Фармацевтические композиции, содержащие гемисульфат элетриптана и кофеин

1 Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим гемисульфат элетриптана. В частности, оно относится к водным фармацевтическим препаратам,содержащим гемисульфат элетриптана, стабилизированным кофеином. Элетриптан (UK-116,044), 3-([1-метилпирролидин-2(R)-ил]метил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1 Н-индол, является селективным агонистом 5-HT1-подобных рецепторов, который разрабатывается для лечения мигрени. Элетриптан Элетриптан описан в WO-A-92/06973. Гемисульфат элетриптана (молекулярная масса 431,6) имеет более высокую растворимость в воде (более 100 мг/мл 4 С), чем сам элетриптан, а его - и -полиморфные формы подробно раскрыты в WO-A-96/06842. Однако гемисульфат элетриптана гидролитически нестабилен и разлагается при гидролизе и окислении в водных растворах. Действительно, за 12 недель при 50 С раствор этой соли разлагается в водном буфере с рН 8, оставляя менее 85% (относительно начальной массы) элетриптана. Методами ВЭЖХ обнаружены, по меньшей мере, 5 продуктов разложения. Этот уровень стабильности совершенно не подходит для водных фармацевтических препаратов элетриптана, которые должны иметь длительный срок хранения. Предпочтительно такие препараты не должны разлагаться в водном буфере при рН 8 в течение 12 недель при 50 С,оставляя менее 95% (относительно начальной массы) элетриптана, и к тому же, суммарное количество примесей, которые можно обнаружить, после этого периода времени не должно превышать 2% по массе. Задачей данного изобретения является создание стабильного водного фармацевтического препарата, содержащего гемисульфат элетриптана. Кроме того, задачей данного изобретения является создание стабильного водного фармацевтического препарата, содержащего гемисульфат элетриптана, подходящего для интраназального и подкожного введения и позволяющего лекарству обладать хорошей биодоступностью, быстрыми всасыванием и началом действия при введении таким путем. Хигучи (Higuchi) и другие, J. Am. Pharm.Association XLIV(9), 521 (1955), сообщили, что кофеин в значительной степени уменьшает гидролитическое разложение бензокаина в водном растворе. Сами (Samie) и другие, Pharm. Acta Helv,58(1), 28 (1983), показали, что кофеин способен повышать фотохимическую стабильность некоторых фенотиазинов. Однако этот эффект не 2 является общим для данного класса соединений. Также было обнаружено, что кофеин, вместе с тем, оказывает изменчивое влияние на нефотохимическое разложение исследуемых фенотиазинов. В настоящее время неожиданно обнаружилось, что кофеин стабилизирует водные фармацевтические препараты, содержащие гемисульфат элетриптана и к тому же повышает его растворимость. Кроме того, гемисульфат элетриптана имеет хорошую биодоступность, быстрые всасывание и начало действия при введении в виде кофеин-стабилизированных препаратов интраназальным или подкожными путями. Вместе с тем, неожиданно обнаружилось,что стабильность таких препаратов, кроме того,повышается дополнительным присутствием антиоксиданта (предпочтительно лимонной кислоты или аскорбиновой кислоты) и/или сорастворителя (предпочтительно этанола). Данное изобретение предлагает водную фармацевтическую композицию, включающую в себя от 5 до 200 мг/мл гемисульфата элетриптана и от 0,5 до 2,0% мас./об. кофеина. Дополнительно может присутствовать антиоксидант. Подходящими антиоксидантами являются лимонная и аскорбиновая кислоты. Лимонная или аскорбиновая кислота может присутствовать, предпочтительно в количестве до 1,0% мас./об. включительно. Дополнительно может присутствовать сорастворитель, такой как этанол. Этанол может присутствовать предпочтительно в количестве до 20,0% мас./об. включительно. Предпочтительно, композиция забуферена до рН, лежащего в интервале от 4,0 до 9,0. Предпочтительно, композиция забуферена до рН, лежащего в интервале от 7,0 до 9,0. Предпочтительно, композиция забуферена до рН, лежащего в интервале от 7,5 до 8,5. Предпочтительно, композиция забуферена до рН примерно 8. Предпочтительно, композиция забуферена до рН, лежащего в интервале от 4,0 до 5,0. Предпочтительно, гемисульфат элетриптана присутствует в количестве от 5 до 150 мг/мл. Предпочтительно, гемисульфат элетриптана присутствует в количестве от 10 до 100 мг/мл. Предпочтительно, гемисульфат элетриптана присутствует в количестве от 40 до 160 мг/мл. Предпочтительно, гемисульфат элетриптана присутствует в количестве от 40 до 140 мг/мл. Предпочтительно, гемисульфат элетриптана присутствует в количестве от 60 до 120 мг/мл. Предпочтительно, кофеин присутствует в количестве от 1,0 до 2,0% мас./об. 3 Предпочтительно, лимонная кислота присутствует в количестве от 0,1 до 1,0% мас./об. Предпочтительно, лимонная кислота присутствует в количестве от 0,2 до 1,0% мас./об. Предпочтительно, лимонная кислота присутствует в количестве от 0,3 до 1,0% мас./об. Предпочтительно, лимонная кислота присутствует в количестве от 0,2 до 0,4% мас./об. Предпочтительно, аскорбиновая кислота присутствует в количестве до 1,0% мас./об. включительно. Предпочтительно, аскорбиновая кислота присутствует в количестве от 0,3 до 0,6 % мас./об. Для интраназального введения этанол присутствует предпочтительно в количестве от 1,0 до 20,0% мас./об., более предпочтительно от 2,0 до 10,0% мас./об. и наиболее предпочтительно от 2,0 до 6,0% мас./об. Для подкожного введения этанол присутствует, наиболее предпочтительно, в количестве до 10% мас./об. включительно. Композиции по изобретению могут быть приготовлены традиционными способами, например такими, как описано в примерах ниже. Эти композиции забуферены до требуемого значения рН. Для композиции с рН, лежащем в интервале от 7,0 до 9,0, может быть использован подходящий буфер, такой как трис(гидроксиметил) метиламин. Если используется трис(гидроксиметил)метиламин, то его концентрация поддерживается, предпочтительно примерно 0,05 М или примерно 0,02 М, и для достижения требуемого значения рН используется подходящее основание, например водный раствор гидроксида натрия. Для композиции с рН, лежащем в интервале от 4,0 до 6,0, может быть использован подходящий буфер, такой как лимонная кислота. Следует принять во внимание, что для целей данного изобретения может быть использована полиморфная или сольватная (например,гидратная) форма гемисульфата элетриптана. Окисление является одним из основных путей разложения гемисульфата элетриптана в водных растворах. Хорошо известными антиоксидантами являются лимонная и аскорбиновая кислоты. Однако результаты показали, что дополнительное присутствие с кофеином антиоксиданта, такого как лимонная кислота или аскорбиновая кислота, дополнительно повышает стабильность гемисульфата элетриптана в водных растворах, и данный эффект более интенсивен, чем эффект, приписываемый исключительно свойствам антиоксиданта. Этанол присутствует, прежде всего, как сорастворитель. Однако обнаружено, что дополнительное присутствие этанола с кофеином вызывает неожиданное дополнительное повышение стабильности гемисульфата элетриптана в водных растворах. 4 Данные композиции могут использоваться в качестве лекарства, в частности, для лечения состояния, для которого показаны селективные агонисты 5-HT1-рецепторов и, особенно, для лечения мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты, тревоги, нарушения аппетита, ожирения,токсикомании, "гистаминовой" головной боли,боли, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистым расстройством. Данные композиции особенно подходят для интраназального введения. Интраназальный путь введения дает ряд преимуществ, таких как легкость введения, избежание метаболизма в печени при первом прохождении и, особенно,быстрые всасывание и начало действия. Нормальное значение рН секретов носовой полости у здоровых взрослых находится в пределах от 5,5 до 6,5. Для интраназального препарата рН, осмотические свойства (осмолярность),а также тип и концентрация буфера должны быть оптимизированы, чтобы оказывать минимальный эффект на целостность эпителия. Интервал рН от 4,0 до 9,0 является физиологически приемлемым и, по-видимому, гипертонический и изотонический растворы оказывают минимальное повреждающее действие на слизистую оболочку носа. Эпителий носовой полости представляет собой ткань, обильно снабженную кровеносными сосудами, покрытую ресничным псевдослоистым столбчатым эпителием. Очищение реснитчатого эпителия, обусловленное координированным движением ресничек, является одним из главных препятствий для эффективной доставки препарата в носовую полость. Очищение носовой полости происходит со средней скоростью около 5-6 мм/мин, и, как результат этого, время нахождения внутри носовой полости составляет только 20-30 мин. Поэтому оседание в носовой полости, а также концентрация,объем, вязкость и размер частиц препаратов должны быть учтены, так как каждый из этих параметров может влиять на время контакта препаратов в носовой полости. Кроме того, используемые концентрации кофеина, антиоксиданта (например лимонной кислоты) и сорастворителя (например этанола) ограничиваются степенью тяжести повреждения или раздражения, которые могут быть вызваны на слизистой носа. Требуемая концентрация гемисульфата элетриптана для интраназальных композиций составляет, предпочтительно, примерно 120 мг/мл. Срок хранения при комнатной температуре, составляющий, по меньшей мере, 2 года,так же является желательным. Иллюстративной композицией для интраназального введения является водная композиция, включающая в себя: 60 мг/мл гемисульфата элетриптана,1,5% мас./об. кофеина,0,3% мас./об. лимонной кислоты, 5 15% мас./об. этанола,причем композиция забуферена до рН, лежащего в интервале от 7,5 до 8,5, предпочтительно примерно 8,0, с использованием, предпочтительно, трис(гидроксиметил)метиламина (в концентрации 0,02 М) и гидроксида натрия. Предпочтительной композицией для интраназального введения является водная композиция, включающая в себя: 120 мг/мл гемисульфата элетриптана,1,5% мас./об. кофеина,0,3% мас./об. лимонной кислоты и 5% мас./об. этанола,причем композиция забуферена до рН, лежащем в интервале от 7,5 до 8,5, предпочтительно примерно 8,0, с использованием, предпочтительно,трис(гидроксиметил)метиламина (в концентрации 0,05 М) и гидроксида натрия. Пропорции наполнителей в вышеуказанной предпочтительной композиции для интраназального введения могут изменяться, например, концентрация кофеина может составлять от 1,0 до 2,0% мас./об., концентрация лимонной кислоты может составлять от 0,1 до 1,0% мас./об., и концентрация этанола может составлять от 0 до 20% мас./об. Для введения в носовую полость интраназальных композиций можно использовать подходящие распыляющие устройства. Такие устройства могут быть в форме мерных дозирующих аэрозольных распылителей или механических нагнетающих распылителей, не содержащих пропеллент. Используемое устройство непосредственно влияет на оседание и время нахождения композиции в носовой полости. Размер капелек, образуемых распыляющим устройством, должен составлять предпочтительно от 60 до 80 микрон,чтобы оптимизировать время нахождения композиции в носовой полости. Мерные распыляющие устройства (либо однодозовые, либо многодозовые) предпочтительны, так как они способствуют точной и воспроизводимой доставке доз. Безвоздушные механические нагнетающие устройства предпочтительны, так как они предназначены для защиты препарата от окисления,пылевого и/или бактериального загрязнения. Они также устраняют опасения, связанные с загрязнением окружающей среды хлорфторуглеводородными (ХФУ) пропеллентами. Такие нагнетающие устройства предотвращают проникновение воздуха в камеру с лекарством и создают вакуум после каждой эвакуации дозы. Вакуум может создать деформацию баллона,которая уменьшала бы объем упаковки при каждом приведении в действие. 6 Такие устройства также могут быть приспособлены для сохранения лекарства и остального раствора в отдельных камерах до момента приведения в действие нагнетателя, при котором происходит перемешивание и введение композиции. Предпочтительная индивидуальная доза гемисульфата элетриптана для введения интраназальным путем составляет от 1 до 50, более предпочтительно от 1 до 20 и наиболее предпочтительно от 4 до 16 мг на человека. Следовательно, вышеуказанные распыляющие устройства обычно приспособлены для доставки от 25 до 100 мкл гемисульфата элетриптана в каждой отмеренной дозе или впрыскивании. Данные композиции также подходят для подкожного введения, которое имеет такие преимущества, как быстрое начало действия лекарства и избежание метаболизма в печени при первом прохождении. Их вводят под кожу с помощью устройств шприц/игла в подходящее место на теле, например область бедра. Врач определит правильную дозировку,которая является наиболее подходящей для индивидуального пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы и реакции пациента. Вышеуказанные дозы служат примером обычного случая. Конечно, возможны отдельные случаи, где нужны более высокие или низкие пределы дозировки. Следует принять во внимание, что ссылки на лечение включают в себя терапевтическое,паллиативное и профилактическое лечение. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Примеры Композиции в нижеследующей таблице 1 готовили добавлением трис(гидроксиметил) метиламина (достаточного количества для получения 0,02 М концентрации в требуемой композиции), кофеина (если требовалось) и лимонной кислоты (если требовалось) к воде (достаточному количеству, составляющему 80% от суммарного объема требуемой композиции). Смесь перемешивали для растворения твердых частиц, и полученный раствор доводили до требуемого значения рН, используя 1 М водный раствор гидроксида натрия. Добавляли гемисульфат элетриптана и перемешивание продолжали до достижения растворения. Затем, если необходимо, рН вновь доводили до требуемого значения, используя 1 М водный раствор гидроксида натрия. Далее (если требовалось) добавляли этанол и раствор доводили до требуемого конечного объема водой.- при хранении происходило осаждение растворенных веществ из этих композиций. Пример 6. Водную композицию рН 8, содержащую 120 мг/мл гемисульфата элетриптана, 1,5% мас./об. кофеина, 0,3% мас./об. лимонной кислоты, 5% мас./об. этанола готовили следующим образом. Трис(гидроксиметил)метиламин(достаточное количество для получения 0,05 М концентрации в требуемой композиции), лимонную кислоту, этанол и кофеин добавляли к воде (достаточному количеству, составляющему 80% от суммарного объема требуемой композиции). Смесь перемешивали для растворения твердых частиц, и полученный раствор доводили до рН 8, используя 5 М водный раствор гидроксида натрия. Добавляли гемисульфат элетриптана и перемешивание продолжали до достижения растворения. Затем, если необходимо,рН вновь доводили до требуемого значения,используя 5 М водный раствор гидроксида натрия. Далее, раствор доводили до требуемого конечного объема водой. Приготовление 1 Гемисульфат элетриптана Перемешанный раствор элетриптана (90,0 г, 0,235 моль) в ацетоне (3195 мл) охлаждали до 0-4 С и добавляли концентрированную серную кислоту (11,77 г, 0,118 моль) по каплям в атмосфере азота в течение 30 мин, поддерживая температуру 0-4 С при добавлении. Полученную суспензию гранулировали в течение 2 ч при 04 С, фильтровали и твердое вещество промывали ацетоном (2 х 90 мл). Продукт высушивали при пониженном давлении при 40 С в течение ночи (93,7 г). Гемисульфат элетриптана, полученный вышеуказанным методом, можно было перекристаллизовать следующим образом. Гемисульфат элетриптана (104,3 г) растворяли в деминерализованной воде (188 мл) при перемешивании и добавляли ацетон (1043 мл). Раствор нагревали до температуры дефлегмации и поддерживали дефлегмацию во время добавления ацетона (1564 мл) в течение 40 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и вносили затравку. Перемешивание продолжали в течение 30 мин и далее к суспензии в течение 30 мин добавляли дополнительный ацетон (2085 мл). Смесь охлаждали до 0-4 С и гранулировали в течение 1,5 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном (2 х 130 мл) и высушивали при пониженном давлении при 40 С(93,21 г). Исследования стабильности Образцы композиций, приведенные в таблице 1, хранили в течение 12 недель при 50 С. После этого периода времени каждый образец анализировали с помощью ВЭЖХ, используя условия, приведенные ниже. Результаты представлены в таблице 2. Условия хроматографии: Колонка Нержавеющая сталь, 0,46 см х 15 смHypersil BDS C8 (товарный знак), 5 мкм наполнение, или эквивалентная Подвижная фаза 0,02 М водный раствор ацетата аммония -метанол (65:35, по объему); рН смеси доводили до 6,0 ледяной уксусной кислотой Рабочая температура 30 С Скорость потока 1,0 мл/мин Детекция УФ-спектрофотометрический детектор, работающий при 225 нм Размер пробы 10 мкл Подходящий вводимый промывной раствор метанол-вода (50:50 по объему) Время удерживания При описанных условиях элетриптан элюируется приблизительно через 12,5-14,5 мин после ввода Длительность 30 мин для типичной оценки стабильности Таблица 2 Количество оставше- Суммарное количестгося элетриптана во обнаруженных мас.% примесей мас.% 96,7 1,7 97,0 2,0 90,7 2,5 91,8 3,0 95,1 2,4 90,2 2,4 52,9 1,4 Примечания: 1, 2 - значимые измерения стабильности не могли быть выполнены на этих композициях,так как осаждение растворенных веществ происходит до истечения срока хранения; 3 - в параллельном исследовании стабильный раствор получали при приготовлении композиции, точно соответствующей образцу А таблицы 1, тем же конкретным методом. После хранения в течение 12 недель при 50 С, использование вышеуказанного метода анализа показало, что элетриптана остается 80,49 мас.%, а суммарное количество обнаруженных примесей составляет 3,0 мас.%; 4 - не все образовавшиеся примеси были обнаружены используемым методом анализа. Обсуждение результатов таблицы 2 Результаты таблицы ясно показывают, что кофеин стабилизирует водные препараты, содержащие гемисульфат элетриптана и также улучшает его растворимость. Эти результаты также показывают, что лимонная кислота и этанол, как по отдельности,так и совместно, обеспечивают повышенную стабильность таких препаратов. Результат для образца С демонстрирует,что этанол, по-видимому, оказывает стабилизирующий эффект на водные препараты гемисульфата элетриптана. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная фармацевтическая композиция,включающая в себя от 5 до 200 мг/мл гемисульфата элетриптана и от 0,5 до 2,0% мас./об. кофеина. 2. Композиция по п.1, включающая в себя от 40 до 160 мг/мл гемисульфата элетриптана. 3. Композиция по п. 1 или 2, включающая в себя от 60 до 120 мг/мл гемисульфата элетриптана. 4. Композиция по любому из пп.1-3, включающая в себя от 1,0 до 2,0% мас./об. кофеина. 5. Композиция по любому из пп.1-4, дополнительно включающая в себя антиоксидант. 6. Композиция по п.5, где антиоксидант представляет собой лимонную кислоту. 7. Композиция по п.6, где лимонная кислота присутствует в количестве до 1,0% мас./об. включительно. 8. Композиция по п.7, где лимонная кислота присутствует в количестве от 0,2 до 0,4% мас./об. 9. Композиция по п.5, где антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту. 10. Композиция по любому из пп.1-9, дополнительно включающая в себя этанол. 10 11. Композиция по п.10, где этанол присутствует в количестве до 20,0% мас./об. включительно. 12. Композиция по п.11, где этанол присутствует в количестве от 2,0 до 10,0% мас./об. 13. Композиция по п.12, где этанол присутствует в количестве от 2,0 до 6,0% мас./об. 14. Композиция по любому из пп.1-13, которая забуферена до рН, лежащем в интервале от 4,0 до 9,0. 15. Композиция по п.14, которая забуферена до рН, лежащем в интервале от 7,5 до 8,5. 16. Композиция по п.14, которая забуферена до рН, лежащем в интервале от 4,0 до 5,0. 17. Композиция по п.1, включающая в себя 120 мг/мл гемисульфата элетриптана, 1,5% мас./об. кофеина, 0,3% мас./об. лимонной кислоты и 5% мас./об. этанола, причем композиция забуферена до рН, лежащем в интервале от 7,5 до 8,5, предпочтительно до рН примерно 8. 18. Композиция по п.17, которая забуферена с использованием трис(гидроксиметил)метиламина и гидроксида натрия. 19. Применение композиции по любому из пп.1-18 в качестве лекарства. 20. Применение композиции по любому из пп.1-18 для изготовления лекарства для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-HT1-рецепторов. 21. Применение композиции по любому из пп.1-18 для изготовления лекарства для лечения заболевания или состояния, выбранного из мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты, тревоги,нарушения аппетита, ожирения, токсикомании,"гистаминовой" головной боли, боли, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистым расстройством. 22. Применение по п.21 для лечения мигрени. 23. Способ лечения человека с целью лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-НТ 1-рецепторов,при котором указанному человеку вводят эффективное количество композиции по любому из пп.1-18. 24. Способ лечения человека с целью лечения заболевания или состояния, выбранного из мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты,тревоги, нарушения аппетита, ожирения, токсикомании, "гистаминовой" головной боли, боли,хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистым расстройством, при котором указанному человеку вводят эффективное количество композиции по любому из пп.1-18. 25. Способ по п.24 для лечения мигрени.