Жидкая фармацевтическая композиция

008087 Данное изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), и способам их получения, а также к способам их применения для лечения субъектов, в том числе людей, страдающих от некоторых церебральных заболеваний, включающих эпилепсию, приступы обморока, гипокинезию и черепные травмы, нейродегенеративные расстройства, депрессию, маниакальные и биполярные расстройства, беспокойство, панику, воспаление,почечную колику, бессонницу, желудочно-кишечное повреждение, невоздержанность, боль, включая нейропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень. ГАМК является ингибиторной аминокислотой, обнаруженной в центральной нервной системе(ЦНС) млекопитающих. Было опубликовано, что нарушения нейропередачи ГАМК в ЦНС могут вносить вклад в возникновение психических и неврологических заболеваний, или даже вызывать такие заболевания, как эпилепсия, шизофрения, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и дискинезия (Saletu В., et al.,International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 1986; 24: 362-373). Габапентин (1-(аминометил)-циклогексануксусная кислота) был синтезирован как аналог ГАМК, который может пересекать гематоэнцефалический барьер. Было обнаружено, что габапентин обладает противосудорожным и противоспастическим действием на человека при крайне низкой токсичности. Габапентин продается под торговым наименованием Нейронтин и применяется в качестве дополнительной терапии при лечении ограниченных конвульсий у пациентов с эпилепсией. Патенты Соединенных Штатов 4024175 и 4087544 раскрывают применение габапентина для лечения некоторых видов эпилепсии, приступов обморока, гипокинезии и черепных травм. Кроме того,габапентин приводит к улучшению мозговых функций и, следовательно, может применяться для лечения гериатрических больных. Патент Соединенных Штатов 5084479 раскрывает применение габапентина при нейродегенеративных расстройствах. Патент Соединенных Штатов 5025035 раскрывает применение габапентина для лечения депрессии; патент Соединенных Штатов 5510381 раскрывает применение габапентина для лечения маниакальных и биполярных расстройств. Патент Соединенных Штатов 5792796 раскрывает применение габапентина для лечения беспокойства и паники. Патент Соединенных Штатов 6127418 раскрывает применение габапентина для лечения желудочно-кишечного повреждения; патенты Соединенных Штатов 4894476 и 4960931 раскрывают новую кристаллическую моногидратную форму габапентина; и патенты Соединенных Штатов 5133451; 5319135; 5362883; 5693845; 5091567; и 5068413 раскрывают способы получения габапентина, а также промежуточные соединения, используемые в данных способах. Все вышеуказанные патенты Соединенных Штатов включены в данное описание в качестве ссылки. Прегабалин S)-4-амино-3-(2-метилпропил)бутановая кислота) представляет собой другой аналог ГАМК, раскрытый в патенте Соединенных Штатов 5563175 как средство для лечения конвульсивных заболеваний, включая эпилепсию, который включен в данное описание в качестве ссылки. Патент Соединенных Штатов 6117906 раскрывает применение прегабалина для лечения беспокойства; патент Соединенных Штатов 6001876 раскрывает применение прегабалина для лечения боли; патент Соединенных Штатов 6127418 раскрывает применение прегабалина для лечения желудочнокишечного повреждения; и патенты Соединенных Штатов 5599973; 5608090; 5684189; 5710304; 5616793; 5629447; 5637767; 5840956; 6046353; и 6028214 раскрывают способы получения прегабалина, а также промежуточные соединения, используемые в данных способах. Все вышеуказанные патенты Соединенных Штатов включены в данное описание в качестве ссылки. Патент Соединенных Штатов 4024175 раскрывает введение габапентина энтерально или парентерально в широком интервале доз в жидкой и твердой форме. Позже в патенте Соединенных Штатов 6054482, который включен в данное описание в качестве ссылки, было раскрыто, что габапентин превращается в лактам, т.е. 2-азаспиро[4,5]декан-3-он Кроме того, неожиданно было обнаружено, что образование лактама происходит в твердой фазе и-1 008087 при хранении в сухом месте. Так как лактам габапентина обладает некоторой токсичностью, для обеспечения безопасности уровни данного соединения должны быть уменьшены до минимальных значений. Дальнейшие исследования подтвердили, что габапентин в жидких составах циклизуется с образованием лактама гораздо легче, чем в твердом состоянии. Кроме того, было обнаружено, что габапентин имеет очень горький вкус. Наконец, при лечении некоторых заболеваний необходимо вводить высокие дозы габапентина. В некоторых случаях пациентам дают дозы до 1500 мг в день. С учетом вышесказанного фармацевтические композиции, содержащие габапентин, были ограничены твердыми лекарственными формами, такими как капсулы и таблетки. Прегабалин, подобно габапентину, также может подвергаться циклизации с образованием лактама,т.е. 4-изобутил-пирролидин-2-она Таким образом, существует потребность в жидкой фармацевтической композиции, содержащей аналоги ГАМК. В особенности жидкие составы, содержащие габапентин и прегабалин, желательно применять для лечения маленьких детей и престарелых пациентов, так как для данных групп больных требуются дозы габапентина и прегабалина, которые легко проглатываются и которые могут быть установлены индивидуально. Целью настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, которая может содержать высокие концентрации аналога ГАМК, является стабильной, с низким уровнем лактама и обладает приемлемым вкусом. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что аналог ГАМК может входить в состав стабильной жидкой фармацевтической композиции, имеющей низкие уровни лактама аналога ГАМК при рН приблизительно от 5,5 до 7,0, которая содержит по меньшей мере один многоатомный спирт. Кроме того, такая композиция имеет приемлемый вкус. Соответственно, первым аспектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, содержащая аналог ГАМК, воду и один или несколько многоатомных спиртов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода, причем содержание многоатомного спирта составляет от 25 до 75% масса/объем и имеющая рН приблизительно от 5,5 до 7,0. Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения жидкой фармацевтической композиции на основе аналога ГАМК, включающий:(1) добавление в воду многоатомного спирта, содержащего от 2 до 6 атомов углерода для получения раствора;(2) добавление аналога ГАМК к раствору с получением жидкой фармацевтической композиции,имеющей значение рН приблизительно от 5,5 до 7,0, в которой содержание многоатомного спирта составляет от 25 до 75% масса/объем (мас./об.) Третьим аспектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, включающий порошкообразную смесь аналога ГАМК и одного или нескольких многоатомных спиртов; и второй компонент, включающий жидкую основу, где первый и второй компоненты объединяют для получения композиции, в которой содержание многоатомного спирта составляет приблизительно от 25 до 75% (мас./об.). Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ получения жидкой фармацевтической композиции, включающий:(1) смешивание аналога ГАМК с первым многоатомным спиртом с получением порошкообразной смеси;(2) смешивание второго многоатомного спирта с подсластителем и ароматизатором в воде с получением жидкой основы; и(3) объединение порошкообразной смеси к жидкой основой с получением жидкой фармацевтической композиции, в которой первый и второй многоатомные спирты могут быть одинаковыми или различными и вместе составляют приблизительно от 25 до 75% (мас./об.) Пятым аспектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция на основе аналога ГАМК, содержащая менее 0,5 мас.% соответствующего лактама. Шестым аспектом настоящего изобретения является применение жидкой фармацевтической композиции на основе аналога ГАМК для лечения субъектов, в том числе людей, страдающих от церебральных заболеваний, включающих эпилепсию, приступы обморока, гипокинезию и черепные травмы, нейродегенеративные расстройства, депрессию, маниакальные и биполярные расстройства, беспокойство, панику, воспаление, почечную колику, бессонницу, желудочно-кишечное повреждение, невоздержанность,-2 008087 боль, включая нейропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень. Термин "многоатомный спирт" относится к алкильному или алифатическому спирту, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и от 2 до 6 гидроксильных групп, такому как, например, глицерин, ксилит,сорбит, маннит и т.п. Термин "аналог ГАМК" относится к соединению, полученному из гамма-аминомасляной кислоты,или на основе ее структуры, такому как, например, габапентин, прегабалин и т.п. Другими аналогами ГАМК, которые могут применяться в жидких фармацевтических композициях данного изобретения, являются соединения, упоминаемые в предварительной патентной заявке Великобритании 0125807.8, поданной 26 октября 2001, предварительной патентной заявке Великобритании 0109635.3, поданной 19 апреля 2001, и в соответствующей патентной заявке РСТ, которая испрашивает приоритет на основании двух вышеуказанных предварительных заявок, и которая была подана в апреле 2002. Вышеуказанные заявки включены в данное описание в качестве ссылки во всей полноте. Примеры аналогов ГАМК, упоминающихся в вышеуказанных ссылках, приведены ниже. где каждый из R1 и R2 независимо выбран из Н, линейного или разветвленного алкила, состоящего из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, при условии, что, за исключением трициклооктанового соединения формулы (XVII), R1 и R2 не являются водородом одновременно. Подходящими соединениями (включая их соли, сольваты и пролекарственные формы) являются: 1R,5S)-3-аминометил-1,5-диметилбицикло[3,2,0]гепт-3-ил)уксусная кислота; 1S,5R)-3-аминометил-1,5-диметилбицикло[3,2,0]гепт-3-ил)уксусная кислота; 1R,5S)-3-аминометил-6,6-диметилбицикло[3,1,0]гекс-3-ил)уксусная кислота; 1S,5R)-3-аминометил-6,6-диметилбицикло[3,1,0]гекс-3-ил)уксусная кислота;[(1RS,6RS,7SR)-7-(аминометил)бицикло[4,2,0]окт-7-ил]уксусная кислота. Жидкие фармацевтические композиции настоящего изобретения включают аналог ГАМК, такой как, например, габапентин, прегабалин, и т.п. Габапентин можно легко получить с помощью способов, описанных в патентах Соединенных Штатов 5132451; 5319135; 5362883; 5693845; 5091567; и 5068413. Прегабалин можно легко получить с помощью способов, описанных в патентах Соединенных Штатов 5563175; 5599973; 5608090; 5684189; 5710304; 5616793; 5629447; 5637767; 5840956; 6046353; и 6028214. При получении жидких фармацевтических композиций на основе соединений настоящего изобретения фармацевтически приемлемыми носителями являются твердые вещества и жидкости. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или в каком-либо гликоле. Жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть получены в виде раствора в водных растворах полиэтиленгликоля. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения в воде активного компонента и добавления по желанию подходящих красителей, ароматизаторов,стабилизирующих и загущающих средств. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования мелко измельченного активного компонента в воде в присутствии вязкого вещества, такого,как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие средства. Также включены твердые препараты, предназначенные для превращения непосредственно перед применением в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы,суспензии и эмульсии. Данные препараты могут содержать кроме активного компонента красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизирующие средства и т.п. Для жидких фармацевтических композиций настоящего изобретения было обнаружено, что если рН состава довести до значений, находящихся в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0, то можно по существу избежать нежелательного образования лактама. Однако это ограничивает применение некоторых вспомогательных средств или носителей, которые могут быть использованы, таких как, например, корректирующие вкус кислоты или консерванты. Оптимальная противомикробная активность консервантов,особенно подходящих для композиций для перорального применения, обычно проявляется в кислом интервале рН. Кроме того, растворимость распространенных консервантов, таких как парабен, сорбиновая кислота или бензойная кислота, уменьшается при низких температурах, необходимых для хранения жидких композиций настоящего изобретения. Следовательно, можно ожидать образование осадка и/или проявление недостаточной противомикробной активности вследствие низкой концентрации консерванта при данных низких температурах. Соли распространенных консервантов обладают более хорошей растворимостью, но, как правило, их противомикробная активность является слишком слабой. При разработке жидких фармацевтических композиций настоящего изобретения было обнаружено,-4 008087 что теоретически большинство спиртов в водном растворе обладают консервирующим и стабилизирующим действием. Однако некоторые спирты обладают нежелательными свойствами и не могут использоваться в фармацевтических композициях настоящего изобретения. Например, в составах, предназначенных для детей, нежелательно присутствие этилового спирта, пропиленгликоль и бензиловый спирт обладают неприятным вкусом, а хлорбутанол недостаточно стабилен при значениях рН, находящихся в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0. Удивительным и неожиданным является то, что, как было обнаружено, многоатомные спирты, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например,глицерин, ксилит, сорбит, маннит и т.п., можно использовать в качестве вспомогательных средств в жидких композициях для перорального применения на основе габапентина и прегабалина. Предпочтительно,в жидких композициях первого аспекта настоящего изобретения используют глицерин и/или ксилит. Данные вспомогательные средства можно использовать в высоких концентрациях в желательном интервале рН приблизительно от 5,5 до 7,0. Предпочтительно при рН от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,0. Они не только являются консервантами и оказывают стабилизирующее действие на активные компоненты, но вследствие их сладкого вкуса они также маскируют горький вкус активных компонентов, и, кроме того, они не являются кариесогенными. Таким образом, применение одного или нескольких многоатомных спиртов позволяет получать сиропы с приемлемым вкусом на основе аналога ГАМК, в особенности габапентина или прегабалина, которые при охлаждении до температуры холодильника, находящейся в интервале приблизительно от 2 до 10 С, обладают стабильностью при хранении в течение по меньшей мере 2 лет. Многоатомные спирты можно использовать в интервале концентраций приблизительно от 25 до 75% (масса/объем, мас./об.), предпочтительно, приблизительно от 30 до 75% (мас./об.),и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 40 до 75% (мас./об.). Как правило, нет необходимости добавлять дополнительные консерванты в жидкие композиции настоящего изобретения. Однако добавление другого консерванта может иметь преимущества (например, в случае сиропов, заливаемых в стерильных условиях, если контейнер используют для нескольких доз, для предотвращения загрязнения контейнера). В случае сиропа, заливаемого в стерильных условиях, следует проявлять осторожность при выборе дополнительного консерванта, который должен использоваться в желательном интервале рН(приблизительно от 5,5 до 7,0) и не должен взаимодействовать с активными компонентами и ускорять образование лактама. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в качестве дополнительного консерванта можно использовать хлорид бензэтония. Кроме того, к жидким композициям настоящего изобретения могут быть добавлены агенты, улучшающие вкус, для усиления маскирующего вкус действия многоатомных спиртов. Однако можно использовать только те вспомогательные средства, которые не содержат реакционноспособной альдегидной или кетоновой функциональной группы, так как данные функциональные группы взаимодействуют с активными компонентами. К тому же вещества, улучшающие вкус, не должны изменять желаемый интервал рН приблизительно от 5,5 до 7,0. Например, доказано, что особенно эффективными являются фруктовые композиции, такие как, например, анисовые, клубничные и мятные или анисовые, черничные и мятные, и т.п. Для обеспечения стабильности активных компонентов и вкуса жидкой композиции необходимо использовать температуру хранения в интервале приблизительно от 2 до 10 С, предпочтительно, приблизительно от 2 до 8 С, и, более предпочтительно, приблизительно от 4 до 7 С. Кроме того, жидкая фармацевтическая композиция на основе аналога ГАМК содержит менее 0,5%(масса/масса, мас./мас.) лактама аналога ГАМК, предпочтительно, 0,4% (мас./мас.) лактама, после хранения в интервале температур приблизительно от 2 до 10 С, предпочтительно, приблизительно от 2 до 8 С,в течение периода от 18 месяцев до 2 лет, предпочтительно 18 месяцев. Сиропоподобными фармацевтическими композициями настоящего изобретения можно заполнять контейнеры, предназначенные для хранения одной или нескольких доз. Например, контейнеры для хранения одной дозы могут представлять собой двойной пакет-саше из покрытой алюминием фольги, содержащий две полудозы. Примером контейнеров для хранения нескольких доз являются стеклянные или пластиковые бутылки с пробкой, обеспечивающей защиту от детей. Контейнер для хранения нескольких доз может иметь разный объем и может быть снабжен соответствующим приспособлением для дозирования, таким как мерный стакан, мерная пипетка и т.п. Другим аспектом настоящего изобретения является двухкомпонентная жидкая фармацевтическая композиция на основе аналога ГАМК, такого как, например, габапентин, прегабалин и т.п. Композиция содержит первый компонент, включающий порошкообразную смесь аналога ГАМК и твердого многоатомного спирта, такого как, например, сорбит, ксилит, маннит и т.п., предпочтительно сорбит, и второй компонент, включающий жидкую сиропообразную основу, содержащую многоатомный спирт, такой как,например, глицерин и т.п., и одно или несколько ароматизирующих средств, таких как, например, искусственный аромат ментола, искусственный аромат аниса, искусственный аромат черники, а также сахар и воду. Жидкую фармацевтическую композицию получают путем растворения порошкообразной смеси в сиропообразной среде, когда пациент получает продукт. Полученную жидкую композицию следует хранить при температуре приблизительно от 2 до 10 С, предпочтительно приблизительно от 2 до 8 С, и бо-5 008087 лее предпочтительно приблизительно от 4 до 7 С. Однако жидкую композицию можно хранить при комнатной температуре в течение приблизительно 2 месяцев, и при этом не происходит образования избыточных нежелательных уровней лактама, как описано выше. Дозировки габапентина и прегабалина хорошо известны в данной области, и квалифицированный практикующий специалист может легко определить необходимый для субъекта размер дозы на основании массы и истории болезни. В основном, дозировки габапентина и прегабалина раскрыты в вышеупомянутых патентах Соединенных Штатов. В частности, дозировки габапентина раскрыты в патентах Соединенных Штатов 4024175; 4087544; и 6054482, а прегабалина - в патенте Соединенных Штатов 5563175. Нижеследующие не ограничивающие примеры иллюстрируют предпочитаемые авторами данного изобретения способы получения и применение жидких фармацевтических композиций настоящего изобретения. Общий способ получения жидкой композиции на основе габапентина Воду и глицерин нагревают до 40-50 С и при перемешивании добавляют ксилит. Растворение ксилита сопровождается поглощением тепла, и раствор охлаждается. После растворения ксилита раствор охлаждают до 30-40 С и при перемешивании добавляют габапентин. После полного растворения габапентина при перемешивании добавляют ароматизатор при 25-30 С. рН гомогенного раствора доводят до значения, находящегося в интервале от 5,5 до 7,0, с помощью кислоты, такой как 0,1N соляная кислота(НСl), или основания, такого как 0,1N гидроксид натрия (NaOH), и фильтруют. Жидкие композиции на основе прегабалина могут быть получены с помощью описанной выше общей методики. Табл. 1 содержит примеры жидких композиций на основе габапентина. Таблица 1 Общий способ получения двухкомпонентной жидкой композиции на основе габапентина Стадия [А]. Порошкообразная смесь. Габапентин или моногидрат габапентина (патент США 4894476) смешивают с сорбитом. Стадия [В]. Сиропообразная основа. Раствор сорбита, глицерин, гранулированный сахар, аромат ментола, искусственный аромат аниса и искусственный аромат черники растворяют в дистиллированной воде. Стадия [С]. Конечный сироп. Сироп получают путем растворения порошкообразной смеси, полученной на стадии [А], в сиропообразной основе, полученной на стадии [В]. Порошкообразную смесь хранят в алюминиевых мешочках,а сиропообразную основу хранят в стеклянной бутылке при комнатной температуре. После экстемпорального получения сиропа его хранят при охлаждении. Двухкомпонентные жидкие композиции на основе прегабалина могут быть получены с помощью описанной выше общей методики. Табл. 2 содержит пример жидкой композиции на основе габапентина. В действительности приведена масса 2,5% раствора ментола в спирте. В действительности приведена масса 2,5% раствора аниса в воде. с Количество, достаточное для доведения объема до (quantity sufficient). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая аналог ГАМК, воду и один или несколько многоатомных спиртов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода, причем содержание многоатомного спирта составляет приблизительно от 25 до 75% масса/объем (мас./об.) и рН указанной композиции находится в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0. 2. Композиция по п.1, где многоатомный спирт содержит от 3 до 5 атомов углерода. 3. Композиция по п.1, где многоатомный спирт выбирают из группы, состоящей из глицерина, ксилита, сорбита, маннита и их смесей, причем содержание многоатомного спирта составляет приблизительно от 40 до 75% (мас./об.). 4. Композиция по п.1, где значение рН жидкой фармацевтической композиции находится в интервале приблизительно от 6,0 до 7,0. 5. Композиция по п.1, кроме того, содержащая по меньшей мере одно из таких веществ как консервант и средство, улучшающее вкус, которое не содержит альдегидной или кетоновой функциональной группы. 6. Способ получения жидкой фармацевтической композиции, включающий:(1) добавление в воду одного или нескольких многоатомных спиртов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода для получения раствора;(2) добавление аналога ГАМК к раствору с получением жидкой фармацевтической композиции,имеющей значение рН приблизительно от 5,5 до 7,0, в которой содержание многоатомного спирта составляет приблизительно от 25 до 75% (мас./об.). 7. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию доведения рН композиции до значения, находящегося в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0. 8. Способ по п.6, где один или несколько многоатомных спиртов представляют собой глицерин и ксилит. 9. Способ по п.6, где содержание многоатомного спирта составляет приблизительно от 40 до 75%(мас./об.), а значение рН композиции находится в интервале приблизительно от 6 до 7. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, включающий порошкообразную смесь аналога ГАМК и одного или нескольких многоатомных спиртов; и второй компонент, включающий жидкую основу, где первый и второй компоненты объединяют для получения композиции, в которой содержание многоатомного спирта составляет приблизительно от 25 до 75% (мас./об.). 11. Способ получения жидкой фармацевтической композиции, включающий смешивание аналога ГАМК с первым многоатомным спиртом с получением порошкообразной смеси; смешивание второго многоатомного спирта с подсластителем и ароматизатором в воде с получением жидкой основы; и-7 008087 объединение порошкообразной смеси с жидкой основой с получением композиции, в которой первый и второй многоатомные спирты могут быть одинаковыми или различными и вместе составляют приблизительно от 25 до 75% (мас./об.). 12. Способ по п.11, где аналогом ГАМК является габапентин или прегабалин. 13. Композиция по п.1 или 10, где аналогом ГАМК является габапентин или прегабалин. 14. Композиция по п.1 или 10, где указанная композиция содержит менее 0,5 мас.% соответствующего лактама аналога ГАМК. 15. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или прегабалин, воду и один или несколько многоатомных спиртов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода, имеющая значение рН в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0 и содержащая менее 0,5 мас.%, лактама габапентина или лактама прегабалина, после хранения при 2-10 С в течение периода времени от 18 месяцев до 2 лет, в которой содержание многоатомного спирта составляет по меньшей мере 25% (мас./об.). 16. Фармацевтическая композиция по п.1 или 14 для лечения субъекта, страдающего от церебральных заболеваний, включающих эпилепсию, приступы обморока, гипокинезию и черепные травмы, нейродегенеративные расстройства, депрессию, маниакальные и биполярные расстройства, беспокойство,панику, воспаление, почечную колику, бессонницу, желудочно-кишечное повреждение, невоздержанность, боль, включая нейропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень.