Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве компонента женских контрацептивов

006805 Настоящее изобретение относится к области контрацепции. Более конкретно оно относится к применению мезопрогестинов для приготовления фармацевтического средства для женской контрацепции, к фармацевтической композиции, предназначенной для женской контрацепции, и к способу обеспечения женской контрацепции, предусматривающему введение женщине, нуждающейся в контрацепции, эффективных количеств мезопрогестина. Для женской пероральной контрацепции применяются различные фармацевтические композиции. Наиболее распространенной формой перорального контрацептива является пилюля, включающая как эстроген, так и прогестин, так называемая комбинированная пероральная контрацептивная композиция. Очевидно, что действие прогестина заключается в блокаде высвобождения гонадотропина (ингибирование овуляции); компонент, представляющий собой эстроген, обеспечивает контроль эндометрия,уменьшая возникающее кровотечение. Кроме того, существуют контрацептивные композиции, включающие только прогестин. Однако композиции, содержащие только прогестин (т.е. пилюли, содержащие только прогестерон, POP) обладают более широким спектром побочных действий, чем комбинированные композиции, прежде всего они вызывают более интенсивное кровотечение. В результате этого в настоящее время в качестве пероральных контрацептивов более предпочтительно применяют комбинированные композиции (Sheth и др., Contraception, 25: 243 (1983. Антипрогестины (также называемые антагонистами прогестерона или антигестагенами) представляют собой класс соединений, которые блокируют рецептор прогестерона. Например, RU 486 (мифепристон) является антагонистом рецептора прогестерона. RU 486 связывается с рецептором прогестерона и блокирует связывание прогестерона с его рецептором. При введении на лютеиновой фазе менструального цикла RU 486 индуцирует маточное кровотечение. Средства, известные из существующего уровня техники, обладают способностью либо ингибировать овуляцию на соответствующей стадии менструальном цикле, либо замедлять созревание эндометрия. На моделях с использованием приматов было продемонстрировано, что как однократная инъекция антипрогестина RU 486 (5 мг/кг i.m.) на поздней фолликулярной фазе, так и введение RU 486 пероральным путем один раз в неделю в дозе 25 мг, предотвращает овуляцию (Collins и др., J. Clin. Endocrinol.Metab., 63: 1270-1276, 1986; Danforth и др Contraception, 40: 195-200, 1989). Несколькими группами исследователей с использованием различных протоколов исследования, отличающихся режимами и дозами, было продемонстрировано, что RU 486 также ингибирует овуляцию у женщин (Shoupe и др., Am. J. Obstet. Gynecol., 157: 1421-1426, 1987; Liu и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 65: 1135-1140; Luukkainen и др., Fertil. Steril., 49: 961-963, 1988). Для других антагонистов прогестерона, отличных от RU 486, также было выявлена способность ингибировать овуляцию (Zelinsku-Wooten M.B., Slayden O.D., Chwalisz К., Hess D.L., Brenner R.M., StoufferR.L., Chronic treatment of female cycling rhesus monkeys with low-doses of antiprogestin ZK 137 316: Establishment of regimes that permits normal menstrual cyclicity. Hum. Reprod., 13: 259-267 (1998a. В результате было предложено несколько подходов для разработки антиовуляционных стратегий,которые позволяли бы обеспечивать контрацепцию с помощью антагонистов прогестерона. Также были описаны подходы к обеспечению контрацепции, основанные на использовании RU 486 в качестве ингибитора имплантации. При так называемом LH+2-лечения (Swahn и др., "The luteal effect of RU 486 administration duringthe early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium". Human Reproduction, 5, 4: 401-408 (1990 через 2 дня после наступления пика LH (LH обозначает лютениизирующий гормон) вводят однократно RU 486 в дозе, ингибирующей овуляцию. Таким образом, действующее вещество вводят только после овуляции на лютеиновой фазе менструального цикла (лютеальная контрацепция). В WO 93/23020 описан метод контрацепции, основанный на применении конкурентных антагонистов прогестерона. Антагонист прогестерона, который вводят предпочтительно пероральным путем в дозе, меньшей дозы, позволяющей ингибировать овуляцию, и дозы, обладающей абортивным действием,позволяет обеспечивать контрацепцию у женщин путем ингибирования имплантации. Метод не оказывает вредного воздействия на женский менструальный цикл и не сопровождается риском аборта имплантировавшейся ранее оплодотворенной яйцеклетки или эмбриона. Введение антагониста прогестерона осуществляют по меньшей мере один раз на фолликулярной фазе женского менструального цикла (т.е. до овуляции). Предпочтительно введение осуществляют ежедневно или с регулярными интервалами в несколько дней, например, еженедельно или с интервалом 3 или 4 дня между отдельными введениями действующего вещества. В WO 94/18982 описан метод ингибирования оплодотворения ооцита, заключающийся во введении млекопитающему, находящемуся на стадии овуляции, антипрогестина в количестве, обладающем ингибирующим действием в отношении оплодотворения. Указанное количество недостаточно ни для предотвращения овуляции, ни для нарушения регулярности менструального цикла яичника млекопитающего. Предпочтительно лекарственное средство вводят ежедневно.-1 006805 Согласно одному из объектов настоящего изобретения в качестве компонента при получении фармацевтической композиции, предназначенной для женской контрацепции, используют мезопрогестины,выбранные из группы Т 867, J 956, J 1042, J 912. Они могут применяться как в качестве единственного действующего вещества, обладающего фармацевтической активностью, так и в сочетании с эстрогеном. Согласно одному их объектов изобретения мезопрогестины применяют либо индивидуально, либо в сочетании с эстрогеном, в соответствии с регулярным периодическим режимом введения доз. Это означает, что введение мезопрогестинов осуществляют в соответствии с одинаковыми или чередующимися циклами введения до тех пор, пока существует необходимость в контрацепции. Цикл начинается с введения стандартной дозы, содержащей мезопрогестин или мезопрогестин/эстроген, после чего ежедневно осуществляют введение следующих стандартных доз. Каждый цикл заканчивается периодом, в течение которого не вводят стандартных доз, содержащих действующее вещество (дни свободные от пилюль), или в течение, которого вводят плацебо. В альтернативном варианте в случае введения мезопрогестина/эстрогена цикл введения можно завершать введением стандартных дополнительных доз, содержащих только эстроген. Новый цикл введения начинают в первый день после завершения фазы свободной от пилюль или фазы плацебо, соответственно, или после фазы, в течение которой осуществляли введение стандартных доз, содержащих только эстроген. Во всех случаях день 1 в первом цикле введения представляет собой первый день кровотечения в женском менструальном цикле, в который начинают введение контрацептива. Один из вариантов осуществления контрацепции с использованием только мезопрогестина предусматривает введение стандартных доз, содержащих мезопрогестин, максимум вплоть до дня 180. При непрерывном ежедневном введении (1-25 мг мезопрогестина/день) индуцируется и поддерживается обратимая аменорея. Контрацептивное действие обусловлено воздействием мезопрогестина на эндометрий(супрессия эндометрия). В результате этого эндометрий оказывается не готовым для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Для осуществления контрацептивного действия оказывается достаточным вводить мезопрогестин в дозах, необходимых для предупреждения имплантации. Можно также применять дозу мезопрогестина, оказывающую ингибирующее действие на овуляцию, однако это не является существенным для достижения контрацептивного действия и индукции и поддержания аменореи. Предпочтительно контрацепцию, основанную на введении только одного мезопрогестина из указанной выше группы, осуществляют в течение максимум 3 месяцев (это позволяет проверить надежность метода). По сравнению с другими режимами контрацепции, при которых применяют только прогестины,описанный выше режим введения приводит к более благоприятному характеру кровотечения. По сравнению с введением минипилюль (пилюли, содержащие только прогестерон) и применением подкожных имплантатов, содержащих прогестин (Norplan), в этом случае наблюдаются меньшие кровотечения. Методы, основанные на применении антагониста прогестерона, описанные в WO 93/23020 и WO 94/18982, позволяют поддерживать нормальный цикл. Согласно следующему варианту осуществления контрацепции введение только одного мезопрогестина осуществляют непрерывно в течение периода времени, составляющего более 3 месяцев, например,в течение 1-3 лет. Поскольку мезопрогестин подавляет рост эндометрия и снижает хрупкость сосудов эндометрия, то его можно применять постоянно. Кроме того, при этом достигается состояние, характеризующееся хронической, но обратимой аменореей. Следующий вариант осуществления контрацепции с использованием только одного мезопрогестина предусматривает введение стандартных доз, содержащих мезопрогестин, вплоть до 21-, 22-, 23-, 24- или 25-го дня, после чего следует 7-, 6-, 5-, 4- или 3-дневный период, в течение которого действующее вещество не вводят, или вводят в течение 7, 6, 5, 4 или 3 дней пилюли плацебо таким образом, чтобы завершить 28-дневный цикл. На следующий день новый цикл начинают с введения стандартной дозы, содержащей мезопрогестин, и т.д. При таком описанном выше режиме введения мезопрогестин действует аналогично прогестину,блокируя овуляцию и индуцируя аменорею, и приводит к отсутствию кровотечения. При этом не индуцируются внезапные кровотечения. Отсутствие кровотечения обусловлено трансформацией эндометрия,вызванной мезопрогестином. Вследствие этого согласно данному варианту осуществления контрацепции мезопрогестин следует вводить в ингибирующей овуляцию дозе по крайней мере на лютеиновой фазе женского менструального цикла. Модификацией последнего рассмотренного варианта осуществления (не включенной в формулу изобретения) является введение стандартных дозируемых форм, содержащих мезопрогестин, в ингибирующей овуляцию дозе только в течение лютеиновой фазы женского менструального цикла (без введения на фолликулярной фазе). Дозы мезопрогестина, индуцирующие аменорею, можно определять методами, известными специалисту в данной области, например, путем клинических исследований. Обычно суточная доза мезопрогестина составляет от 1 до 25 мг.-2 006805 Если в дополнение к мезопрогестину вводят эстроген, то оба действующие вещества вводят, начиная с дня 1 (см. выше), до дня 21, 22, 23, 24 или 25 женского менструального цикла, после чего либо следует 7-, 6-, 5-, 4- или 3-дневный период, в течение которого действующее вещество не вводят, либо 7-, 6-,5-, 4- или 3-дневный период, в течение которого вводят стандартные дозы, содержащие только эстроген,либо 7-, 6-, 5-, 4- или 3-дневный период, в течение которого вводят пилюли, содержащие плацебо, соответственно, для завершения 28-дневного цикла введения. На следующий день новый цикл начинают с введения стандартной дозы, содержащей мезопрогестин/эстроген, и т.д. Если в качестве эстрогена используют этинилэстрадиол, то его применяют в количестве от 10 до 30 мкг в день, или используют эквивалентное в биологическом отношении количество другого соединения. Мезопрогестины можно вводить после прогестина. При таком режиме контрацепции компонент,содержащий мезопрогестин, предупреждает внезапное кровотечение, которое обычно связано с хроническим применением прогестина. Дозы компонента, представляющего собой прогестин, используемые для так называемого режима введения минипилюль, вводят в течение 30-180 дней, при этом компонент,представляющий собой мезопрогестин, вводят в течение 1-30 дней. При использовании мезопрогестина менструальное кровотечение может иметь место или его может не быть. Однако в результате последовательного применения прогестина/мезопрогестина количество случаев внезапного кровотечения существенно уменьшается. Режимы регулярного периодического введения мезопрогестина необязательно в сочетании с эстрогеном, подробно проиллюстрированы на фиг. 2. Еще одним объектом изобретения является применение. Применение мезопрогестина в соответствии с прерывистым непериодическим режимом введения представляет собой применение так называемых пилюль по требованию, которые вводят только в момент времени, близкий к половому акту, для которого требуется контрацепция. Предпочтительно введение осуществляют перед половым актом (медицинский презерватив). Подробности описаны в WO 93/23020. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическому комбинированному продукту (композиции), содержащей мезопрогестин в сочетании с эстрогеном. Еще одним объектом изобретения является фармацевтический комбинированный продукт (композиция), содержащая мезопрогестин в сочетании с прогестином. Следующим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, предназначенные для женской контрацепции, которые содержат стандартные суточные дозы мезопрогестина. Все объекты, касающиеся фармацевтических композиций по изобретению, описаны в пунктах 19-34 формулы изобретения. В качестве мезопрогестинов согласно изобретению могут применяться среди прочего соединения,описанные в DE 4332283 и DE 4332284. Эти указанные выше соединения, например, J 867 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим], J 912 [4-[17-гидрокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра 4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим] (оба соединения описаны в DE 4332283) и J 900 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(этокси)карбонил]оксим], J 956 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(этиламино) карбонил]оксим] (все соединения описаны в DE 4332284), представляют собой соединения, обладающие выраженной антипрогестагенной активностью, и по сравнению с RU 486 характеризуются существенно меньшей антиглюкокортикоидной активностью. Кроме того, имеются данные о том, что эти соединения обладают (косвенными) антиэстрогенными действиями, что проявляется в уменьшении массы матки у морских свинок, имеющих менструальный цикл. Такие свойства должны оказывать особенно благоприятное воздействие на патологически модифицированные ткани, рост которых стимулируют эстрогены (очаги в эндометрии, миомы и т.д.). Описание этих приложений не относится к применению новых соединений для женской контрацепции или фармацевтических композиций, предназначенных для этой цели. Прогестагенная активность соединений, которая является очень важной для осуществления контрацепции согласно настоящему изобретению, также совсем не описана в указанных заявках. Кроме того, в указанных заявках не приведено никаких данных о величине эффективной дозы, которую следует применять для лечения указанных состояний. Согласно изобретению мезопрогестины представляют собой соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями in vivo в отношении рецептора прогестерона (PR). Также как прогестины и антипрогестины, мезопрогестины обладают высокой аффинностью связывания сPR. Однако мезопрогестины обладают фармакодинамическими свойствами, отличными от свойств как прогестинов, так и антипрогестинов. Наличие у мезопрогестинов прогестеронной агонистической активности, которую можно измерять in vivo с помощью обычно применяемых биологических тестов, представляет собой основное свойство этого нового класса PRM. Однако, уровень этой активности находится ниже уровня активности прогестерона в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато.-3 006805 Введение мезопрогестинов не позволяет сохранять беременность у подвергнутых овариэктомии беременных грызунов, таких как мыши и крысы. При оценке прогестагенного и антипрогестагенного действий на кроликах с помощью классического биологического анализа, а именно теста МакФайла (Н. Selye, Textbook of Endocrinology, стр. 345-346,1947), прогестерон характеризуется максимальным баллом 4 согласно шкале МакФайла (по определению). Однако при обработке мезопрогестином в отсутствии прогестерона в дозах, пригодных для клинического применения при указанных в заявке показаниях (т.е. 0,01-30 мг/кролика), получают балл МакФайла, который превышает балл, получаемый при использовании любой дозы RU 486, т.е. выше 0,5-1,0,предпочтительно 2,0-3,0, но существенно ниже балла 4 в той области, где зависимости реакции от дозы выходит на плато. Активность мезопрогестинов в качестве антагонистов прогестерона также оценивают в тесте МакФайла с использованием дозы прогестерона, которая вызывает действие, соответствующее баллу МакФайла в диапазоне от 3 до 4. Мезопрогестин в значительной степени ингибирует действие прогестерона,однако максимальное ингибирование оказывается меньше того, которое индуцируется RU 486 или другими чистыми антипрогестинами (например, онапристоном). Мезопрогестины стабилизируют функцию PR на промежуточном уровне активности, и таким образом представляют собой перспективное средство для новых клинических применений в гинекологической терапии. Аналогичные функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов. Результаты фармакологических исследований, демонстрирующие возможность применения мезопрогестинов при показаниях, указанных в настоящем описании. Антагонистические и агонистические свойства мезопрогестинов в отношении PR оценивали на кроликах, примированных эстрогеном, с помощью теста МакФайла согласно методу, описанному у Selye(Textbook of Endocrinology,стр.345-346, 1947). А) Оценка агонистических свойств мезопрогестинов в отношении PR в опытах на кроликах (фиг. 1 А). Прогестагенную активность соединений J 867, J 956, J 1042 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(этилтио)карбонил]оксим] (заявка на немецкий патент 19809845.6) и RU 486 (в диапазоне доз: 0,003-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (s.c.) введения указанных соединений в отсутствии прогестерона. Прогестагенное действие мезопрогестинов наблюдалось при использовании доз, составляющих 0,03 мг/кролика или выше. Прогестерон индуцировал трансформацию эндометрия в дозах, составляющих 0,1 мг или выше, при этом максимальное действие наблюдалось при использовании дозы 1 мг/кролика (приблизительно балл 4 по шкале МакФайла). Ни один из тестированных мезопрогестинов (J 1042, J 867, J 956) не позволял достичь максимального действия, характерного для прогестерона. J 956 вызывал в этом опыте двухфазную реакцию, при этом максимальный балл по шкале МакФайла составлял 1,5 при введении дозы 0,3-1 мг/кролика. Б) Оценка антагонистических свойств мезопрогестинов в отношении PR в опытах на кроликах (фиг. 1 Б). Аналогичным образом антипрогестагенную активность соединений J 867, J 956, J 1042 и RU 486 (в диапазоне доз: 0,001-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (s.c.) введения указанных соединений в присутствии прогестерона (1 мг/кролика, s.c.). Антипрогестагенное действие мезопрогестинов и RU 486 начинало проявляться при использовании дозы 0,3-1 мг/кролика (баллы по шкале МакФайла: 0 - отсутствие трансформации, 4 - полная трансформация). Антипрогестагенная активность мезопрогестинов при использовании максимальных пригодных для клинического применения доз (т.е. 3-30 мг/кролика) оказалась ниже активности RU 486. В опытах на морских свинках, используемых в качестве модели, которая позволяет надежно предсказывать абортивные воздействия на людей (W. Elger, S. Beier, К. Chwalisz, M. Fahnrich, S.H. Hasan, D.Henderson, G. Neef, R. Rohnde, Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists, J. Steroid Biochem., 25: 835-845 (1986, введение мезопрогестинов J 867, J 956, J 1042 в дозах до 100 мг/кг/день приводило к максимальному уровню абортивного действия, составляющему 20%. В) Оценка абортивных действий. Физиологические предпосылки: Морская свинка считается пригодной моделью для изучения беременности и родов у человека (W.Beier, E. Ottow, G. Neef, R.E. Garfleld, Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model, в: R.E. Garfleld (ред-р), Norwell, стр. 153-175 (1990. Механизм действия антипрогестинов, приводящий к аборту, у этих видов животных заключается в инициации родов и затем удалении проэмбриона. Абортивные воздействия, оказываемые на крыс на очень ранней стадии беременности, скорее отражают ингибирующие воздействия на имплантацию, а не на инициацию сокращений матки. Исследования, проведенные на крысах, используемых в качестве модельных животных, приводят к переоценке возможностей антипрогестинов в отношении прекращения беременности у людей. Наоборот, при использовании в качестве модели морских свинок вне зависимости от доз антипрогестина выявлено большое количество случаев наступления беременности, аналогично тому, что наблюдается у людей (Elger и др., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, работа цитирована выше). Кроме того, как у людей, так и у морских свинок наблюдается выраженный синергизм при использовании антипрогестинов и простагландинов в отношении индукции родов (см. цитированные выше работы,а также W. Elger, S. Beier, Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftabbruch (Prostaglandinsand antigestagens for pregnancy termination (1983), немецкий патент DE 3337450 12; P. Van Look, M. Bygdeman, Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford rewiews of reproductive medicine, 11: 2-60(1989. Оценка индуцирующей роды активности: фиг. 3. Обработку беременных морских свинок осуществляли на 43 и 44 день беременности и проводили наблюдение вплоть до 50-го дня беременности. Результаты обработки различными соединениями представлены в табл. 1 и на фиг. 3. Для рассматриваемой модели характерным является то, что удаление плода происходит через несколько дней после обработки. Данные также свидетельствуют о том, что мезопрогестины обладают намного более низкой абортивной активностью, чем RU 486. Установлено, что с точки зрения уровней абортивных активностей протестированные соединения можно расположить следующим образом: RU 486J956J867, J912J1042. Различия между абортивными активностями, повидимому, являются качественными. Оказалось, что повысить низкую абортивную активность мезопрогестина за счет применения более высокой дозы невозможно. Таблица 1. Результаты исследования относительной связывающей активности (RBA) и значения ED50 в отношении абортивной активности. полученные на беременных крысах и морских свинках- по Kaufmann; 1 - прогестерон - 100%; 2 - дексаметазон - 100%; 3 - обработка в 5-7-й день беременности, аутопсия на 9-й день; 4 - обработка в 43-44-й день беременности, аутопсия на 50-й день,SAS, метод пробит-анализа. Для применения согласно настоящему изобретению мезопрогестин выбирают из группы, включающей соединения J 867, J 912, J 956, J1042. Другими предпочтительными мезопрогестинами являются: 4-[17-гидрокси-17-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим; 4-[17-метокси-17-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим; 4-[17-гидрокси-17-(хлорметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим; 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-(Oметил)оксим (все соединения описаны в DE 4332283) и 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(фениламино)карбонил]оксим; 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[пропионил] оксим; 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[бензоил]оксим (все соединения описаны в DE 4332284). Суточная доза мезопрогестина составляет от 1 до 25 мг. В качестве эстрогенов согласно настоящему изобретению можно применять любые обладающие эстрогенной активностью соединения.-5 006805 В качестве эстрогенов, которые можно применять согласно настоящему изобретению, могут использоваться, например, этинилэстрадиол, 17-эстрадиол, а также его сложные эфиры, такие как эстрадиол-3-бензоат, эстрадиол-17-валерат, -ципионат, -ундецилат, -энантат и/или другие сложные эфиры эстрадиола (US-PS 2611773, US-PS 2990414, US-PS 2054271, US-PS 2225419 и US-PS 2156599) и конъюгированные эстрогены. В составе фармацевтического агента по изобретению можно также использовать эстрадиол-, этинилэстрадиол- и эстрон-3-сульфаматы, например, эстрон-N,N-диметилсульфамат, эстрон-N,N-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол-3-N,N-диметилсульфамат, этинилэстрадиол-3-N,N-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол-3-N,N-тетраметиленсульфамат, эстронсульфамат, эстрадиол-3-сульфамат, эстрадиол-3-N,Nдиметилсульфамат, эстрадиол-3-N,N-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол-3-сульфамат, которые все являются пролекарствами соответствующих 3-гидрокси-производных (W. Elger., Steroid Biochem. Molec.Biol., том. 55,/3/4, 395-403, 1995; DE 4429389 А 1 и DE 4429397 А 1). В качестве прогестинов по изобретению можно применять любые соединения, обладающие прогестиновой активностью, которые можно использовать для пероральной контрацепции. Примерный перечень таких соединений приведен у В. Runnebaum и др., "Female Contraception: Update and Trends",Springer-Verlag, Berlin, стр. 64-90, 109-121, 122-128 и 129-140, 1988. Предпочтительными прогестинами по настоящему изобретению являются гестоден, прогестерон, левоногестрел, ацетат ципротерона, ацетат хлормадинона, дроспиренон (дигидроспироренон), норэтистерон, ацетат норэтистерона, норгестимат,дезогестрел или 3-кетодезогестрел. В варианте осуществления изобретения, предусматривающем использование прогестина, прогестин присутствует в дозируемой форме, предназначенной для перорального введения, а именно, в форме таблетки, филм-таблетки, капсулы или пилюли. В этом случае композицию, содержащую прогестин, приготавливают аналогично композициям для гормональной контрацепции, содержащим прогестины, с использованием адъювантов, обычно применяемых для этой цели. Суточная доза прогестина содержится в 0,6-6,0 мг левоноргестрела, 2-20 мг ацетата ципротерона, 0,3-3,0 мг гестогена или 0,2-2,0 мг дезогестрела или в эквивалентном этим дозам по действию количестве другого прогестина. Определение эквивалентных по действию доз различных видов прогестина осуществляют согласно известным методам; подробное описание приведено, например, в двух статьях: "Probleme der Dosisgindung: Sexualhormone [Problems of Dose-Finding: Sex-Hormones]", а также "Aktuelle Entwicklungen in derhormonalen Kontrazeption [Current Development in Hormonal Contraception]", H. Kuhl в "Gynecologe [Gynecologists]", 25: 201-240 (1992). Во всех вариантах осуществления мезопрогестин может находиться в виде стандартных доз, предназначенных для перорального ежедневного введения. Эстроген также может находиться в виде стандартных доз, предназначенных для ежедневного перорального введения. Если стандартные дозы мезопрогестина предназначены для введения в течение периода времени,составляющего 7 дней, то указанные стандартные дозы предпочтительно представляют собой дозы, которые можно вводить один раз в неделю. В такой стандартной дозе, предназначенной для введения один раз в неделю, мезопрогестин предпочтительно присутствует в составе композиции, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Пролонгированное высвобождение мезопрогестина может быть достигнуто, как это известно специалисту в данной области, например, с помощью предназначенной для перорального введения стандартной дозируемой формы, представляющей собой составную таблетку, или с помощью предназначенной для перорального введения стандартной дозируемой формы, имеющей покрытие, разрушающееся в течение определенного периода времени. В результате дериватизации, например, в результате этерификации до сложного эфира свободной гидроксильной группы функционально активного предшественника, мезопрогестин, используемый для получения фармацевтического агента по изобретению, может обладать большим временем полужизни,чем его предшественник. В результате также достигается более продолжительное действие. Для целей настоящего изобретения композицию, содержащую мезопрогестин и необязательно эстроген, приготавливают обычным методом, который используют для приготовления композиций, предназначенных для применения указанных соединений индивидуально, как описано для J 867 в DE 4332283 и для терапии с использованием эстрогена, например, Cyclo-Progynova. В частности, в этом отношении следует сослаться на информацию, содержащуюся в цитированных выше прототипах. Помимо перорального введения эстрогена и мезопрогестина также можно вводить один или оба компонента трансдермально, например, с помощью кожной бляшки, которая, как известно, наиболее пригодна для введения эстрогена (Climara Patch). Кроме того, введение можно осуществлять с помощью внутриматочной системы высвобождения(сравни Mirena), однако этот вариант не является предпочтительным согласно настоящему изобретению. Введение одного или обоих компонентов можно также осуществлять в форме депо.-6 006805 Наконец, можно объединять все вышеуказанные пути введения. Например, эстроген можно вводить трансдермально с помощью кожной бляшки, а антагонист прогестерона можно вводить ежедневно перорально или один или несколько раз с помощью композиции в виде депо. Стандартная суточная доза эстрогена согласно изобретению содержится в 10-30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентном в биологическом отношении количестве другого эстрогена. В каждой стандартной дозе фармацевтической композиции по изобретению мезопрогестин предпочтительно содержится в количестве, которое при использовании в течение необходимого периода времени является достаточным для наступления аменореи. Согласно предпочтительному варианту осуществления мезопрогестин, представляющий собой фармацевтический агент, содержится в каждой суточной дозируемой форме в количестве, эквивалентном 1-24 мг J 867. Эквивалентные в биологическом отношении дозы мезопрогестина можно определять с помощью теста МакФайла. Упаковку, содержащую фармацевтическую композицию по изобретению, изготавливают таким образом, чтобы в дополнение к одному или двум компонентам, представляющим собой мезопрогестин и эстроген, которые находятся в форме, предназначенной для определенного пути введения (мезопрогестин и/или эстроген могут находиться в форме пилюль, филм-таблеток и т.д., пригодных для перорального введения, находящихся в блистерной упаковке, или эстроген может содержаться в кожной бляшке,а мезопрогестин находиться в форме пилюль, филм-таблеток и т.д., находящихся в блистерной упаковке или в капсуле, представляющей собой депо, которую вводят один раз) упаковка также должна содержать инструкции для применения фармацевтического агента (вкладыш для упаковки). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение мезопрогестинов, выбранных из группы J 867, J 956, J 1042, J 912, в качестве компонента для приготовления фармацевтического средства, предназначенного для женской контрацепции. 2. Применение мезопрогестинов по п.1 без использования какого-либо другого фармацевтического действующего вещества. 3. Применение мезопрогестина по п.1 или 2 согласно регулярному циклическому режиму введения. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что введение мезопрогестина осуществляют, начиная с дня d1 вплоть до максимум дня d180, где день d1 представляет собой первый день кровотечения женского менструального цикла. 5. Применение по п.4, отличающееся тем, что введение мезопрогестина осуществляют, начиная с дня d1 по меньшей мере до дня d21 и максимум до дня d25, где день d1 представляет собой первый день кровотечения женского менструального цикла. 6. Применение по любому из предыдущих пп.1-5, отличающееся тем, что суточная доза мезопрогестина составляет от 1 до 25 мг. 7. Применение по пп.1 и 3-6, отличающееся тем, что в качестве дополнительного компонента, применяемого для приготовления фармацевтического средства, используют эстроген. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что дополнительный компонент представляет собой этинилэстрадиол, эстрадиол, сложный эфир эстрадиола или 3-сульфамат 17-этинилэстрадиола или 17 эстрадиола. 9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что суточная доза дополнительного компонента,представляющего собой эстроген, составляет 10-30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентное в биологическом отношении количество другого эстрогена. 10. Применение по любому из предыдущих пп.1-9, отличающееся тем, что фармацевтическое средство представляет собой композицию, предназначенную для перорального введения. 11. Применение по любому из предыдущих пп.1-9, отличающееся тем, что фармацевтическое средство представляет собой форму, которая может использоваться в качестве внутриматочной системы. 12. Применение по пп.7, 8 или 9, отличающееся тем, что по крайней мере один из двух компонентов, представляющих собой мезопрогестин и дополнительный компонент - эстроген, или оба представляют собой форму, предназначенную для перорального введения. 13. Применение по пп.7, 8 или 9, отличающееся тем, что по крайней мере один из двух компонентов, представляющих собой мезопрогестин и дополнительный компонент - эстроген, или оба представляют собой форму, которая может использоваться в качестве внутриматочной системы. 14. Применение по п.2, которое осуществляют путем прерывистого, нециклического введения. 15. Применение по п.14, где содержащее мезопрогестин фармацевтическое средство вводят по мере необходимости в тех случаях, когда требуется разовая контрацепция. 16. Применение по п.15, где введение осуществляют в течение периода времени, вплоть до 4 дней. 17. Применение по п.16, где по меньшей мере первое введение осуществляют в течение периода времени вплоть до 4 дней перед половым актом, при котором необходима контрацепция. 18. Применение по п.17, где введение осуществляют только один раз и перед половым актом.-7 006805 19. Фармацевтическая композиция для женской контрацепции, содержащая мезопрогестин, выбранный из группы J 867, J 956, J 1042, J 912, и эстроген. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где эстроген представляет собой этинилэстрадиол, эстрадиол, сложный эфир эстрадиола или 3-сульфамат 17-этинилэстрадиола или 17-эстрадиола. 21. Фармацевтическая композиция, предназначенная для женской контрацепции, содержащая стандартные суточные дозы мезопрогестина, выбранного из группы J 867, J 956, J 1042, J 912, где количество стандартных доз достаточно для введения в течение максимум 180 дней. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, к которой прилагается до 7 плацебо, предназначенных для введения после мезопрогестинов, или иные средства для обеспечения 7-дневного периода времени, в течение которого пилюли не вводятся. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, включающая 21, 22, 23, 24 или 25 суточных стандартных доз мезопрогестина и 7, 6, 5, 4 или 3 плацебо или иных средств для 7-, 6-, 5-, 4- или 3-дневного периода времени, в течение которого пилюли не вводятся. 24. Фармацевтическая композиция по п.22 или 23, включающая в дополнение к стандартным дозируемым формам, содержащим мезопрогестин, стандарные дозы, содержащие эстроген. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, где мезопрогестин и эстроген находятся в составе общих стандартных доз. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, где мезопрогестин и эстроген находятся в составе стандартных раздельных доз. 27. Фармацевтическая композиция для женской контрацепции, включающая суточные стандартные дозы, содержащие мезопрогестин, выбранный из группы J 867, J 956, J 1042, J 912, и эстроген или смесь эстрогенов, где количество указанных стандартных доз достаточно для введения в течение 21, 22, 23, 24 или 25 дней, и включающая помимо указанных стандартных доз, содержащих мезопрогестин/эстроген, 7,6, 5, 4 или 3 стандартные дозы, которые содержат только эстроген или смесь эстрогенов, что позволяет обеспечить общее введение стандартных доз в течение 28 дней. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, где мезопрогестин и эстроген находятся в составе общих стандартных доз. 29. Фармацевтическая композиция по п.27, где мезопрогестин и эстроген находятся в составе стандартных раздельных доз. 30. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пп.22-29, где мезопрогестин представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей J 867, J 912, J 956, J 1042. 31. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пп.26-28, где эстроген представляет собой этинилэстрадиол, эстрадиол, сложный эфир эстрадиола или 3-сульфамат 17-этинилэстрадиола или 17-эстрадиол. 32. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пп.21-29, где стандартная суточная доза содержит от 1 до 25 мг мезопрогестина. 33. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пп.24-29, 31 и 32, где стандартная суточная доза содержит от 10 до 30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентное в биологическом отношении количество другого эстрогена. 34. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пп.19-31, где стандартная суточная доза содержит мезопрогестин в количестве от 1 до 25 мг, достаточном для индукции аменореи и поддержания аменореи. Фиг. 3. Кумулятивное количество абортов в период до дня 50 у морских свинок, обработанных на 43-й и 44-й день беременности путем s.c.-инъекции. (/) -количество абортов.