Быстрорастворимая таблетка гидробромида галантамина

1 Настоящее изобретение относится к быстрорастворимой таблетке для перорального введения, которая содержит терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина(1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, характеризующаяся тем, что названный носитель содержит высушенную распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) в качестве разбавителя, и дезинтегрирующего агента. Изобретение также относится к способу получения таких быстрорастворимых таблеток прямым прессованием. Галантамин, третичный алкалоид, был выделен из луковиц Кавказского подснежникаII. Выделение нового алкалоида. (на русском языке). Ж. Общей Химии, 22, 1699-1902). Он также был выделен из подснежника снеговогоGalanthus nivalis (Boit, 1954). Химическое название галантамина - [4aS-(4 а,6,8aR)]4 а,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил 6 Н-бензофуро[3 а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол; это соединение как в виде основания, так и в виде гидробромида, являются левовращающими. Галантамин хорошо известен как ингибитор ацетилхолинэстеразы, который активен на никотиновых рецепторных участках, но неактивен на мускариновых рецепторных участках. Он способен проникать через гематоэнцефалический барьер человека и не вызывает тяжелых побочных эффектов при применении в терапевтически эффективных дозах. Галантамин широко использовался при анестезии как декураризирующий агент в странах Восточного блока (см. обзор Пашкова, 1986) и экспериментально на Западе (Bretagne andValetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971). С 70-ых годов в Германии и Австрии галантамин продается фирмой Waldheim (Sanochemia Gruppe) как Nivalin и назначается, например, при лицевой невралгии. Использование галантамина или аналогов или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей при производстве лекарств для лечения болезни Альцгеймера (БА) и подобных слабоумий описано в публикации ЕР 0236684 (US-4663318). В этом патенте дано только общее описание возможных лекарственных форм галантамина. Использование галантамина для лечения алкоголизма и введение через кожную транспортную систему (КТС) или с помощью "пластырей" описано в публикации ЕР-0449247. Кроме того, использование галантамина при лечении никотиновой зависимости путем введения через кожную транспортную систему (КТС) или с помощью "пластырей" описано в публикации WO-94/16708. 2 Целый ряд заявок (Е. Snorrason) описывает использование галантамина, его аналогов и их фармацевтически приемлемых солей при изготовлении лекарственных средств для лечения мании (US-5336675), синдрома хронической усталости (СХУ) (ЕР-0515302, US-5312817) и побочных эффектов при лечении бензодиазепином (ЕР-0515301). В этих заявках и патентах,например в патенте US-5312817, приведены конкретные рецептуры таблеток гидробромида галантамина. В частности, эти таблетки имеют следующий состав: Состав 1 таблетки (60 мг), содержащей 1 мг гидробромида галантамина: Гидробромид галантамина 0,001 г Фосфат кальция 0,032 г Лактоза 0,005 г Пшеничный крахмал 0,0056 г Микрокристаллическая целлюлоза 0,015 г Тальк 0,0007 г Стеарат магния 0,0007 г Состав 1 таблетки (80 мг), содержащей 5 мг гидробромида галантамина; состав пленочного покрытия не известен (Nivalin Waldheim,Ltd, Vienna, Австрия) (F3): Гидробромид галантамина 0,005 г Фосфат кальция 0,024 г Лактоза 0,004 г Пшеничный крахмал 0,004 г Микрокристаллическая целлюлоза 0,04 г Тальк 0,002 г Стеарат магния 0,001 г Состав 1 таблетки (120 мг), содержащей 10 мг гидробромида галантамина: Гидробромид галантамина 0,010 г Лактоза 0,040 г Пшеничный крахмал 0,0234 г Микрокристаллическая целлюлоза 0,0374 г Тальк 0,0036 г Стеарат магния 0,0012 г Желатин 0,0044 г Эти таблетки могут быть приготовлены с использованием способа влажного гранулирования. Растворимость (USP 23, 711 Dissolution,pp 1791-1793, Прибор 2 (лопастная мешалка, 50 об/мин; 500 мл воды или водного буфера при 37 С выпускаемых промышленностью таблеток Nivalin - таблеток с 5 мг активного компонента с пленочным покрытием (F3) - представлена ниже. Время 3 Для того, чтобы получить правительственное разрешение на продажу лекарственного средства, необходимо не только показать, что активный ингредиент имеет указанную активность и безопасен при применении, но необходимо показать также, что рецептура активного ингредиента будет давать воспроизводимый результат у различных пациентов. Например, в случае твердых рецептур, полученных в виде таблеток, также необходимо, чтобы таблетки распадались на части и растворялись в течение определенного периода времени до определенной степени. В данном случае предлагаются новые таблетки гидробромида галантамина,имеющие растворимость, по меньшей мере, 80(USP 23, 711 Dissolution, pp. 1791-1793, прибор 2 (лопастная мешалка, 50 об/мин; 500 мл очищенной воды при 37 С. Соответствие такому определению растворимости достигается только за счет использования определенного разбавителя, содержащего первый дисинтегрирующий агент, и второго дисинтегрирующего агента. Таким образом, настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина (1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель,которая отличается тем, что указанный носитель содержит высушенную распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) в качестве разбавителя и дисинтегрирующий агент. Указанные таблетки имеют растворимость, по меньшей мере,80 % через 30 мин (Q = 80% через 30 мин) (USP 23, 711 Dissolution, pp. 1791-1793, прибор 2,лопастная мешалка, 50 об/мин). Начальные опыты проводились с использованием или безводной лактозы или моногидрата лактозы в качестве разбавителя, и/или измельченной целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы в качестве дисинтегрирующего агента (см. в экспериментальной части рецептуры таблеток F1 и F2). В процессе подачи сухой смеси в таблетирующую машину для прямого прессования возникают проблемы разделения наполнителей таблетки, что приводит к тому,что таблетки имеют различный состав. Кроме того рецептуры таблеток F1 и F2 не соответствуют на стадии 1 определению растворимости,соответствующему Q = 80% через 30 мин. Чтобы решить названные проблемы, разбавитель заменили высушенной распылительной сушкой смесью моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25), которая является коммерчески доступным продуктом Microcelac. Помимо пониженной тенденции к разделению при подаче в таблетирующую машину,сухая смесь, содержащая названный выше разбавитель, как установлено, обладает прекрасными реологическими свойствами (текучестью) 4 и легко смешивается с активным ингредиентом и другими наполнителями для таблеток. Однако соответствие техническому требованию по растворимости отсутствует до тех пор, пока не используется дисинтегрирующий агент, имеющий большой коэффициент расширения, и более конкретно, если не используется нерастворимый или плохорастворимый сшитый полимер, такой как, например, кросполивидон или кроскармелоза. Количество указанного дисинтегрирующего агента в быстрорастворимых таблетках в соответствии с настоящим изобретением находится в интервале приблизительно от 3 до 8%(вес./вес.). Для того чтобы сделать процессы смешения и прямого прессования более легкими, в носитель также вводят агент для улучшения скольжения и смазывающее вещество. Предпочтительно агент для улучшения скольжения представляет собой коллоидальную безводную двуокись кремния, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В начальных опытах (см. рецептуры F1 и F2) в качестве агента облегчающего скольжение использовали тальк, а в качестве смачивателя/смазывающего агента использовали лаурилсульфат натрия. Первый, как установлено, отрицательно влияет на растворимость таблеток (задерживая растворение активного ингредиента), а последний, как показано, является лишним и может быть легко исключен из рецептуры. Быстрорастворимые таблетки в соответствии с настоящим изобретением содержат из расчета на общий вес ядра таблетки:(б) от 83 до 93% высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);(г) от 3 до 8% нерастворимого сшитого полимерного дисинтегрирующего агента; и(б) от 83 до 93% высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);(в) приблизительно 0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния;(е) приблизительно 0,5% стеарата магния. Быстрорастворимые таблетки гидробромида галантамина (1:1) в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать другие необязательные компоненты,например, вкусовые добавки, подслащивающие агенты и красители. 5 Таблетки гидробромида галантамина (1:1) обычно покрывают пленочным покрытием по известным в данной области методикам нанесения покрытия. Таблетки с пленочным покрытием легче глотать, чем таблетки, не имеющие покрытия, и обычно их легче отличать от других таблеток, в особенности когда пленочное покрытие содержит краситель или пигмент. Кроме того, они могут иметь улучшенную стабильность (срок годности). В данном случае,как описано далее, для таблеток с пленочным покрытием могут быть использованы смеси,содержащие пленкообразующий полимер и пластификатор, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, например,macrogol 6000. Особое значение в случае быстрорастворимых таблеток имеет требование,чтобы пленочное покрытие не оказывало отрицательного влияния на дисинтегрирование и растворение активного ингредиента из таблетки. Таким образом, вес пленочного покрытия обычно находится в интервале от 3 до 8%, в частности от 4 до 7,5% из расчета на ядро таблетки без покрытия. Как показано в экспериментальной части, как непокрытое ядро таблетки, так и таблетки с пленочным покрытием в соответствии с настоящим изобретением (рецептуры F5, F6, F7) удовлетворяют требованию по растворимости Q= 80% через 30 мин (USP). Таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в качестве единичных лекарственных форм для перорального введения пациентам, нуждающимся в лечении галантамином. Таблетки обычно содержат от 2 до 20 мг галантамина (2,563 - 25,63 мг гидробромида галантамина (1:1), в частности, от 4 до 16 мг галантамина (5,026-20,506 мг гидробромида галантамина (1:1. Лучший способ применения - три раза в день (3/д) приблизительно каждые восемь часов, или два раза в день(2/д) приблизительно каждые 12 ч, так как такие схемы приема обеспечивают терапевтические концентрации активного ингредиента в плазме в течение всего дня. Настоящее изобретение также относится к способу получения быстрорастворимых таблеток гидробромида галантамина (1:1), который включает стадии:(1) сухого смешения активного ингредиента, дисинтегрирующего агента и необязательного агента, улучшающего скольжение, с разбавителем;(2) необязательно смешение смазывающего вещества со смесью, полученной на стадии(3) прессование смеси, полученной на стадии (1) или на стадии (2), в сухом состоянии в таблетки; и(4) необязательно нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии 6 Сухое смешение можно осуществить в планетарном смесителе; прямое прессование - на таблетирующей машине; нанесение пленочного покрытия - в лотке для нанесения покрытия. Экспериментальная часть Пример 1. Рецептура таблетки, полученной прямым прессованием (F1). Ингредиенты: Гидробромид галантамина 5 мг Лактоза (безводная) 70 мг Порошкообразная целлюлоза 19 мг Тальк 4 мг Лаурилсульфат натрия 1 мг Коллоидная безводная двуокись кремния 0,5 мг Стеарат магния 0,5 мг Общий вес 100 мг Получение: Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом по 100 мг каждая. Пример 2. Рецептура полученной прямым прессованием таблетки с пленочным покрытием(4 мг галантамина) Моногидрат лактозы 55,11 мг Микрокристаллическая целлюлоза 15,2 мг Тальк 3,2 мг Лаурилсульфат натрия 0,8 мг Коллоидная безводная двуокись кремния 0,16 мг Стеарат магния 0,4 мг Вес ядра 80 мг Гипромеллоза 2910 5 мПа.с 1,8 мг Тальк 0,8 мг Диоксид титана (Е 171) 0,1 мгMacrogol 6000 0,3 мг Очищенная вода 17 мг Вес пленочного покрытия 3 мг Общий вес 83 мгЭтот компонент не присутствует в конечном продукте. Получение: Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 80 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия. Пример 3. Рецептура полученной прямым прессованием таблетки с пленочным покрытием(4 мг галантамина) Высушенная распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) 221,194 мг Кросполивидон 12 мг Коллоидная безводная двуокись кремния 0,48 мг Стеарат магния 1,2 мг Вес ядра 240 мг Гипромеллоза 2910 5 мПа.с 5,4 мг Тальк 2,4 мг Диоксид титана (Е 171) 0,3 мгMacrogol 6000 0,9 мг Очищенная вода 51 мг Вес пленочного покрытия 9 мг Общий вес 249 мгЭтот компонент не присутствует в конечном продукте. Получение: Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 240 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия. Пример 5. Рецептуры полученных прямым прессованием таблеток с пленочным покрытием различной прочности (F7a, F7b, F7c, F7d) Ингредиенты: (в мг, если не указано особо): Получение: Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 240 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия. Пример 4. Рецептура полученной прямым прессованием таблетки с пленочным покрытием(18 мг галантамина) Высушенная распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) 203,251 мг Кросполивидон 12 мг Коллоидная безводная двуокись 0,48 мг кремния Стеарат магния 1,2 мг Вес ядра 240 мг Гипромеллоза 2910 5 мПа.с 5,4 мг Тальк 2,4 мг Диоксид титана (Е 171) 0,3 мгMacrogol 6000 0,9 мг Очищенная вода 51 мг Вес пленочного покрытия 9 мг Общий вес 249 мгЭтот компонент не присутствует в конечном продукте. Высушенная распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) Кросполивидон Коллоидальная безводная двуокись кремния Стеарат магния Вес ядра Гипромеллоза 2910 5 мПас Пропиленгликоль (мкл) Тальк Диоксид титана (Е 171) Краситель(и) Очищенная вода Вес пленочного покрытия Общий вес Этот компонент дукте Получение: Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 60,120, 180 и 240 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия. Пример 6. Сравнительное изучение растворимости invitro проводят на рецептурах таблеток F1, F2, F5F7a-d (с пленочным покрытием). В качестве среды используют 500 мл очищенной воды при температуре 37 С в приборе 2 (USP 23, 711 Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 59,10 72, 40 74,48 76,23 61,35 78,88 86,73 83,40 89,08 76,33 84,15 88,40 87,43 91,78 82,20 87,28 90,30 89,83 93,30 85,83 88,95 91,00 92,35 96,35 89,83 Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 24,42 33,92 37,35 33,67 33,33 75,32 79,39 85,23 84,26 73,93 84,99 87,31 90,30 90,64 83,11 88,89 90,45 92,47 93,49 88,38 90,69 92,28 93,91 94,62 89,74F5 без пленочного покрытия Время Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозыF5 с пленочным покрытием Время Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозыF6 без пленочного покрытия Время Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозыF6 с пленочным покрытием Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы ВремяF7a с пленочным покрытием Время Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозыF7b с пленочным покрытием Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы ВремяF7c с пленочным покрытием Время Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозыF7d с пленочным покрытием Время Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка, содержащая терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина (1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что указанный носитель включает высушенную распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) в качестве разбавителя и нерастворимый или плохо растворимый поперечно-сшитый полимерный дезинтегрант. 2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий агент представляет собой кросполивидон или кроскармелозу,3. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что носитель дополнительно содержит агент, улучшающий скольжение, и смазывающее вещество. 4. Таблетка по п.3, отличающаяся тем, что агент, улучшающий скольжение, представляет собой безводную коллоидную двуокись кремния, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. 5. Таблетка по любому из пп.1, 2, 3 или 4,содержащая по весу из расчета на общий вес:(б) от 83 до 93% высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);(г) от 3 до 8% нерастворимого поперечносшитого полимерного дезинтегрирующего агента; и(б) от 83 до 93 % высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);(в) приблизительно 0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния;(е) приблизительно 0,5% стеарата магния. 7. Таблетка по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку с пленочным покрытием. 8. Таблетка по п.7, отличающаяся тем, что пленочное покрытие включает пленкообразующий полимер и пластификатор. 9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что вес пленочного покрытия составляет приблизительно от 3 до 8% от веса непокрытой таблетки. 10. Способ получения таблетки по любому из пп.1-9, который включает стадии:(1) сухого смешения активного ингредиента, дезинтегрирующего агента и необязательного агента, улучшающего скольжение, с разбавителем;(2) необязательно смешение смазывающего вещества со смесью, полученной на стадии(3) прессование смеси, полученной на стадии (1) или на стадии (2), в сухом состоянии в таблетки; и(4) необязательно нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии