уровнями в плазме PEN (см. O'Reilly et al. J. Clin. Oncol. 12: 1974, supra). Наличие этих токсичностей при гораздо меньших максимальных концентрациях в плазме по сравнению с максимальными концентрациями при преклинических исследованиях может препятствовать введению более высоких доз пенкломедина и достижению концентраций, обладающих оптимальной противоопухолевой активностью. Berlin et al. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 36, 238 (1995); O'Reilly et al.Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995). Некоторые предпосылки создания изобретения могут быть найдены в O'Reilly et al. Clinical CancerResearch, 2 (March 1996), 541-548. Эта ссылка описывает исследование с целью оценки распределения 14C-пенкломедина в тканях и опухолях у крыс. Это исследование обнаружило, что преобладающим радиоактивным видом в головном мозгу был пенкломедин, что может объяснять наблюдаемую нейротоксичность этого лекарственного средства. 4-Деметилпенкломедин (DM-PEN) идентифицировали в качестве основного метаболита плазмы у пациентов и грызунов (см. Hartman et al. Clin Cancer Res. 2: 953, supra и O'Reilly et al. Clinical Cancer Research, 2: 541, supra), и нейроанатомические исследования PEN и DM-PEN на крысах выявили мозжечковое повреждение только в PEN-обработанной группе (см. O'Reilly et al. The alkykating agent penclomedineinduces degeneration purkinje cells in the rat cerebellum; Invest New Drugs 21: 269; 2003). 3,5-Дихлор-2-метокси-4-гидрокси-6-(трихлорметил)пиридин или 4-деметилпенкломедин был предложен в качестве соединения для лечения рака. См. WO 97/46531, выданный Hartman et al., Wand et al. 4-Demethylpenclomedine, an antitumor-active, potentially nonneurotoxic metabolite of penclomedine; CancerRes, 57: 815; 1997. Недавно был получен ряд ацилпроизводных DM-PEN, которые оценивали в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и мышиного лейкоза Р 388 с выявлением сильной активностиpenclomedine, Cancer Chemotherap Pharmacol 48:47; 2001; патент США 6376518, выданный Struck, и патент США 6391893, выданный Struck et al.). Несмотря на успехи в лечении рака, которые были достигнуты, все еще остается потребность в улучшенных лекарственных средствах, которые являются эффективными в лечении рака и в то же время оказывают уменьшенные вредные побочные эффекты. Сущность изобретения Это раскрытие изобретения относится к новым производным 4-деметилпенкломедина, представленным следующими формулами: в которых, когда X обозначает O, Y обозначает S и когда X обозначает S, Y обозначает O или S; каждый Z1 и Z2 обозначает алкил, имеющий C1-C12, или арил, имеющий 6-12 атомов углерода в кольце; и их фармацевтически приемлемым солям. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения. Описаны также способы применения соединений данного изобретения в лечении рака у млекопитающих. Еще один аспект этого предмета изобретения относится к способу получения вышеуказанных соединений. В частности, эти соединения могут быть получены реакцией 4-деметилпенклоиедина с соединением, представленным формулойX и Y обозначают O или S, за исключением того, что как X, так и Y не могут быть O в одном и том же соединении. Если желательно, такая реакция может проводиться в присутствии основания. Другие цели и преимущества данного изобретения станут очевидными специалистам в данной области из следующего подробного описания, где показаны и описаны только предпочтительные варианты осуществления, просто в качестве иллюстрации наилучшего варианта осуществления. Как будет понятно, это изобретение имеет другие и отличающиеся варианты осуществления, и его некоторые детали могут быть модифицированы без отклонения от сущности этого изобретения. Таким образом, это описание должно рассматриваться как иллюстративное и не ограничивающее объем притязаний. Наилучшие и различные варианты осуществления изобретения Данное изобретение относится к новым производным соединений 4-деметилпенкломедина, представленным формулами в которых, когда X обозначает O, Y обозначает S и когда X обозначает S, Y обозначает O или S; и каждый Z1 и Z2 обозначает алкильную группу, содержащую 1-12 атомов углерода, или арильную группу, содержащую 6-12 атома углерода в кольце; и их фармацевтически приемлемым солям. Более типично, эта алкильная группа содержит 1-4 атома углерода. Эти алкильные группы могут быть замещены апротонными частями молекулы, такими как галоген (Cl, F, Br, I), O-алкил, N(алкил)2,аралкил, такой как бензил и фенетил, и гетероаралкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы азота, кислорода и серы. Термин арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим 6-12 атомов углерода в кольцевой части, таким как группы фенил, нафтил, бифенил и дифенил, каждая из которых может быть замещенной, а также гетероарильным группам, таким как пиридил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил и тиенил.-2 011285 Примеры подходящих алкильных групп включают в себя метил, этил и пропил. Примеры разветвленных алкильных групп включают в себя изопропил и трет-бутил. Арильной группой является наиболее предпочтительно фенил и алкилзамещенная ароматическая группа, такая как фенилC1-3 алкил и бензил. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя соли, полученные из минеральных кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, метафосфорная,азотная и серная кислоты, и органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная и арилсульфоновая, например п-толуолсульфоновая кислота. В соответствии с данным изобретением было обнаружено, что соединения неожиданно полезны для лечения рака млекопитающих, в частности рака человека. Было показано, что обнаруженные соединения проявляют обычно превосходящую активность по сравнению с 4-деметилпенкломедином и пенкломедином. Кроме того, считается, что обнаруженные соединения обладают пониженной токсичностью по сравнению как с деметилпенкломедином, так и пенкломедином (PEN). Синтез обнаруженных соединений Общий способ получения вышеописанных соединений следующий: 4-деметилпенкломедин(DM-PEN) (1 г) в 15 мл сухого дихлорметана обрабатывают таким основанием, как 0,5 мл триэтиламина,затем 1 экв. хлортиокарбоната, хлортионокарбоната, хлордитиокарбоната или трикарбамоилхлорида,соответственно, добавляемым по каплям при комнатной температуре в 5 мл сухого дихлорметана. Этот раствор перемешивают в течение приблизительно 30 мин при комнатной температуре и упаривают досуха с использованием водоструйного насоса (аспиратора). Остаток растирают с 5 мл ацетона и фильтруют для удаления гидрохлорида триэтиламина. Ацетоновый фильтрат концентрируют до 1 мл и разделяют на пластинке силикагеля 8 дюймов, 2 мм, содержащей флуоресцентный индикатор. Основную УФ-видимую полосу элюируют ацетоном и растворитель упаривают с получением соответствующего продукта с высоким выходом. Идентифицируют масс-спектрометрией, которая дает соответствующее массовое число+1, соответствующее ожидаемой структуре, и тонкослойной хроматографией, которая дает единственный УФ-видимый компонент. Схемы реакций для получения соединений по этому изобретению показаны ниже.-3 011285 Противоопухолевая оценка in vivo. Оценку противоопухолевой активности проводили, как описано ранее (Plowman et al.; supra и Harrison et al., supra). Бестимусных NCr-nu/nu и CD2F1 мышей получают и содержат в стерильных клетках с микроизолятором, закрытым фильтром, в барьерном сооружении. Для внутрибрюшинной (i.p.) инъекцииDM-PEN и различные производные готовят в виде суспензии в водном растворе гидроксипропилцеллюлозы. Фрагменты опухоли (30-40 мг) из пассажа in vivo имплантируют в жировую ткань молочной железы мышей. Обработку каждой группы из 5 мышей начинают, когда эти опухоли достигают приблизительно 300 мг по массе, и продолжают в течение 5 дней. Каждую опухоль измеряют штангенциркулем в двух направлениях два раза в неделю и пересчитывают в опухолевую массу. Противоопухолевую активность оценивают по задержке роста опухоли по сравнению с контролем, обработанным носителем, регрессу опухоли (частичному и полному) и не имеющим опухоли выжившим мышам, и эксперименты заканчивают, когда в контрольной группе опухоли достигают 1 г, что обычно соответствует 57-61 дням. Для i.c. имплантатов 0,03 мл кашицы опухоли MX-1 (содержащей 106 клеток) имплантируют в правое полушарие головного мозга мышей. Обработку i.c. имплантатов начинают спустя 1 день после имплантации опухоли и продолжают в течение 5 дней. Мышей подвергают мониторингу на выживание один раз в день. Противоопухолевую активность оценивают по процентному увеличению продолжительности жизни (ILS) по сравнению с контролем, обработанным носителем, и выживающим в течение продолжительного времени животным. Результат. Каждое производное оценивают одновременно с контролем DM-PEN в отношении опухоли MX-1,имплантированной в жировую ткань молочной железы внутрибрюшинной обработкой. Используют диапазон доз 135, 90 и 60 мг/кг, включающих в себя максимальную переносимую дозу. Все эти тиолокарбонатные производные имеют активность, превышающую DM-PEN, и одно или два из пяти не имеющих опухолей выживших животных. Эти результаты показаны в табл. 1. Однако тионокарбонатное и дитиокарбонатное производное давали только низкую активность на этой модели опухоли (данные не показаны). Метилтиолокарбонатные производные DM-PEN (DM-SMTC-PEN) оценивают в отношении интракраниально имплантированного ксенотрансплантата глиобластомы U251 человека и наблюдают, что они являются сравнительно активными относительно соответствующих ацилпроизводных в отношении этой опухоли (см. Struck et al., supra), DM-SMTC-PEN также оценивают в отношении интеркраниально имплантированной мультиформной глиобластомы D4 человека, высокорезистентной опухоли головного мозга, и они дают увеличение продолжительности жизни 18%, умеренную реакцию, но реакцию, не отличающуюся в значительной степени от реакции BCNU, существующим предпочтительным лекарственным средством для клинического лечения злокачественных глиом, основной опухоли головного мозга в США. Противоопухолевая активность тиокарбаматов показана в табл 2. В отношении ксенотрансплантата опухоли молочной железы человека MX-1 наблюдали сильную противоопухолевую активность, большую, чем противоопухолевая активность, наблюдаемая для DM-PEN, для диметилпроизводного(DM-DMTC-PEN) и диэтилпроизводного (DM-DETC-PEN), с несколько более высокой активностью,наблюдаемой для диметилпроизводного. Оценка DM-DMTC-PEN против интракраниально имплантированного ксенотрансплантата опухоли головного мозга человека U251 для сравнения его активности с активностью DM-SMTC-PEN в параллельном эксперименте показывает активность 44% увеличения продолжительности жизни (ILS), которая является немного более низкой относительно DM-SMTC-PEN, который дает ILS 56%, но является идентичной активности этил- и фениланалогов DM-SMTC-PEN. Основной проблемой для ряда производных пенкломедина (PEN) является их возможная нейротоксичность. PEN был снят с клинической разработки как потенциальное лекарственное средство для лечения рака молочной железы вследствие нейротоксичности, ограничивающей его дозу. Вследствие этогоDM-SMTC-PEN сравнивают с PEN в поведенческом тесте на нейротоксичность и наблюдают, что он является не-нейротоксичным, что подтверждается отсутствием тремора в группе DM-SMTC-PEN по сравнению с группой PEN.-4 011285 Таблица 1 Реакция опухоли молочной железы MX-1, имплантированной в жировую ткань молочной железы, на обработку 4-DM-PEN, DM-SETC-PEN, DM-SPTC-PEN и Таблица 2 Реакция опухоли молочной железы MX-1, имплантированной в жировую ткань молочной железы, на обработку 4-DM-PEN, DM-DETC-PEN и DM-DMTC-PEN В соответствии с данным изобретением производные 4-деметилпенкломедина могут быть использованы отдельно или в подходящем сочетании и могут быть также использованы в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и другими фармацевтически активными соединениями, такими как другие лекарственные средства для лечения рака. Производные 4-деметилпенкломедина могут быть также использованы в виде их кислотно-аддитивных солей. Этот активный агент может присутствовать в фармацевтической композиции в любом подходящем количестве. Описанные здесь фармацевтически приемлемые носители, например носители, адъюванты, эксципиент или разбавители, хорошо известны специалистам в данной области. Обычно фармацевтически приемлемый носитель является химически инертным в отношении активных соединений и не имеет вредных побочных эффектов или токсичности при использовании. Эти фармацевтически приемлемые носители могут включать в себя полимеры и полимерные матриксы. Выбор носителя будет определяться отчасти конкретным способом, используемым для введения этой композиции. Таким образом, имеется большое разнообразие подходящих форм фармацевтической композиции данного изобретения. Следующие формы для перорального, аэрозольного, парентерального,подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутриоболочечного, ректального и вагинального введения являются иллюстративными и никоим образом не ограничивающими. Формы, приемлемые для перорального введения, могут состоять из:(a) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, растворенное в таких разбавителях, как вода, солевой раствор или апельсиновый сок;(b) капсул, подушечек, таблеток, лепешек и пастилок, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, в виде твердых веществ или гранулы;-5 011285 Жидкие формы могут включать в себя такие разбавители, как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоли, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего или эмульгирующего агентов. Формы капсул могут быть ординарными желатиновыми капсулами с твердой или мягкой оболочкой, содержащими, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Формы таблеток могут включать в себя одно или несколько из следующих соединений: лактозы, сахарозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, альгиновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы,аравийской камеди, желатина, гуаровой камеди, коллоидного диоксида кремния, натрийкроскармеллозы, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты и других эксципиентов, красителей, разбавителей, забуферивающих агентов, дезинтегрирующих агентов, увлажняющих агентов, консервантов, ароматизирующих агентов и фармакологически совместимых носителей. Формы лепешек могут содержать этот активный ингредиент в агенте, улучшающем вкус и запах, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди, а также в виде пастилок, содержащих активный ингредиент в такой инертной основе, как желатин или глицерин, или сахарозе и аравийской камеди, эмульсиях и гелях, содержащих, наряду с этим активным ингредиентом, носители, которые известны в данной области. Производные 4-деметилпенкломедина отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами могут быть приготовлены в виде аэрозольных форм для введения ингаляцией. Эти аэрозольные формы могут быть помещены в находящиеся под давлением такие приемлемые пропелленты, как дихлордифторметан, пропан и азот. Они могут быть также приготовлены в виде фармацевтических веществ для не находящихся под давлением препаратов, например в распылителе или аэроионизаторе. Формы, подходящие для парентерального введения, включают в себя водные и неводные, изотонические стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают эту форму изотонической с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты,солюбилизаторы, загущающие агенты, стабилизаторы и консерванты. Это соединение может вводиться в физиологически приемлемом разбавителе в фармацевтическом носителе, таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, в том числе вода, солевой раствор, водная декстроза и родственные растворы сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль 400, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, масло, жирная кислота, эфир или глицерид жирной кислоты или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующие агенты и другие фармацевтические адъюванты. Масла, которые могут быть использованы в парентеральных композициях, включают в себя вазелиновое масло, животный жир, растительное или синтетическое масло. Конкретные примеры масел включают в себя арахисовое, соевое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты для применения в парентеральных препаратах включают в себя олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Примерами подходящих эфиров жирных кислот являются этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла для применения в парентеральных формах включают в себя соли щелочных металлов, аммония и триэтаноламина жирных кислот,и подходящие детергенты включают в себя:(c) неионогенные детергенты, такие как, например, оксиды аминов жирного ряда, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена;(d) амфотерные детергенты, такие как, например, алкиламинопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина; и(e) их смеси. Парентеральные формы обычно содержат приблизительно 0,5-25 мас.% активного ингредиента в растворе. В таких формах могут быть использованы подходящие консерванты и буферы. Для минимизации или исключения раздражения в месте инъекции такие композиции могут содержать один или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ, имеющих гидрофильно-липофильный баланс(HLB) приблизительно 12-17. Количество поверхностно-активного вещества в таких формах находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 15 мас.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя эфиры жирных кислот и полиэтиленсорбитана, такие как моноолеат сорбитана и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образуемые конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.-6 011285 Фармацевтически приемлемые эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области. Выбор эксципиента будет определяться, отчасти, конкретным соединением, а также конкретным способом,используемым для введения этой композиции. Таким образом, имеется большое разнообразие подходящих форм фармацевтической композиции данного изобретения. Следующие способы и эксципиенты являются лишь иллюстративными и ни в коем случае не ограничивающими. Фармацевтически приемлемые эксципиенты предпочтительно не препятствуют действию активных ингредиентов и не вызывают вредных побочных действий. Подходящие носители и разбавители включают в себя такие растворители,как вода, спирт и пропиленгликоль, твердые абсорбенты и разбавители, поверхностно-активные агенты,суспендирующий агент, связывающие вещества, увлажнители, ароматизаторы и красители. Эти формы могут быть представлены в единичных дозах или многодозовых герметизированных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном замороженном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого эксципиента, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. При необходимости инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Требования в отношении эффективных фармацевтических носителей для инъецируемых композиций хорошо известны специалистам в данной области. См. Pharmaceutical and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia,P.A., Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) и ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622630 (1986). Формы, подходящие для местного введения, включают в себя лепешки, содержащие активный ингредиент в улучшающем вкус и запах агенте, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент на такой инертной основе, как желатин и глицерин,или сахарозе и аравийской камеди; жидкости для полоскания полости рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе; а также кремы, эмульсии и гели, содержащие, наряду с активным ингредиентом, такие носители, как носители, известные в данной области. Кроме того, формы, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев смешиванием с такими эмульгирующими основами или водорастворимыми основами. Формы,подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов,гелей, паст, пен или смесей для спреев, содержащих, наряду с активным ингредиентом, такие носители,как известные в данной области подходящие носители. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящие способы введения соединения этого изобретения животному являются хорошо доступными и, хотя может быть использовано более чем один способ введения конкретного соединения, конкретный способ может обеспечивать более быструю и более эффективную реакцию, чем другой способ. Данное изобретение обеспечивает дополнительно способ лечения рака у млекопитающих, в частности у людей. Этот способ предусматривает введение эффективного терапевтического количества описанного выше производного 4-деметилпенкломедина этому млекопитающему. Что касается этих применений, данный способ включает в себя введение животному, в частности млекопитающему и более конкретно человеку, терапевтически эффективного количества соединения,эффективного в ингибировании неоплазии и роста опухоли. Описанные соединения и композиции могут вводиться для лечения ряда раковых заболеваний, в том числе лейкозов и лимфом, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, острые нелимфоцитарные лейкозы, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, болезнь Ходжкина,неходжкинские лимфомы и множественная миелома, детские солидные опухоли, такие как опухоли головного мозга, нейробластома, ретинобластома, опухоль Вильмса, костные опухоли и саркомы мягких тканей, рак молочной железы, рак предстательной железы и другие кожные раки, рак желудка, рак яичников, опухоли головного мозга, рак печени, рак гортани, рак щитовидной железы, эзофагеальный рак и тестикулярный рак. Описанный здесь способ особенно применим в лечении опухолей головного мозга, ободочной кишки и молочной железы, предпочтительно опухолей ободочной кишки, головного мозга и молочной железы. Этот способ может использоваться у млекопитающих, в частности у людей. Доза, вводимая животному, в частности человеку, в контексте данного изобретения, должна быть достаточной для активации терапевтической реакции у животного на протяжении приемлемых пределов времени. Специалисту в данной области будет понятно, что доза будет зависеть от различных факторов,включающих в себя состояние животного, массу тела животного, а также тяжесть заболевания и стадию рака. Подходящей является доза, которая будет приводить к концентрации активного агента в опухолевой ткани, которая, как известно, активирует желаемую реакцию. Предпочтительной дозой является количество, которое приводит к максимальному ингибированию рака без трудно поддающихся контролю побочных эффектов.-7 011285 Общее количество соединения данного изобретения, вводимое в стандартном способе лечения, равно предпочтительно приблизительно 60-2000 мг/кг массы тела для мышей и приблизительно 5-100 мг/кг массы тела и более предпочтительно 5 - 20 мг/кг массы тела для людей. Это общее количество вводят обычно, но необязательно, в виде серии меньших доз в течение приблизительно от 1 дня до приблизительно 24 месяцев и предпочтительно в течение от 28 дней до приблизительно 12 месяцев. Доза будет также определяться способом, таймингом и частотой введения, а также существованием,природой и степенью вредных побочных эффектов, которые могут сопровождать введение этого соединения, и желаемым физиологическим эффектом. Специалисту в данной области будет понятно, что различные состояния или болезни, в частности хронические состояния или болезни, могут требовать длительного лечения, включающего в себя многократные введения. Описанный способ предусматривает дополнительно введение химиотерапевтического агента, другого, чем производные этого изобретения. Для этой цели может быть использован любой подходящий химиотерапевтический агент. Этот химиотерапевтический агент обычно выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, природных продуктов, гормональных агентов и разносторонних агентов. Примеры алкилирующих химиотерапевтических агентов включают в себя кармустин, хлорамбуцил,цисплатин, ломустин, циклофосфамид, мелфолан, меклоретамин, прокарбазин, тиотепан, урацилиприт,триэтиленамин, бусульфан, пипоброман, стрептозоцин, ифосфамид, дакарбазин, карбоплатин и гексаметилмеламин. Примеры химиотерапевтических агентов, которые являются антиметаболитами, включают в себя цитозинарабинозид, фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин, флоксуридин, флударабин, кладрибин и L-аспарагиназу. Примеры химиотерапевтических агентов, которые являются природными продуктами, включают в себя актиномицин D, блеомицин, камптотецины, дауномицин, доксорубицин, этопозид, митомицин C,TAXOL (паклитаксел), таксотере, тенипозид, винкристин, винорелбин, идарубицин, MITHRACIN(пликамицин) и дезоксиформицин. Пример гормонального химиотерапевтического агента включает в себя тамоксифен. Примеры вышеуказанных разносторонних агентов включают в себя митотан, митоксантрон, винбластин и левамизол. Описание иллюстрирует и описывает это изобретение. Кроме того, это изобретение показывает и описывает только предпочтительные варианты осуществления, но, как упоминалось выше, должно быть понятно, что оно может использоваться в различных других комбинациях, модификациях и областях и пригодно для изменений или модификаций в пределах сущности изобретения, описанной здесь, в соответствии с приведенным выше описанием и/или квалификацией или знаниями в релевантной области. Кроме того, предполагается, что описанные выше варианты осуществления предназначены для объяснения наилучших вариантов осуществления, известных заявителю, и для того, чтобы дать возможность другим специалистам в данной области использовать его в различных вариантах и с различными модификациями, необходимыми для конкретных применений или использований. Таким образом, это описание не предназначено для ограничения этого изобретения. Предполагается также, что прилагаемая формула изобретения должна рассматриваться как включающая в себя альтернативные варианты осуществления изобретения. Все публикации и заявки на патенты, цитируемые в этом описании, включены в него полностью в качестве ссылки ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное 4-деметилпенкломедина, представленное формулами в которых, когда X обозначает O, Y обозначает S, и когда X обозначает S, Y обозначает O или S; каждый Z1 и Z2 обозначает алкил, имеющий C1-C12, или арил, имеющий 6-12 атомов углерода в кольце; и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Производное по п.1, где указанная алкильная группа содержит 1-4 атома углерода. 3. Производное по п.1, где указанная алкильная группа является метилом. 4. Производное по п.1, выбранное из группы, состоящей из и его фармацевтически приемлемые соли. 5. Производное по п.1, представленное формулой и его фармацевтически приемлемые соли. 6. Производное по п.1, представленное формулой и его фармацевтически приемлемые соли. 7. Производное по п.1, представленное формулой и его фармацевтически приемлемые соли. 8. Производное по п.1, представленное формулой и его фармацевтически приемлемые соли. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ лечения рака у млекопитающих, предусматривающий введение млекопитающему эффективного для терапии рака количества соединения по п.1.-9 011285 11. Способ по п.10, где рак выбран из группы, состоящей из раковых опухолей молочной железы и раковых опухолей головного мозга. 12. Способ по п.10, где терапевтическое количество соединения равно приблизительно 5-100 мг/кг массы тела млекопитающего. 13. Способ по п.12, где терапевтическое количество соединения равно приблизительно 5-100 мг/кг массы тела млекопитающего. 14. Способ по п.10, где терапию рака проводят в течение от 1 дня до приблизительно 24 месяцев. 15. Способ по п.10, где это производное вводят перорально, внутривенно или внутрибрюшинно. 16. Способ по п.10, где этим млекопитающим является человек. 17. Способ получения производного по п.1, который предусматривает реакцию 4 деметилпенкломедина с соединением, представленным формулойX и Y обозначают O или S, за исключением того, что как X, так и Y не могут быть O в одном и том же соединении. 18. Способ по п. 17, где Hal обозначает Cl. 19. Способ по п.17, где эту реакцию проводят в присутствии основания.