Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ её получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для её получения

1 Изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, к способу ее получения и к применению метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для получения указанной композиции. В заявке на патент ЕР 248703 описаны производные пристинамицина I, имеющего общую формулу а также их ассоциации с производными пристинамицина II, имеющего структуруMicrobial Drug resistance, 1, 223-234 (1995)]. Придание растворимости отдельным составляющим - хинупристину и дальфопристину,может быть достигнуто переводом их в состояние солей. Однако необходимость придания растворимости комбинации этих соединений ставит многочисленные проблемы. В частности, проблему подбора солеобразующего агента, способного подходить каждой из составляющих. Кроме того, необходимо быть уверенным в том,что фармацевтическая композиция обладает достаточной стабильностью для того, чтобы первоначальное содержание активного начала в нем сохранялось постоянным в течение всего срока годности лекарства. Состав стабилизированных фармацевтических композиций, содержащих комбинацию хинупристин/дальфопристин, стабильность растворов и/или лиофилизатов, приготовленных из этих растворов, выдви 002025 2 нули серьезные практические проблемы, которые ставят под сомнение возможность получения из них пригодного к хранению и коммерциализации лекарства. В частности, из-за появления в нем значительного количества продуктов разложения. В настоящем изобретении обнаружено, что фармацевтические композиции, содержащие комбинацию хинупристин/дальфопристин,можно стабилизировать, используя, по меньшей мере, стехиометрические количества метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты при значении рН в пределах от 3,5 до 5. Таким образом, растворы на основе метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты,имеющие значения рН в пределах от 3,5 до 5,являются достаточно стабильными и пригодны для осуществления промышленных препаратов и, в зависимости от процесса, позволяют получение лиофилизатов, стабильных восстановленных после лиофилизации растворов и/или замороженных растворов, а, следовательно, пригодных для хранения, что необходимо для их коммерциализации и/или терапевтического применения. Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению представляют собой, в частности, водные растворы, содержащие- метансульфокислоту или хлористоводородную кислоту, по меньшей мере, в стехиометрическом количестве по отношению к суммарному количеству введенных дальфопристина и хинупристина;- в случае необходимости, избыток метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для доведения рН раствора до интервала значений от 3,5 до 5;- по желанию, изотонический агент и/или другие фармацевтически приемлемые добавки;- соответствующую воду в количестве, необходимом для обеспечения требуемой концентрации раствора. Полученные таким образом растворы обладают преимуществом, обусловленным их стабильностью. В соответствии с другим аспектом изобретения, растворы могут быть лиофилизованы с привлечением обычных методов после понижения температуры и удаления воды. Во время инъекции лиофилизаты могут быть разбавлены водой. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, растворы могут быть заморожены. В том случае, когда полученная композиция лиофилизирована, она может быть вновь переведена в раствор в момент ее использования в любой пригодной для инъекций и фармацевтически приемлемой среде. Предпочтительно лиофилизат разбавляют, например, водой для получения инъецируемого препарата или перфузионными растворами (например, хлоридом 3 натрия или раствором глюкозы). В случае, если раствор заморожен (например, в замороженных контейнерах), его можно легко разморозить в момент применения. В другом альтернативном варианте лиофилизат также может быть переведен в разбавленный раствор (преимущественно содержащий менее 20 мг/мл активного начала) и сохраняться до момента применения. Понятно, что настоящее изобретение может также применяться и к другим растворимым производным пристинамицина. Например, оно может применяться к таким производным, которые описаны в европейских патентах ЕР 133097,ЕР 191662 и ЕР 248703. Концентрация активного начала хинупристин/дальфопристин в стабилизированных фармацевтических композициях настоящего изобретения составляет преимущественно от 5 до 250 мг/мл или, в случае лиофилизата, в пропорциях от 5 до 95%, предпочтительнее от 20 до 90%. Понятно, однако, что могут быть приготовлены и использованы в клинике и менее концентрированные стабилизированные фармацевтические композиции. Последние также входят в объем настоящего изобретения. Количество кислоты находится в зависимости от количества дальфопристина и хинупристина. Оно определяется необходимостью наличия кислоты, по крайней мере, в стехиометрических соотношениях и получения раствора с величиной рН в пределах от 3,5 до 5. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, рН исходного раствора находится в пределах от 3,5 до 4,5, предпочтительнее 3,5. В соответствии с другим предпочтительным аспектом изобретения, в случае лиофилизованной композиции, рН лиофилизируемого раствора находится в пределах от 4,5 до 5. В том случае, когда стабилизированные фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат фармацевтически приемлемую добавку, последняя может, в частности,относиться к числу сорастворителей, стабилизаторов, криопротекторов, влагопоглощающих агентов, наполнителей и изотонических агентов. В качестве не ограничивающих примеров сорастворителей и солюбилизирующих агентов можно назвать полиэтиленгликоли (ПЭГ 300 и 400), пропиленгликоль, этанол и такие поверхностно-активные вещества как, например, полисорбат 80 или полиоксиэтиленированные производные (кремофоры); в качестве наполнителей и криопротекторов можно назвать соединения,выбранные, в частности, из простых Сахаров(например, глюкоза, маннит, фруктоза, сорбит),дисахаридов (например, сахароза, лактоза, трегалоза, мальтоза) или водорастворимые полимеры (например, декстраны, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин); стабилизирующие агенты можно выбрать, в частности, из антиоксидантов и т.д.; изотониче 002025 4 ские агенты могут быть выбраны, в частности,из глюкозы, хлорида натрия, глицерина, сорбита, маннита, фруктозы или декстранов 40 и 70. Если рН раствора повышен (рН = 5 или близко к 5) или когда хотят приготовить концентрированный раствор, предпочитают использование изотонического агента, не являющегося хлоридом натрия. Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению более конкретно предназначены для парентерального введения. Они могут также вводиться перорально, закапыванием в глаза, через суставы или путем местного нанесения на кожу и слизистые поверхности. Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению приготовляют путем одновременного или последовательного растворения в воде хинупристина, дальфопристина, метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты с последующим доведением рН до величины от 3,5 до 5 и/или добавления изотонического агента и/или добавления других фармацевтически приемлемых добавок или, в случаях необходимости, путем лиофилизации и/или замораживания. В соответствии с предпочтительным вариантом композиции согласно изобретению приготовляют путем растворения хинупристиновой компоненты и затем дальфопристиновой компоненты в воде, подкисленной метансульфокислотой или хлористо-водородной кислотой, после чего, в случае необходимости, доводят рН до величины в пределах от 3,5 до 5 и/или добавляют изотонический агент и/или другие фармацевтически приемлемые добавки. В случае необходимости приготовленные растворы лиофилизуют или замораживают. Приготовление раствора и его разлив производят обычно при температуре от 0 С до комнатной температуры, работая преимущественно при низкой температуре в зависимости от длительности приготовления и рН раствора. В частности, операции производятся при температуре ниже 10 С. Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть при желании стерилизованы. Для этого предпочтительно используют стерилизующую фильтрацию. Стабилизированные фармацевтические композиции согласно изобретению в жидком,лиофилизованном или замороженном состоянии имеют оптимальную физико-химическую стабильность, позволяющую их сохранение в течение времени, достаточного для изготовления из них пригодного к хранению и коммерциализации лекарства. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения под стабилизированными фармацевтическими композициями понимают композиции, не дающие более- 2,0% увеличения содержания каждой из основных примесей, являющихся продуктами разложения (А и В) после хранения в течение 24 месяцев при 4 С или 12 месяцев при 20 С в том случае, когда композиция представляет собой лиофилизат;- 2,0% увеличения содержания каждой из основных примесей, являющихся продуктами разложения (А и В) после хранения в течение 18 месяцев при температуре от 0 до 6 С в том случае, когда композиция представляет собой концентрированные растворы до или после лиофилизации;- 2,0% увеличения содержания каждой из этих основных примесей (А и В) после хранения в течение 3 месяцев при -20 С в том случае, когда композиция находится в замороженном состоянии;- 5,0% увеличения содержания каждой из этих основных примесей (А и В) после хранения в течение 6 час при комнатной температуре или 72 час при 4 С в том случае, когда композиция представляет собой приготовленные для перфузии разбавленные растворы. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объема. Пример 1. Приготовляют 1 л раствора хинупристин/дальфопристина (30/70) в концентрации 125 мг/мл, переведенных в соль введением метансульфокислоты (около 16,7 мг/мл) при рН 4,75 путем введения 810 г воды, для инъецируемого препарата, в стакане для растворения, оборудованном охлаждающим устройством. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 6 С в процессе его приготовления. Добавляют 16,4 г метансульфокислоты и затем последовательно 37,5 г хинупристина, который растворяют при механическом перемешивании, и 87,5 г дальфопристина, который также растворяют при механическом перемешивании. Значение рН раствора доводят до 4,75 с помощью 1 н раствора метансульфокислоты. Раствор дополняют 1 л(1030 г) воды для получения инъецируемого препарата. Приготовленный раствор стерилизуют путем стерилизующей фильтрации (размер пор фильтра 0,22 мкм) и разливают по флаконам[замораживание: температура от -30 до -50 С; скорость замораживания приблизительно 0,5/мин; сублимация: давление 0,5 бар; вторичное обезвоживание: давление около 30 мкбар,температура 40 С]. Качество и стабильность при хранении лиофилизатов или восстановленного раствора определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой(ВЭЖХ), которая позволяет определить содер 002025 6 жание дальфопристина и хинупристина, а также содержание примесных продуктов разложения. Результаты хроматографического анализа ВЭЖХ Стационарная фаза Силикагель с привитым октадецилсиланом, Lichrospher-100 RP18, 5 мкм Детектирование УФ область, 254 нм Размеры колонки 125 х 4 мм Температура колонки 40 С Подвижная фаза А Фосфатный буфер, рН 2,980 v Подвижная фаза В Фосфатный буфер, рН 2,9 35 v Ацетонитрил 65 v Градиент От 0% подвижной фазы В до 66% подвижной фазы В за 42,5 мин, после чего возвращение к 0% подвижной фазы В за 1,5 мин и повторное уравновешивание в течение 5 мин Скорость подвижной фазы 1,1 мл/мин Использованный метод хроматографического анализа (ВЭЖХ) позволяет определить содержание хинупристина и дальфопристина с точностью до 2%, в то время как продукты разложения определяются с точностью около 0,1%. С помощью описанного выше способа приготовлены два образца лиофилизованной композиции хинупристин/дальфопристина(партия 1 а и 1b), и изучена их стабильность при 4 С в процессе хранения в течение 2 лет. Результаты исследования на стабильность каждого из этих двух образцов демонстрируют хорошую сохранность концентраций активных начал и незначительное разложение (см. таблицы I и II). Растворы хинупристин/дальфопристина(30/70) приготовляют из лиофилизатов, используя для этого по 5,0 мл 5%-ного раствора глюкозы. При этих условиях стабильность полученного таким образом концентрированного раствора (премикса), изученная в течение 60 мин,расценивается как удовлетворительная в широком диапазоне в отношении последующего разбавления в перфузионном сосуде (см. таблицуIII). При условиях разбавления, предназначенного для применения в клинике (500 мг хинупристин/дальфопристина (30/70) в сосуде с 250 мл 5%-ного раствора глюкозы), состав гарантирует удовлетворительную стабильность в течение по крайней мере 72 ч при 4 С или 6 ч при 25 С (см. таблицы IV и V). Результаты стабильности лиофилизатов в течение 2 лет Таблица I. Изучение стабильности образца 1 а в течение 24 мес. при 4 С Образец 1 а 0 мес. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес. Титр,мг/флакон Дальфопри- 350 347 343 343 345 358 342 стин Хинупри 149 146 147 149 145 153 144 стин Таблица II. Изучение стабильности образца lb в течение 24 мес. при 4 С Образец lb 0 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес. Титр,мг/флакон Дальфопри 349 340 343 343 340 340 стин Хинупристин 148 144 146 142 143 142 Результаты изучения стабильности концентрированного раствора, приготовленного из лиофилизатов (премикс) Таблица III Премикс 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин Титр, (% к 0 мин) Дальфопристин 100,0 99,7 100,2 99,0 99,0 Хинупристин 100,0 100,2 100,7 99,6 101,1 Результаты стабильности растворов для перфузии Три образца лиофилизатов, приготовленные описанным выше способом (образцы 1 с, 1d,1e) используют для изучения стабильности растворов, разбавляемых в условиях клиники (500 мг лиофилизованной композиции хинупристин/дальфопристин (30/70), разбавленной 250 мл 5%-ного раствора глюкозы). Таблица IV. Стабильность разбавленных для перфузии растворов в течение 72 ч при 4 С Образец 1 с Образец 1d Образец 1e Испытанные образцы 0 ч 72 ч при 0 ч 72 ч при 0 ч 72 ч при 4C 4 С 4CD 0,3 0,4 0,4 0,5 0,4 0,4 Е 0,3 0,3 0,2 0,2 0,6 0,3 Таблица V. Стабильность разбавленных для перфузии растворов в течение 6 ч при комнатной температуре Испытанные Образец 1 с Образец 1d Образец 1 е образцы 0 ч 6 ч при 0 ч 6 ч при 0 ч 6 ч при ком ком ком тем-туре тем-туре тем-туре Пример 2. Готовят растворы хинупристин/дальфопристин (30/70) в концентрации 125 мг/мл с рН 4,50, переведенных в соль хлористоводородной кислотой или метансульфокислотой в соответствии со следующей методикой. 350 г воды для получения инъецируемого препарата вводят в стакан для растворения. При комнатной температуре и механическом перемешивании диспергируют в воде 30 г хинупристина. Добавляют 1 н. раствор метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты до растворения и достижения рН 4,50. После этого при механическом перемешивании диспергируют в воде 70,0 г дальфопристина. Добавляют 1 н. раствор метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты до растворения и установления рН 4,50. После этого смесь гомогенизуют в течение 10 мин. К раствору добавляют еще 0,8 л (824 г) воды, предназначенной для инъецируемого препарата. Лиофилизация полученного раствора в соответствии с методикой, приведенной в примере 1, позволяет получить лиофилизаты с удовлетворительной при хранении стабильностью. Изучение стабильности в процессе хранения при 4 С и при комнатной температуре (к.т.) подтверждает хорошую стабильность полученных композиций (см. таблицы VI и VII). Таблица VI. Стабильность лиофилизатов на основе метансульфокислоты в течение 1 года при 4 С и при комнатной температуре Метансульфокис- 0 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. лота 4 С к.т. 4 С к.т. 4 С к.т. Титр, мг/флакон Дальфопристин 332 322 299 328 319 324 310 Хинупристин 143 150 135 149 145 146 143D 1,4 1,4 1,5 1,2 1,2 1,4 1,4 Таблица VII. Стабильность лиофилизатов на основе хлористо-водородной кислоты в течение 6 месяцев при 4 С и при комнатной температуре Хлористо-водородная 0 мес. 6 мес. кислота 4 С к.т. Титр, мг/флакон Дальфопристин 327 333 313 Хинупристин 156 150 145 10 Изучение стабильности образцов лиофилизатов (приготовленных в условиях растворения активных начал, как описано в примере 1, но в объеме 600 мл, путем введения 150 мл воды и 35-50 мл 1 н. раствора метансульфокислоты перед диспергированием активных начал) демонстрирует оптимальную стабильность в течение 4 лет (см. таблицу VIII). Пример 3. Готовят, как в примерах 1 и 2, растворы,предназначенные соответственно для лиофилизации или замораживания, с концентрацией 125 мг/мл хинупристин/дальфопристина (30/70) при разных рН путем добавления изменяемых количеств 1 н. метансульфокислоты. Величину рН растворов для лиофилизации устанавливают в диапазоне от 4,5 до 4,8, а для замораживания - в диапазоне от 3,5 до 4,5.D 0,8 0,7 0,9 0,6 0,7 0,6 0,8 образец приготовлен с доведением рН путем добавления 6,5 мл 0,5 н. NaOH (в условиях, описанных в примере 5) Таблица IX. Стабильность предназначенных для замораживания растворов в процессе приготовления в условиях примера 2 (анализ осуществлен после растворения активных начал, после фильтрации и перед замораживанием) Раствор рН 3,5 Раствор рН 4,0 Раствор рН 4,5 образец 3 е образец 3f образец 3g Пример 4. Готовят, как в примере 1, растворы хинупристин/дальфопристина (30/70) с рН 4,75 в различных концентрациях от 125 до 250 мг/мл. Эти растворы используют для получения лиофилизатов массой 500 мг. Наиболее концентрированные растворы (200 и 250 мг/мл) требуют наибольшего времени приготовления из-за времени растворения дальфопристина и длительности доведения рН. Исследования показывают,что профили разложения в процессе приготовления не меняются за исключением времени растворения лиофилизатов, которое увеличивается с увеличением концентрации раствора(см. таблицу X). Таблица X. Профиль разложения растворов в процессе приготовления (после фильтрации и лиофилизации) Образ. 4 а 125 мг/мл Образ. 4b 143 мг/мл Образ. 4 с 167 мг/мл Образ. 4d 200 мг/мл Образ. 4 е 250 мг/млD 0,52 0,55 0,58 Сумма известных при 2,66 2,62 2,09 месей Сумма неизвестных 2,38 2,37 2,18 примесей Общее колич-во при 5,04 4,99 4,27 месей Растворение Время растворения в 4 40 с мл 5%-ой глюкозы рН восстановленного 4,54 раствора в 4 мл 58-ой глюкозы Пример 5 Готовят, как в примере 1, растворы хинупристин/дальфопристина (30/70) в концентрации 125 мг/мл, в которых доведение рН до 4,5 производилось разными количествами 1 н. метансульфокислоты (от 1 до 9 мл/л) и 0,5 н. раствора гидроксида натрия (от 0 до 15 мл/л). Таблица XI. Условия доведения рН (на 1 л раствора) Обр. 5 а Обр. 5b Обр. 5 с Обр. 5d Обр. 5 е Обp. 5f Исходное кол-во метансуль 16,36 16,36 16,36 16,36 16,36 16,36 фокислоты, г/л(изученная при 3 С в течение 20 ч) не обнаруживает зависимости от условий доведения рН Таблица XII. Стабильность полученных лиофилизатов Обp. 5d Пример 6. Готовят замороженные растворы хинупристин/дальфопристина (30/70), переведенных в соль метансульфокислотой или хлористоводородной кислотой, в диапазоне концентраций от 5 до 20 мг/мл и с рН от 3,5 до 5,0 и в присутствии изотонических агентов, таких какNaCl и глюкоза. Стабильность растворов при хранении в замороженном состоянии была признана удовлетворительной.(а) 800 г воды, предназначенной для инъецируемого препарата, вводят в стакан для растворения, оборудованный охлаждающим устройством. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 6 С в процессе его приготовления. Добавляют 98% количества метансульфокислоты,необходимого для растворения и установления рН. Вводят 1,5 г хинупристина, который растворяют при механическом перемешивании, затем вводят 3,5 г дальфопристина, который также растворяют при механическом перемешивании. Раствор изотонизируют добавкой глюкозы. Доводят рН раствора до 5,0 добавкой 0,1 н. раствора метансульфокислоты. Раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата.(б) Повторяют описанные выше операции за исключением того, что вводят 6 г хинупристина и 14 г дальфопристина. Значение рН раствора доводят до 3,5 с помощью 0,1 н. раствора метансульфокислоты. После этого раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата. Таблица XIV. Стабильность образца, приготовленного способом (б), в течение 3 месяцев при -22 С То 3 мес. Титр, мг/мл Дальфопристин 14,0 16,8 Хинупристин 5,5 6,6(в) Повторяют описанные в пункте (а) операции за исключением того, что раствор изотонизируют хлоридом натрия, доводя рН до 3,5 с помощью 0,1 н. раствора метансульфокислоты. После этого раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата. Таблица XV. Стабильность образца, приготовленного способом (в), в течение 3 месяцев при -22 С(г) Повторяют описанные в пункте (в) операции за исключением того, что доводят рН до 5,0 с помощью 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты. После этого раствор дополняют 1 л воды, предназначенной для инъецируемого препарата. Таблица XVI. Стабильность образца, приготовленного способом (г), в течение 3 месяцев при -22 С То 3 мес. Титр, мг/мл Дальфопристин 3,41 3,89 Хинупристин 1,45 1,63 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, характеризующаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, стехиометрическое количество метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты, и ее величина рН находится в пределах от 3,5 до 5. 2. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в случае необходимости, она содержит избыток метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для доведения рН до 3,5-5 и дополнительно воду. 3. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит изотонический агент и/или другие фармацевтические добавки. 4. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что 14 она находится в замороженном виде или в жидком состоянии. 5. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что она находится в виде лиофилизированного продукта. 6. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что концентрация активного вещества составляет 5250 мг/мл. 7. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что концентрация активного вещества составляет 595%. 8. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что концентрация активного вещества составляет 2090%. 9. Стабилизированная фармацевтическая композиция по пп.3, 4 и 6, отличающаяся тем,что рН равен 3,5-4,5. 10. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что ее рН составляет 3,5. 11. Стабилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что ее рН находится в пределах от 4,5 до 5. 12. Препарат в виде готового к употреблению стабилизированного раствора, полученный из стабилизированной лиофилизованной или замороженной фармацевтической композиции по пп.1, 4 или 5. 13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что осуществляют одновременное или последовательное растворение хинупристина, дальфопристина и метансульфокислоты или хлористоводородной кислоты в воде с последующим доведением рН до величины в пределах от 3,5 до 5. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют последовательное растворение хинупристина и затем дальфопристина в воде,подкисленной метансульфокислотой или хлористоводородной кислотой, с последующим доведением рН до величины в пределах от 3,5 до 5. 15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что в случае необходимости приготовленный раствор дополнительно лиофилизуют и/или замораживают. 16. Применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для приготовления стабилизированных фармацевтических композиций по любому из пп.1-11.