Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве компонента композиций для заместительной гормональной терапии (згт)

007840 Настоящее изобретение относится к области заместительной гормональной терапии (ЗГТ). При наступлении менопаузы у женщин возникают так называемые менопаузальные симптомы, обусловленные изменением производства гормонов. В это же время вследствие уменьшения производства эстрогена повышается риск возникновения остеопороза (уменьшение массы костной ткани при сохранении прежней структуры кости вследствие усиленной деградации костной ткани и/или уменьшенного роста костной ткани); аналогично этому у женщин в постклимактерическом периоде по сравнению с женщинами, находящимися в предклимактерическом периоде, существенно повышается частота возникновения инфаркта миокарда и наблюдается большее количество случаев возникновения других сердечно-сосудистых заболеваний, что также может являться следствием уменьшения производства эстрогена. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с использованием эстрогенов или комбинации эстроген/гестаген в настоящее время является стандартным методом лечения симптомов, связанных с менопаузой (V.L. Ernster и др., Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev.Med., 17: 201-223 (1988. Эстроген оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему, на кости (уменьшение риска возникновения остеопороза) и на центральную нервную систему (устранение так называемых приливов). Однако постоянное использование эстрогенов в заместительной гормональной терапии приводит к повышенному риску возникновения карциномы эндометрия (V.L. Ernster и др., Benefits andRisks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med., 17: 201-223 (1988. При одновременном применении гестагена в заместительной гормональной терапии подавляется стимулирующее воздействие эстрогена на эндометрий (W.E. Gibson, Biochemical and Histologic Effects ofGynecol., 154: 46-61 (1986; однако, в противоположность этому в случае комбинированной терапии с использованием эстрогена и гестагена защитные действия компонентов, представляющих собой эстроген, в отношении липидов плазмы могут быть по крайней мере уменьшены (R. Lobo, The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy, Am. J. Obstet. Gynecol., 166: 1997-2004 (1992. Кроме того, при лечении с помощью эстрогена/гестагена с использованием меньших доз гормона,чем при его использовании в качестве перорального контрацептива, может возникать нежелательное менструальное кровотечение в середине цикла (Т.С. Hillard и др., Continuous Combined Conjugated EquineEstrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis, Am. J. Obstet. Gynecol., 167: 1-7 (1992. Наконец, современные исследования свидетельствуют о том, что многие гестагены могут повышать риск возникновения рака молочной железы (J.A. Staffa и др., Progestins and Breast Cancer: An Epidemiologic Review, 57: 473-491 (1992); R.J.B. King, A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in HumanMammary Carcinogenesis, J. Ster. Biochem. Molec. Bio., 39: 8111-8118 (1991. В целом, сложившаяся картина свидетельствует о том, что известные методы терапевтического лечения с использованием только эстрогена и комбинации эстроген/гестаген никоим образом не являются удовлетворительными при лечении симптомов, связанных с менопаузой. В последние годы также было предложено использовать истинные антиэстрогены для получения фармацевтических агентов, предназначенных для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (ЕР-А 0178862). Истинные антиэстрогены согласно ЕР-А 0178862 представляют собой, например, тамоксифен, нафоксидин, MER-25, а также те антиэстрогены, действие которых опосредуется рецептором, и которые в то же время также обладают частичным эстрогенным (агонистическим) действием. Такое частичное эстрогенное действие проявляется в матке и в костной ткани. Недостатком такого фармацевтического агента, который содержит истинный антиэстроген, обладающий частичным эстрогенным действием, является то, что вследствие постоянной эстрогенной стимуляции эндометрия, которая происходит при использовании эстрогенов, существует повышенный риск развития карциномы эндометрия (Т. Fornander и др., Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primary Cancers, Lancet, 21: 117-119 (1989. В отличие от этого частичное эстрогенное действие тамоксифена оказывает благоприятное влияние на костную ткань; тамоксифен, по-видимому, частично предупреждает деградацию костной массы у женщин (R.R. Love и др., Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with BreastCancer, N. Engl. J. Med., 26: 852-856 (1992. Кроме того, исследования тамоксифена показали, что его антиэстрогенный компонент оказывает ростингибирующее влияние при использовании для лечения рака молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде (М.М.Т. Buckley и др., Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic andPharmacokinetic Properties and Therapeutic Use, Drugs, 37: 451-490 (1989. Кроме того, известны такие антиэстрогены, как ралоксифен, используемые для ингибирования деградации кости и для лечения перименопаузального синдрома (патент США 5393763 или 5391557). Антиэстрогены этого типа обладают существенно меньшим агонистическим (эстрогенным) действием на эндометрий, однако оказывают значительное эстрогенное действие на костную ткань. Однако, поскольку эти соединения также не подвергаются полной диссоциации (т.е. они всегда оказывают остаточное эстрогенное действие на эндометрий), то они также могут вызывать пролиферацию эндометрия при про-1 007840 должительном применении. Таким образом, можно считать, что необходимость постоянного применения антиэстрогенов, обладающих частичным агонистическим действием, при заместительной гормональной терапии является вредной, поскольку стимуляция эндометрия может способствовать развитию карциномы эндометрия. Для того, чтобы избежать такого постоянного стимулирования эндометрия, в WP-EP 94/03408 предложено для приготовления фармацевтического агента для заместительной гормональной терапии одновременно использовать соединение, обладающее антагонистическим действием в отношении прогестерона, а также соединение, обладающее антиэстрогенным действием и обладающее в то же время частичным агонистическим действием. В случае применения такого фармацевтического агента компонент, обладающий антагонистической активностью в отношении прогестерона, ингибирует изменения,обусловленные частичным эстрогенным действием антиэстрогена (стимуляция миометрия и эндометрия) только в области матки, однако при этом другие эстрогенные воздействия, которые чрезвычайно важны для заместительной гормональной терапии, например, воздействия на костную ткань или на сердечнососудистую систему, остаются без изменения. В WO-A 93/17686 описано применение эстрогена необязательно вместе с гестагеном, оба из которых используются в очень низких дозах, которые сами по себе не обеспечивают стабильного характера кровотечения, в сочетании с периодическим предшествующим введением антипрогестина (антагониста прогестерона). Применение антагониста прогестерона обеспечивает уменьшение возникающего кровотечения. В WO-A 94/18983 описано объединенное и предпочтительно одновременное применение конкурентного антагониста прогестерона в сочетании с эстрогеном без использования гестагена. Согласно данной публикации применение эстрогена осуществляют в полном соответствии с общепринятыми принципами заместительной терапии, основанной на использовании эстрогена. Антагонист прогестерона используют в количестве, позволяющем ингибировать пролиферацию эндометрия, индуцируемую эстрогеном. В WO-A 97/33589 описан фармацевтический агент, содержащий комбинацию отдельных стандартных доз эстрогена и отдельных стандартных доз конкурентного антагониста прогестерона, предназначенных для раздельного последовательного введения конкурентного антагониста прогестерона, который может применяться для заместительной гормональной терапии, а также упаковка, содержащая указанный фармацевтический агент. В любом случае постоянное (т.е. ежедневное) лечение с помощью антагониста прогестерона может приводить к побочным действиям, например, в отношении печени, обусловленным ежедневной нагрузкой на организм. Кроме того, нельзя полностью исключать возможные недостатки антипрогестинов, связанные с их неправильным использованием для осуществления аборта. Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства и способа заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которые не имеют указанных выше недостатков и которые обеспечивают наличие других преимуществ ЗГТ. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка режимов введения таких фармацевтических средств для ЗГТ. В настоящем изобретении описано применение мезопрогестинов, выбранных из группы, включающей J 867, J 956 и J 912, в качестве фармацевтических компонентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Другим объектом является совместное применение эстрогена и мезопрогестина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ЗГТ. Еще одним объектом изобретения является применение мезопрогестина в суточной дозе от 1,0 до 50,0 мг; более предпочтительно в суточной дозе от 5,0 до 25,0 мг мезопрогестина и наиболее предпочтительно в суточной дозе от 10,0 до 25,0 мг мезопрогестина. Согласно следующему предпочтительному объекту изобретения мезопрогестин вводят в суточной дозе, необходимой для достижения и поддержания состояния практической аменореи, путем ингибирования индуцируемой эстрогеном пролиферации эндометрия. Фармацевтические агенты по изобретению могут применяться в рамках заместительной гормональной терапии (ЗГТ) как для целей предупреждения, так и для целей лечения, поскольку эстроген препятствует деградации костной массы и одновременно эстроген оказывает защитное действие на сердечнососудистую систему, а нежелательное стимулирующее воздействие на эндометрий предупреждается в результате антипролиферативного действия мезопрогестина. Таким образом, указанные фармацевтические агенты особенно пригодны для продолжительного применения в рамках ЗГТ. В качестве мезопрогестинов согласно настоящему изобретению могут применяться соединения,описанные в DE 4332283 и DE 4332284, а именно в качестве фармацевтических компонентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и в качестве компонента совместно с эстрогеном для приготовления лекарственного средства для ЗГТ, а также для применения согласно соответствующим ЗГТ-методам и методам лечения симптомов, связанных с дефицитом гормонов и нерегулярным производством гормонов в перименопаузальный период, во время менопаузы и постклимактерический период.-2 007840 Предпочтительными мезопрогестинами являются соединения J 867, J 912, J и J 956; J 867 [4-[17 метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим] и J 912 [4-[17 гидрокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим] (оба соединения описаны в DE 4332283) и J 956 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(этиламино)карбонил]оксим] (все соединения описаны в DE 4332284). Другими мезопрогестинами могут быть 4-[17-гидрокси-17-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим]; 4-[17-метокси-17-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим; 4-[17-гидрокси-17-(хлорметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим]; 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-(O-метил)оксим (все соединения описаны в DE 4332283) и 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(фениламино)карбонил)]оксим; 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[пропионил]оксим; 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[бензоил]оксим(все соединения описаны в DE 4332284). Соединение J 867 описано в DE 4332283, а также в соответствующих заявках на патент, в качестве соединений, обладающих выраженной антипрогестагенной активностью и по сравнению с RU 486 существенно более низкой антиглюкокортикоидной активностью. Кроме того, имеются сведения о том, что эти соединения обладают (косвенными) антиэстрогенными свойствами, что проявляется в уменьшении массы матки у морских свинок, имеющих менструальный цикл. Такие свойства должны оказывать особенно благоприятное воздействие на патологически модифицированные ткани, рост которых стимулируют эстрогены (очаги в эндометрии, миомы и т.д.). Описание этих приложений не содержит сведений о применении новых соединений для заместительной гормональной терапии. Прогестагенная активность соединений, которая является очень важной для указанной в настоящей заявке ЗГТ, также совсем не описана в указанных заявках. Кроме того, в указанных заявках не приведено никаких данных о величине эффективной дозы, которую следует применять для лечения указанных состояний. Согласно изобретению мезопрогестины представляют собой соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями in vivo в отношении рецептора прогестерона (PR). Так же как прогестины и антипрогестины, мезопрогестины обладают высокой аффинностью с связыванию сPR. Однако мезопрогестины обладают фармакодинамическими свойствами, отличными от свойств как прогестинов, так и антипрогестинов. Наличие у мезопрогестинов прогестеронной агонистической активности, которую можно измерять in vivo с помощью обычно применяемых биологических тестов, представляет собой основное свойство этого нового класса PRM. Однако уровень этой активности находится ниже уровня активности прогестерона в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато. Введение мезопрогестинов не позволяет сохранять беременность у подвергнутых овариэктомии беременных грызунов, таких как мыши и крысы. При оценке прогестагенного и антипрогестагенного действий на кроликах с помощью классического биологического анализа, а именно теста МакФайла (Н. Selye, Textbook of Endocrinology, стр. 345-346, 1947),прогестерон характеризуется максимальным баллом 4 согласно шкале МакФайла (по определению). Однако при обработке мезопрогестином в отсутствие прогестерона в дозах, пригодных для клинического применения при указанных в заявке показаниях (т.е. 0,01-30 мг/кролика), получают балл МакФайла, который превышает балл, получаемый при использовании любой дозы RU 486, т.е. выше 0,5-1,0, предпочтительно 2,0-3,0, но существенно ниже балла 4 в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато. Активность мезопрогестинов в качестве антагонистов функции прогестерона также оценивают в тесте МакФайла с использованием дозы прогестерона, которая вызывает действие, соответствующее баллу МакФайла в диапазоне от 3 до 4. Мезопрогестин в значительной степени ингибирует действие прогестерона, однако максимальное ингибирование оказывается меньше того, которое индуцируется RU 486 или другими чистыми антипрогестинами (например, онапристоном). Мезопрогестины стабилизируют функцию PR на промежуточном уровне активности, и таким образом представляют собой перспективное средство для новых клинических применений в гинекологической терапии. Соответствующие функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов. Результаты фармакологических исследований, демонстрирующие возможность применения мезопрогестинов при показаниях, указанных в настоящем описании Антагонистические и агонистические свойства мезопрогестинов в отношении PR оценивали на кроликах, примированных эстрогеном, с помощью теста МакФайла согласно методу, описанному у Selye(Textbook of Endocrinology, стр. 345-346, 1947). А) Оценка агонистических свойств мезопрогестинов в отношении PR в опытах на кроликах (фиг. 1 А). Прогестагенную активность соединений J 867, J 956, а также J 1042 и RU 486 (в диапазоне доз:-3 007840 0,003-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (s.c.) введения указанных соединений в отсутствии прогестерона. Прогестагенное действие мезопрогестинов наблюдалось при использовании доз, составляющих 0,03 мг/кролика или выше. Прогестерон индуцировал трансформацию эндометрия в дозах, составляющих 0,1 мг или выше, при этом максимальное действие наблюдалось при использовании дозы 1 мг/кролика (приблизительно балл 4 по шкале МакФайла). Ни один из тестированных мезопрогестинов (J 1042, J 867, J 956) не позволял достичь максимального действия, характерного для прогестерона. J 956 вызывал в этом опыте двухфазную реакцию, при этом максимальный балл по шкале МакФайла составлял 1,5 при введении дозы 0,3-1 мг/кролика. Б) Оценка антагонистических свойств мезопрогестинов в отношении PR в опытах на кроликах (фиг. 1 Б). Аналогичным образом антипрогестагенную активность соединений J 867, J 956, J 1042 и RU 486 (в диапазоне доз: 0,001-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (s.c.) введения указанных соединений в присутствии прогестерона (1 мг/кролика, s.c). Антипрогестагенное действие мезопрогестинов и RU 486 начинало проявляться при использовании дозы 0,3-1 мг/кролика (баллы по шкале МакФайла: 0 - отсутствие трансформации, 4 - полная трансформация). Антипрогестагенная активность мезопрогестинов при использовании максимальных пригодных для клинического применения доз (т.е. 3-30 мг/кролика) оказалась ниже активности RU 486. В опытах на морских свинках, используемых в качестве модели, которая позволяет надежно предсказывать абортивные воздействия на людей (W. Elger, S. Beier, K. Chwalisz, M. Fhnrich, S.H. Hasan, D.Henderson, G. Neef, R. Rohnde, Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists, J. Steroid Biochem., 25: 835-845 (1986, введение мезопрогестинов J 867, J 912, J 956, J 1042 в дозах до 100 мг/кг/день приводило к максимальному уровню абортивного действия, составляющему 20%. В) Оценка абортивных действий. Физиологические предпосылки Морская свинка считается пригодной моделью для изучения беременности и родов у человека (W.Beier, E. Ottow, G. Neef, R.E. Garfield, Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model, в: R.E. Garfield (ред-р), Norwell, стр. 153-175 (1990. Механизм действия антипрогестинов, приводящий к аборту, у этих видов животных заключается в инициации родов и затем удалении проэмбриона. Абортивные воздействия, оказываемые на крыс на очень ранней стадии беременности, скорее отражают ингибирующие воздействия на имплантацию, а не на инициацию сокращений матки. Исследования, проведенные на крысах, используемых в качестве модельных животных, приводят к переоценке возможностей антипрогестинов в отношении прекращения беременности у людей. Наоборот, при использовании в качестве модели морских свинок вне зависимости от доз антипрогестина выявлено большое количество случаев наступления беременности, аналогично тому, что наблюдается у людей (Elger и др., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, работа цитирована выше). Кроме того, как у людей, так и у морских свинок наблюдается выраженный синергизм при использовании антипрогестинов и простагландинов в отношении индукции родов (см. цитированные выше работы,а также W. Elger, S. Beier, Prostaglandine und Antigestagene fr den Schwangerschaftabbruch (Prostaglandinsand antigestagens for pregnancy termination (1983), немецкий патент DE 3337450 12; P. Van Look, M. Bygdeman, Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford rewiews of reproductive medicine, 11: 2-60(1989. Оценка индуцирующей роды активности: фиг. 3. Обработку беременных морских свинок осуществляли на 43 и 44 день беременности и проводили наблюдение вплоть до 50-го дня беременности. Результаты обработки различными соединениями представлены в таблице и на фиг. 3. Для рассматриваемой модели характерным является то, что удаление плода происходит через несколько дней после обработки. Данные также свидетельствуют о том, что мезопрогестины обладают намного более низкой абортивной активностью, чем RU 486. Установлено, что с точки зрения уровней абортивных активностей протестированные соединения можно расположить следующим образом: RU 486J956J867, J912J1042. Различия между абортивными активностями, повидимому, являются качественными. Оказалось, что повысить низкую абортивную активность мезопрогестина за счет применения более высокой дозы невозможно.-4 007840 Результаты исследования относительной связывающей активности (RBA) и значения ED50 в отношении абортивной активности, полученные на беременных крысах и морских свинках- по Kaufmann; 1 - прогестерон - 100%; 2 - дексаметазон - 100%; 3 - обработка в 5-7-й день беременности, аутопсия на 9-й день; 4 - обработка в 43-44-й день беременности, аутопсия на 50-й день;- SAS,метод пробит-анализа. Формы и режимы применения эстрогенов и мезопрогестинов согласно настоящему изобретению Применение эстрогенов согласно настоящему изобретению аналогично их применению в обычной заместительной терапии с использованием эстрогена. Поэтому можно применять любое соединение, обладающее эстрогенной активностью, в известных дозах и согласно методам, которые используются для заместительной терапии с использованием эстрогенов. В качестве эстрогенов согласно настоящему изобретению можно применять любые обладающие эстрогенной активностью соединения. В качестве эстрогенов, которые можно применять согласно настоящему изобретению, могут использоваться, например, этинилэстрадиол, 17-эстрадиол, а также его сложные эфиры, такие как эстрадиол-3-бензоат, эстрадиол-17-валерат, -ципионат, -ундецилат, -энантат и/или другие сложные эфиры эстрадиола (US-PS 2611773, US-PS 2990414, US-PS 2054271, US-PS 2225419 и US-PS 2156599) и конъюгированные эстрогены. В составе фармацевтического агента по изобретению можно также использовать эстрадиол-, этинилэстрадиол- и эстрон-3-сульфаматы, например, эстрон-N,N-диметилсульфамат, эстрон-N,N-диэтилсульфамат,этинилэстрадиол-3-N,N-диметилсульфамат, этинилэстрадиол-3-N,N-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол 3-N,N-тетраметиленсульфамат, эстронсульфамат, эстрадиол-3-сульфамат, эстрадиол-3-N,N-диметилсульфамат, эстрадиол-3-N,N-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол-3-сульфамат, которые все являются пролекарствами соответствующих 3-гидрокси-производных (W. Elger, Steroid Biochem. Molec. Biol., том. 55,3/4, 395-403, 1995; DE 4429389 A1 и DE 4429397 A1). Наконец, можно также применять обладающие биологической доступностью при пероральном введении производные 17-эстрадиола и 17-эстрадиола, имеющие модифицированное D-кольцо на стероидном скелете. Предпочтительным согласно изобретению является применение эстрогена, встречающегося в естественных условиях (а также конъюгированных эстрогенов) или пролекарства эстрогена, встречающегося в естественных условиях. Мезопрогестины можно применять аналогично антипрогестинам при ЗГТ в сочетании с эстрогеном,как это уже описано. Аналогично тому, как это описано в WO-A 94/18983, оба действующих вещества, а именно эстроген и мезопрогестин, вводят одновременно либо вместе друг с другом, либо по отдельности, и непрерывно. Такое введение можно осуществлять на основе суточного режима или с более продолжительными интервалами в зависимости от скорости высвобождения действующего вещества из фармацевтической композиции или от кинетических характеристик биологической доступности соответствующего действующего соединения. Другая возможность осуществления эффективного объединения заместительной терапии с использованием эстрогена и терапии с использованием мезопрогестина заключается в применении режима последовательного введения, описанного в WO-A 97/33589 для комбинации эстроген/конкурентный антагонист прогестерона. Согласно этому режиму стандартные дозы эстрогена предназначены для введения предпочтительно в течение 28-112 дней. Согласно другому варианту осуществления стандартные дозы мезопрогестина предназначены для введения в течение по меньшей мере 4 дней и максимум 30 дней. Специальный вариант осуществления предусматривает введение мезопрогестина в течение 7 дней. Фармацевтический агент предпочтительно приготавливают таким образом, чтобы стандарные дозы эстрогена и стандартные дозы мезопрогестина содержались в фармацевтическом агенте в таком количестве, чтобы сумма количества суточных стандартных доз эстрогена и стандартных доз мезопрогестина была равна 28 или 28 плюс 7, или 28 плюс количество, кратное 7.-5 007840 Таким образом, данный вариант осуществления позволяет вводить фармацевтический агент по изобретению в соответствии с циклом, который продолжается строго определенное количество недель, но не менее четырех недель. В качестве примеров можно использовать следующие композиции: - 28 суточных доз эстрогена + 7 суточных доз мезопрогестина, 28 суточных доз эстрогена +14 суточных доз мезопрогестина, 28 суточных доз эстрогена + 21 суточная доза мезопрогестина, 56 суточных доз эстрогена + 21 суточная доза мезопрогестина и т.д. Однако также можно применять в качестве предпочтительных композиций фармацевтического агента композиции, в которых количество стандартных суточных доз эстрогена и количество стандартных суточных доз мезопрогестина в каждом случае не равно 7 или не является кратным 7; в данном случае важно лишь то, чтобы сумма указанных суточных доз делилась на 7, т.е., чтобы введение фармацевтического агента осуществлялось в соответствии с циклом введения, составляющим точно 4 недели или кратное количество недель. Другой режим введения для осуществления ЗГТ, при котором в качестве компонента используют мезопрогестин, начинают в период перименопаузы с введения только одного мезопрогестина. В период,когда следует ожидать наступления менопаузы, в дополнение к мезопрогестину вводят эстроген. После этого оба компонента вводят совместно вплоть до окончания лечения. В альтернативном варианте после менопаузы мезопрогестин благодаря его тканеспецифическим действиям в отношении костных тканей (предупреждение остеопороза) и молочной железы (ингибирование пролиферации) можно вводить отдельно, т.е. без эстрогена. Такой режим может быть благоприятным для женщин, которые не переносят эстроген. Это приводит к существенной индукции аменореи уже в период перименопаузы и гарантирует осуществление все еще требующейся на этой стадии жизни контрацепции. В противном случае могли бы требоваться другие методы контрацепции, однако они не обеспечивали бы состояния аменореи. У женщин во время перименопаузы наблюдается повышенная частота возникновения кровотечения. Это обусловлено, в основном, неспособностью желтого тела продуцировать соответствующее количество прогестерона. Производство эстрогена в целом сохраняется у женщин при перименопаузе. Поэтому мезопрогестин вводят перед наступлением менопаузы для того, чтобы стабилизировать эндометрий. После менопаузы, что можно определить путем измерения уровней эстрогена, как это хорошо известно специалистам в данной области, следует вводить мезопрогестин в сочетании с эстрогеном или смесью эстрогенов. После менопаузы мезопрогестин применяют для защиты эндометрия, необходимой при заместительной терапии с использованием эстрогена путем супрессии пролиферации эндометрия. Такая комбинация мезопрогестина и эстрогена по изобретению обеспечивает индукцию и поддержание аменореи во время перименопаузы. В этом случае введение также можно осуществлять в соответствии с суточным режимом или с более продолжительными регулярными интервалами в зависимости от скорости высвобождения действующего вещества из включающей его фармацевтической композиции или от кинетических характеристик биологической доступности соответствующего действующего вещества. При всех режимах введения мезопрогестин предпочтительно вводят в дозе, достаточной для достижения эффективной аменореи после начала лечения. Дозы мезопрогестинов, которые позволяют индуцировать и поддерживать аменорею, можно определять стандартными и общепринятыми методами, например путем оценки эффективности в клинических опытах. Значительными преимуществами изложенных в настоящем описании ЗГТ-методов по сравнению с использованием классических лекарственных средств для ЗГТ-терапии на основе эстрогена/гестагена является то, что при начале лечения возникает аменорея (композиции на основе эстрогена/гестагена приводят к возникновению кровотечений при первых циклах введения и уменьшают воздействие на метаболизм липидов и на настроение). По сравнению с режимом, предусматривающим введение антагонистов прогестерона, мезопрогестины обеспечивают более сбалансированную защиту эндометрия благодаря присущей им частичной прогестагенной активности. Наличие агонистической активности в отношении рецептора прогестерона является благоприятным фактором для защиты эндометрия, т.е. предупреждения гиперплазии эндометрия, возникающей вследствие несбалансированного воздействия эстрогена на эндометрий. Ранее были описаны признаки гиперстимуляции эндометрия, возникающие после продолжительного лечения эндометриоза с помощью RU 486 (А.А. Murphy, L.M. Kettel, A.J. Morales и др., Endometrial effects on longterm, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril., 63: 761-766 (1995. С другой стороны, недостатки прогестинов, т.е. негативные воздействия на метаболизм липидов и настроение, и стимулирующие воздействия на молочную железу, уменьшаются или отсутствуют при лечении с помощью мезопрогестинов. Кроме того, в данном случае отсутствует возможность неправильного использования для целей аборта, поскольку для того, чтобы вызвать аборт, требуются большие дозы мезопрогестина. Согласно всем вариантам осуществления эстроген может присутствовать в виде стандартных доз,предназначенных для ежедневного введения. Мезопрогестин также может присутствовать в виде стандартных суточных доз, предназначенных для перорального введения.-6 007840 Если стандартные дозы мезопрогестина предназначены для введения в течение 7 дней, то эти стандартные дозы предпочтительно представляют собой дозы, которые можно вводить 1 раз в неделю. В такой стандартной дозе, предназначенной для введения один раз в неделю, мезопрогестин предпочтительно присутствует в составе композиции, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Примерами режимов последовательного введения действующих веществ являются: введение эстрогена в течение 2-3 месяцев с последующим введением мезопрогестина в течение 1-30 дней; попеременное введение Е и мезопрогестина согласно так называемому 3-дневному режимуon/off: введение эстрогена в течение 3 дней, затем мезопрогестина в течение 3 дней, далее эстрогена в течение 3 дней и т.д. (примечание: указанный режим введения прогестина/эстрогена в настоящее время применяется в США для вызывания аменореи). Пролонгированное высвобождение мезопрогестина может быть достигнуто, как это хорошо известно специалистам в данной области, например с помощью приготовления стандартной дозы, которую можно вводить пероральным путем в виде составной таблетки, или приготовления стандартной дозы, предназначенной для перорального введения, которая имеет покрытие, распадающееся в зависимости от времени. В результате дериватизации, например, этерификации свободной гидроксильной группы, присутствующей в предшественнике, который можно эффективно использовать для получения лекарства, мезопрогестин, применяемый для приготовления фармацевтического агента по изобретению, может обладать большим временем полужизни, чем указанный предшественник. В результате можно достичь более продолжительного действия. Мезопрогестин согласно изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей соединения J 867, J 912, J 956, J 1042. Согласно настоящему изобретению композиции, содержащие эстроген и прогестин, приготавливают совершенно обычным методом, который уже известен для приготовления композиций, содержащих такие соединения, которые предназначены для их индивидуального применения при заместительной гормональной терапии при дефиците эстрогена, например, согласно Cyclo-Progynova или как описано для J 867 в DE 4332283. В частности, в этом отношении следует сослаться на информацию, содержащуюся в WO-A 93/17686 и WO-A 94/18983. Помимо перорального введения эстрогена и мезопрогестина также можно вводить один или оба компонента трансдермально, например, с помощью кожной бляшки, которая, как известно, наиболее пригодна для введения эстрогена (Climara Patch). Кроме того, введение можно осуществлять с помощью внутриматочной системы высвобождения(сравни Mirena), однако этот вариант не является предпочтительным согласно настоящему изобретению. Введение одного или обоих компонентов можно также осуществлять в форме депо. Наконец, можно объединять все вышеуказанные пути введения. Например, эстроген можно вводить трансдермально с помощью кожной бляшки, а антагонист прогестерона можно вводить ежедневно перорально или один или несколько раз с помощью композиции в виде депо. Стандартная суточная доза эстрогена согласно изобретению представляет собой 1-2 мкг 17 эстрадиола или эквивалентное в биологическом отношении количество другого эстрогена. В качестве эквивалентных в биологическом отношении количеств других эстрогенов для целей настоящего изобретения можно применять следующие количества: 5-35 мкг этинилэстрадиола; 0,3-1,25 мг конъюгированных эстрогенов; в случае трансдермального введения эстрогена система для трансдермального введения должна высвобождать приблизительно 50 мкг 17-эстрадиола или эквивалентное в биологическом отношении количество другого эстрогена в сутки; можно применять также введение эстрогена в виде вагинального крема или вагинального кольца. В случае использования 17-эстрадиола суточные дозы составляют приблизительно 1,25 или 0,2 мг. В данном случае указанные данные представляют собой лишь приблизительные количества. В каждой стандартной дозе фармацевтического агента по изобретению мезопрогестин предпочтительно содержится в количестве, которое при использовании в течение необходимого периода времени является достаточным для наступления аменореи. В предпочтительном фармацевтическом агенте мезопрогестин содержится в каждой суточной стандартной дозе в количестве, эквивалентном 0,5-50 мг, предпочтительно 1-25 мг J 867. Эквивалентные в биологическом отношении дозы мезопрогестина можно определять с помощью теста МакФайла. Упаковку, содержащую фармацевтический агент по изобретению, изготавливают таким образом,чтобы в дополнение к компоненту(ам), представляющему(им) собой мезопрогестин (и эстроген), который(е) находятся в форме, предназначенной для определенного пути введения (эстроген и/или антагонисты прогестерона могут находиться в форме пилюль, филм-таблеток и т.д., пригодных для перорального введения, находящихся в блистерной упаковке, или эстроген может содержаться в кожной бляшке, а антагонист прогестерона может находиться в форме пилюль, филм-таблеток и т.д., находящихся в блистер-7 007840 ной упаковке или в капсуле, представляющей собой депо, которую вводят 1 раз), при этом упаковка также должна содержать инструкции для применения фармацевтического агента (вкладыш для упаковки). Полное описание всех заявок, патентов и публикаций, процитированных выше и ниже, и соответствующей предварительной заявки на патент США, имеющей регистрационный номер 09/386140, которая была подана 31 августа 1999 г. и превращена в предварительную заявку на основе заявления от 29 августа 2000 г., включено в настоящее описание в качестве ссылки. Предыдущие примеры могут быть повторены с аналогичным успехом, если заменить описанные в широком смысле или конкретно реактанты и/или рабочие условия, применяемые согласно настоящему изобретению, на те, которые указаны в предыдущих примерах. Специалист в данной области на основе настоящего описания легко может определить существенные характеристики настоящего изобретения и может без отклонения от его сущности и объема предложить различные изменения и модификации для того, чтобы адаптировать изобретение к различным вариантам и условиям применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение мезопрогестинов, выбранных из группы, включающей J 867, J 956 и J 912 в качестве фармацевтического компонента для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). 2. Применение мезопрогестина по п.1 совместно с эстрогеном для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ЗГТ. 3. Применение мезопрогестина по п.1 или 2 в суточной дозе 1,0-50,0 мг. 4. Применение по п.3, где суточная доза мезопрогестина составляет от 5,0 до 25,0 мг. 5. Применение по п.4, где суточная доза составляет от 10,0 до 25,0 мг. 6. Применение по п.2 этинилэстрадиола, эстрадиола, сложного эфира эстрадиола или 3-сульфамата 17-этинилэстрадиола или 17-эстрадиола в качестве эстрогена. Действия PR-модуляторов, сходные с действием прогестерона (фиг. 1 А, вверху) и агониста прогестерона(фиг. 1 Б, внизу) на матку примированных эстрогеном неполовозрелых кроликов (тест МакФайла) Кумулятивное количество абортов в период до дня 50 у морских свинок,обработанных на 43-й и 44-й день беременности путем s.c.-инъекции. (/) - количество абортов