Фармацевтическая композиция на основе микронизированного прогестерона, способ её получения и её применение

006550 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла. Оно также касается фармацевтических продуктов, включающих данную фармацевтическую композицию. Изобретение касается и способа получения такой фармацевтической композиции, а также ее применения. Уровень техники Прогестерон - это гормон, который синтезируется у женщин, главным образом, в яичниках (точнее,в клетках corpus luteum) в послеовуляционной или лютеинизирующей фазе и в меньшей степени в надпочечниках и плаценте во второй половине беременности. Также возможен неэндокринный синтез прогестерона, в частности, в нейронах. Следствием недостаточной секреции прогестерона у женщин является потеря его биологических эффектов: прогестативного эффекта, антиандрогенного эффекта (действия на кожу) и антиэстрогенного эффекта (вследствие чего возникает гиперэстрогенемия: приливы, психогенные нарушения в форме тревожности или депрессии, увеличение веса тела и т.д.). Такая недостаточность прогестерона может вызывать функциональные нарушения и различные клинические проявления, в частности: пременструальные синдромы,нарушения менструального цикла вследствие дизовуляции или ановуляции,доброкачественные мастопатии,перименопаузу и менопаузу. Однако при пероральном введении прогестерона возникают серьезные затруднения вследствие плохой всасываемости в кишечнике и интенсивного метаболизма в печени (короткое время полужизни в плазме) этого гормона. Только вагинальное, ректальное и внутримышечное введение дает возможность в настоящее время поддерживать уровень прогестерона в крови на физиологическом уровне лютеинизирующей фазы в течение нескольких часов. В патентной заявке FR 76 36007 фирма LABORATORIES BESINS-ISCOVESCO предложила решение для повышения качества и интенсивности всасывания природного прогестерона в пищеварительном тракте. В частности, она разработала состав в мягких капсулах, содержащий микронизированный прогестерон в масляной суспензии. Синергичный эффект микронизации и применения молекул, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты, сделал возможным бесспорное увеличение биодоступности прогестерона, введенного перорально. Этот состав с большим успехом применяется во всем мире. Он продается во Франции под торговой маркой UTROGESTAN. Основой масляной суспензии в препарате UTROGESTAN служит арахисовое масло. Арахис (Arachis hypogae) - это стручковое растение, однолетний кустарник с желтыми цветками, из семейства Papilionacea. В последние 15 лет аллергия на арахис стала значительной проблемой в аллергологии.Dutau et al. (La Presse Medicale [Medical Press], vol. 28, p. 1553) недавно отметили, что распространенность аллергии на арахис оценивается в 1,3% от всего населения. Такое развитие, возможно, объясняется возрастанием использования арахиса в пище, очень часто в скрытой форме. Описана ранняя сенсибилизация у детей, никогда ранее не принимавших арахис в обычном виде, но,очевидно, сенсибилизированных in utero или с материнским молоком, через материнское молоко, содержавшее растительный жир (арахисовое масло), или через медицинские препараты в масляных растворах.UTROGESTAN можно назначать во многих случаях по медицинским показаниям, в том числе как добавку в фазе лютеинизации или при оплодотворении in vitro (ОИВ) и в случае угрозы аборта или для предупреждения повторного аборта вследствие недостаточной лютеинизации, вплоть до 12-ой недели беременности. Таким образом, теоретически плод может подвергаться действию UTROGESTAN in utero. В настоящее время, несмотря на то, что аллергенное действие арахиса точно установлено, все еще ведется полемика относительно способности арахисового масла вызывать аллергические реакции. Можно привести много работ по этой тематике, включая Taylor et al., J. Allergy Clin. Immunol., vol. 68, p.372Immunologie, vol. 26, p.380 (1994); de Montis et al., Arch. Pediatr., vol. 2, p. 25 (1995). Учитывая этот факт, компания-заявитель занялась разработкой новой фармацевтической композиции, заменяя арахисовое масло другими маслами, не несущими высокого риска появления аллергии, и в то же время стараясь сохранить преимущества прежней формулы. После многочисленных исследований, во время которых тестировали различные растительные масла,были отобраны подсолнечное, оливковое, кунжутное, рапсовое и миндальное масло. В частности, применение таких масел дает возможность предотвратить риск аллергических реакций, сохраняя в то же время все физико-химические и кинетические характеристики прежней формулы препарата UTROGESTAN,на которых основывался его успех. Учитывая, что способ производства прежней формулы препаратаUTROGESTAN в промышленном масштабе включает стадии, очень непростые для выполнения, компаниязаявитель с честью прошла через это, модифицировав формулу препарата без усложнения производства.-1 006550 В контексте настоящего изобретения масла могут быть рафинированными или нерафинированными. Нерафинированное масло - это масло, полученное из неочищенного масла и подвергавшееся ряду операций по очистке. Рафинированное масло - это очищенное масло с очень низким содержанием примесей, в особенности не содержащее сильно аллергенных белков, таких как глютен. В фармацевтической композиции по изобретению микронизированный прогестерон содержится предпочтительно в суспензии из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового, миндального масла или в смеси из некоторых или всех этих масел. Компания-заявитель осведомлена о патенте US 5 140 021 на имя GENESIS SYSTEMS CORPORATION(Maxson et al.), в котором описаны мягкие капсулы, содержащие микронизированный прогестерон в суспензии из сильно ненасыщенного масла. Подсолнечное масло фигурирует среди масел, указанных в этом патенте. Однако авторы патента US 5 140 021 предприняли максимальные предосторожности, чтобы дистанцироваться от фармацевтического препарата UTROGESTAN, то есть формулы, разаработанной и выпущенной на рынок компанией-заявителем на основе арахисового масла. Так, описанный в патенте фирмы GENESIS SYSTEMS микронизированный прогестерон имеет особое распределение размеров частиц, которое отличается от такового в UTROGESTAN.US 5 140 021 описывает получение мягких капсул прогестерона только в лабораторных масштабах и не дает никаких указаний относительно получения капсул в промышленных масштабах. Кроме того, капсулы с прогестероном по вышеуказанному американскому патенту не содержат соевого лецитина, который является необходимым элементом фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В частности,соевый лецитин выполняет роль суспендирующего средства для частиц прогестерона в подсолнечном масле и смазывающего вещества при заключении содержимого в капсулы в промышленном масштабе. Раскрытие изобретения Изобретение, таким образом, касается фармацевтической композиции, включающей микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, включающей подсолнечное, оливковое, кунжутное, рапсовое и миндальное масло. В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению микронизированный прогестерон находится в масляной суспензии или в смеси из некоторых или всех этих масел. В контексте настоящего изобретения термин "микронизированный прогестерон" служит для обозначения прогестерона, в котором по меньшей мере 80% частиц имеют размеры от 1 до 15 мкм, предпочтительно 50% частиц имеют размеры от 1 до 10 мкм, и более предпочтительно 25% частиц имеют размеры от 1 до 5 мкм, причем эти размеры частиц измеряют при помощи лазерного гранулометра типа Malvern по методике, описанной в примерах настоящего патентной заявки. В процессе исследований перед выбором масла компания-заявитель имела возможность наблюдать,неожиданно и непредвиденно, что комбинация из соевого лецитина с маслами, выбранными согласно изобретению, была очень благоприятна, так как она не вызывала модификации размера частиц микронизированного прогестерона в масляной суспензии. Кроме того, не оказалось значительных различий в распределении размеров частиц микронизированного прогестерона в суспензии между композицией на основе арахисового масла и композициями на основе масел, применяемых согласно настоящему изобретению. Что касается других протестированных масел, то размер частиц не был одинаковым в присутствии или в отсутствие соевого лецитина. Основное преимущество масел, отобранных согласно изобретению, в отношении физико-химических свойств по сравнению с арахисовым маслом заключается в том, что они одновременно обеспечивают: сравнимую предельную растворимость микронизированного прогестерона; сравнимые размеры частиц в суспензии; сравнимые профили растворения in vitro. Так, размер частиц и предельная растворимость оказывает значительное влияние на биодоступность прогестерона in vivo. Выбор этих масел дает возможность лучшего контроля за распределением размера частиц микронизированного прогестерона в масляной суспензии, а также за количеством растворенного в масле прогестерона и, таким образом, позволяет соединить вместе все условия, необходимые для поддержания биодоступности in vivo, сравнимой с таковой препарата UTROGESTAN. В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению соотношение прогестерон/масло (а) находится в пределах от 0,15/1 до 0,3/1, предпочтительно от 0,25/1 до 2/1, более предпочтительно от 0,40/1 до 1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,67/1. В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению соотношение соевый лецитин /масло находится в пределах от 0,005/1 до 0,3/1, предпочтительно от 0,01/1 до 0,2/1, более предпочтительно от 0,04/1 до 0,1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,067/1. Фармацевтическая композиция по изобретению также может содержать эстрадиол или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17 эстрадиола, эстрона, 17-этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17-эстрадиол.-2 006550 Фармацевтическая композиция по изобретению также может находиться в форме, среди прочих,мягких капсул, твердых капсул, таблеток или питьевой суспензии. При включении фармацевтической композиции по изобретению в фармацевтический продукт каждая дозовая единица предпочтительно включает от 2 до 600 мг микронизированного прогестерона, более предпочтительно от 30 до 300 мг и еще более предпочтительно от 100 до 200 мг. Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально или вагинально, в зависимости от терапевтических показаний. Вагинальное введение также представляет собой альтернативу пероральному введению в случае побочных эффектов прогестерона (сонливость после перорального введения) или противопоказаний от перорального введения (гепатопатия). В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению капсула включает желатин или его эквивалент. Изобретение также касается способа получения фармацевтической композиции, включающей прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла. Этот способ состоит из следующих последовательных стадий: смешивания масла или масел и соевого лецитина, с перемешиванием, для получения смеси; добавления микронизированного прогестерона, с перемешиванием, к полученной таким образом смеси для получения гомогенной суспензии. Такую суспензию можно вводить саму по себе, в виде питьевой суспензии, или представить в виде мягких капсул или твердых капсул, а также можно использовать для пропитки поглощающего носителя,представленного в виде порошка. Такой поглощающий носитель может состоять из мальтодекстрина и/или его производных, силикагеля и/или его производных, циклодекстрина и/или его производных либо порошкообразной целлюлозы и/или ее производных, или их сочетания, либо других фармацевтических материалов, обладающих эквивалентными свойствами. Полученный таким образом порошок можно представить в виде твердых капсул или таблеток. Содержащие порошок твердые капсулы или таблетки могут также содержать связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, разбавители и/или смазывающие вещества. Изобретение также касается применения микронизированного прогестерона, соевого лецитина и по меньшей мере одного масла, выбранного из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, при получении лекарственного препарата для лечения физиологических нарушений, связанных с недостаточностью секреции прогестерона. В качестве примера таких физиологических нарушений можно привести недостаточность желтого тела, менструальные расстройства, пременструальные синдромы, мастодинию, доброкачественные мастопатии, пременопаузу, бесплодие вследствие недостаточности желтого тела, нарушения, обусловленные менопаузой, местную контрацепцию, профилактику повторных абортов в случае недостаточности желтого тела,угрозы преждевременных родов, угри, облысение, профилактику остеопороза, рака эндометрия и эпилепсии. Изобретение также касается применения микронизированного прогестерона, соевого лецитина и по меньшей мере одного масла, выбранного из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, а также эстрогена, при получении лекарственного препарата для лечения физиологических нарушений, связанных с недостаточностью секреции прогестерона. Эстроген предпочтительно выбирают из группы, состоящей из 17 эстрадиола, эстрона, 17 этинилэстрадиола,валерианата эстрадиола и фитоэстрогенов, более предпочтительно он представляет собой 17 эстрадиол. Осуществление изобретения Изобретение станет более понятным с помощью нижеследующих неограничивающих примеров. Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде мягких капсул по изобретению. Состав мягких капсул по изобретению описан ниже в табл. 1. Таблица 1-3 006550 Компания-заявитель также приготовила капсулы по 500 мг, которые одинаковы по составу с капсулами по 250 мг, описанными выше. Так, капсулы по 500 мг содержат 200 мг микронизированного прогестерона, 2 мг соевого лецитина и, к примеру, 298 мг подсолнечного масла. Пример 2. Исследование растворимости микронизированного прогестерона в различных маслах. Для того чтобы выбрать оптимальный масляный носитель для замены арахисового масла, сохраняя при этом физико-химические свойства прежней формулы, были протестированы следующие растительные масла в отношении растворимости в них прогестерона: арахисовое масло; оливковое масло; подсолнечное масло; подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты; рапсовое масло; миндальное масло; соевое масло; кунжутное масло; кукурузное масло. Были приготовлены следующие стандартные растворы: концентрированный раствор: прогестерон серии А 0098 10 мг масло до 20 мл разбавленный раствор: концентрированный раствор 1 мл тетрагидрофуран (ТГФ) 10 мл ацетонитрил до 20 мл перемешивание на магнитной мешалке: 5 мин Затем готовили насыщенные растворы следующим образом. Насыщенные растворы в каждом из масел выдерживали 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием, а затем фильтровали в шприце с нейлоновым фильтром диаметром 25 мм, с размером пор 0,45 мкм. Насыщенные растворы разбавляли в 200 раз: насыщенный раствор: 0,5 мл ТГФ: 50 млaцетонитрил: до 100 мл Результаты представлены ниже в табл. 2. Таблица 2 Эталон=арахисовое масло. Было выбрано рапсовое, подсолнечное, оливковое, кунжутное и миндальное масло после этого исследования растворимости при насыщении.-4 006550 Из различных поставщиков масел можно отметить, к примеру: оливковое масло: LESSIEUR; подсолнечное масло: HENRY LAMOTTE. Пример 3. Изготовление мягких капсул с микронизированным прогестероном по изобретению. Изготовление мягких капсул на основе микронизированного прогестерона по изобретению проводится следующим способом. Капсулы получают одним из методов, известных в этой области. Для серии в 2300000 капсул, содержащих по 100 мг прогестерона, выполняется следующая процедура. Атмосфера контролируется при 22 С 3 С и относительной влажности 35% 10%. Делаются навески следующих ингредиентов: прогестерон: 230,00 кг подсолнечное масло: 342,70 кг соевый лецитин: 2,30 кг В смесителе объемом 600 л устанавливают вакуум. В этот смеситель вносят три четверти количества подсолнечного масла и добавляют соевый лецитин. В смесителе опять устанавливают вакуум (между 0,7 и 0,9 бар), а затем перемешивают на малой скорости между 10 и 15 об./мин. Под вакуумом добавляют прогестерон, затем оставшуюся четверть подсолнечного масла и доводят температуру до 23 С 3 С. После этого проводится сильное перемешивание до полной гомогенизации. В смесителе с сильным перемешиванием устанавливают давление максимум в 1 бар. Проводится непрерывное просеивание через сито с размером пор 500 мкм, и смесь подается в емкость для хранения. В емкостях для хранения устанавливают вакуум, а затем перемешивают со скоростью от 2400 до 2000 об./мин в течение 15 мин. Опять устанавливают вакуум и снова перемешивают 30 мин со скоростью от 2000 до 2500 об./мин. Перемешивание прекращают и емкости оставляют на 5 мин под вакуумом. Инкапсулирование проводится стандартным методом, известным в этой области. Пример 4. Определение размера частиц из капсул по изобретению. Проводилось сравнительное исследование размера частиц из капсул UTROGESTAN и капсул по изобретению, содержащих подсолнечное масло. Использовали следующие материалы: лазерный гранулометр Mastersizer 2000 измерительная ячейка Hydro 2000 SM по следующей методике: размер измеряемых проб: 1 или 2 капли из пипетки среда: отфильтрованное насыщенное подсолнечное масло, которое готовят на магнитной мешалке с поддержанием температуры при 37 С в течение 1 ч, а затем фильтруют через фильтровальную бумагу: показатель преломления: 1,4671 объем среды: 100 мл скорость перемешивания: 1800 об./мин степень затемнения: между 10 и 20% взвешенная невязка: 3% число измерений на 1 препарат: 2; измерения начинаются после стабилизации степени затемнения в течение 30 мин. Результаты, представленные на фиг. 1, показывают, что размеры частиц из двух видов капсул весьма совпадают. Дополнительные исследования, проведенные компанией-заявителем, показали, что распределение частиц прогестерона по размеру в кунжутном, оливковом, рапсовом или миндальном масле также сравнимо с таковым в арахисовом масле. Пример 5. Сравнительное исследование растворимости in vitro капсул UTROGESTAN и капсул по изобретению. Использовали прибор для определения растворимости SOTAX AT7 с вращающимися корзинками. Делали точную навеску в 20 мг прогестерона и растворяли в 2 мл этанола, в мерной колбе на 200 мл(класса А), а затем обрабатывали ультразвуком и доводили объем до метки растворяющей средой (1%Kleptose). Контрольный раствор фильтровали в шприце через стекловолоконный фильтр с размером пор 1 мкм. В водяную баню при постоянной температуре помещали 7 бачков и вносили в них по 1000 мл растворяющей среды. В 6 бачков вносили по 1 капсуле, а затем погружали корзинки в растворяющую среду на расстоянии 25 мм 2 мм между корзинкой и дном бачка.-5 006550 Включали перемешивание корзинок, а затем готовили контрольный раствор. Через определенные промежутки времени (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 и 360 мин) отбирали пробы и анализировали на УФ-спектрофотометре (=248 нм). Результаты, представленные на фиг. 2, показывают, что графики растворения in vitro капсулUTROGESTAN и капсул по изобретению, содержащих подсолнечное масло, практически идентичны. Таким образом, физико-химические характеристики прежней формулы препарата сохраняются в формуле препарата по изобретению. Пример 6. Исследование биоэквивалентности капсул UTROGESTAN и фармацевтической композиции по изобретению. Проводилось исследование биоэквивалентности для того, чтобы сравнить капсулы по изобретению,содержащие 100 мг прогестерона в суспензии из подсолнечного масла, с капсулами UTROGESTAN. Исследование проводилось на репрезентативной выборке из 60 женщин, натощак. Результаты исследования выявили биоэквивалентность капсул по изобретению и капсулUTROGESTAN (см. далее фиг. 3 и 4). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для лечения физиологического нарушения, связанного с недостаточностью секреции прогестерона, включающая микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного,рапсового и миндального масла, причем микронизированный прогестерон представляет собой прогестерон, в котором по меньшей мере 80% частиц имеют размер от 1 до 15 мкм, 50% частиц имеют размер от 1 до 10 мкм и 25% частиц имеют размер от 1 до 5 мкм, причем эти размеры частиц измеряют при помощи лазерного гранулометра типа Malvern. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соотношение прогестерон/масло находится между 0,15/1 и 3/1, предпочтительно между 0,25/1 и 2/1, более предпочтительно между 0,40/1 и 1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,67/1. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, в которой соотношение соевый лецитин/масло находится между 0,005/1 и 0,3/1, предпочтительно между 0,01/1 и 0,2/1, более предпочтительно между 0,04/1 и 0,1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,067/1. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, дополнительно включающая эстроген или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17 эстрадиола,эстрона, 17 этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17 эстрадиол. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, включающая эстроген или его производное типа эфира,предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17 эстрадиола, эстрона, 17 этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17 эстрадиол. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5, в которой прогестерон находится в суспензии в масле. 7. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой прогестерон находится в суспензии в масле. 8. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой прогестерон находится в суспензии в масле. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2 в виде мягких капсул. 10. Фармацевтическая композиция по п.3 в виде мягких капсул. 11. Фармацевтическая композиция по п.4 в виде мягких капсул. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5, 7 или 8 в виде мягких капсул. 13. Фармацевтическая композиция по п.6, в виде мягких капсул. 14. Фармацевтический продукт, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.113, в котором каждая дозовая единица включает от 2 до 600 мг микронизированного прогестерона, предпочтительно от 30 до 300 мг и еще более предпочтительно от 100 до 200 мг. 15. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-13 или фармацевтического продукта по п.14, включающий следующие последовательные стадии: смешивание масел, выбранных из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного,рапсового и миндального масла, с соевым лецитином, с перемешиванием для получения смеси; добавление микронизированного прогестерона с перемешиванием к полученной таким образом смеси для получения гомогенной суспензии. 16. Применение фармацевтической композиции по п.1 в лекарственном препарате, предназначенном для лечения физиологического нарушения, связанного с недостаточностью секреции прогестерона. 17. Применение по п.16, в котором лекарственный препарат также содержит эстроген или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17 эстрадиола, эстрона, 17-этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17 эстрадиол.