Фармацевтическая композиция, ее применение и способ получения

1 Изобретение относится к области химикофармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, предназначенным для изготовления таблеток пролонгированного действия, в частности таблеток для сублингвального применения, и к способам получения таких фармацевтических композиций. Известна лекарственная форма пролонгированного действия (патент США 4036207,кл.128-26, 1984), представляющая собой капсулу, заполненную микрокапсулами с активно действующим веществом (лекарственным веществом). Микрокапсулы образованы нанесенным на нерастворимое ядро активным началом, покрытым полимерной оболочкой. Эта лекарственная форма предназначена для перорального использования и рассчитана на продолжительность распадаемости в течение 15 ч. Структура лекарственной формы и продолжительность распадаемости не позволяют использовать это решение для лекарственных форм, применяемых сублингвально. Способ изготовления микрокапсул не предусматривает каких-либо особенностей, позволяющих обеспечить регулирование продолжительности распадаемости лекарственной формы. Регулировка продолжительности распадаемости возможна только за счет изменения параметров микрокапсулы и ее оболочки. Известны композиции для приготовления таблеток (патент США 3873713, кл.424/184,1975; патент США 4016254, кл.424/497, 1977),которые включают микрокапсулы, состоящие из кристаллов лекарственного вещества, покрытых оболочкой полимерного материала. Из микрокапсул, смешанных со вспомогательными веществами (эксципиентами), прессуются таблетки. Способы приготовления композиции включают нанесение на кристаллы лекарственного вещества оболочек из пленкообразующего вещества,добавление смазывающих компонентов и последующее прессование таблеток. В этих решениях не ставится задача регулирования скорости распадаемости лекарственной формы. Продолжительность распадаемости определяется структурой полученной лекарственной формы и добавлением стандартных вспомогательных веществ. Задача изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для изготовления таблеток пролонгированного действия с временем распадаемости до 30 мин и способа получения такой композиции, позволяющего в указанном диапазоне управлять временем распадаемости таблеток, в частности при их сублингвальном применении, с использованием лекарственного вещества и воды. Для решения этой задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая микрокапсулы, каждая из которых представляет собой неагломерированную частицу водорастворимого лекарственного вещества, покрытую полимерной оболочкой из пленкообразующего 2 вещества, разрыхлитель (кристаллы лекарственного вещества), смазывающее вещество и воду. В соответствии с изобретением указанная фармацевтическая композиция составляется при следующем соотношении компонентов, мас.%: Микрокапсулы 96,0-99,8 Смазывающее вещество 0,1-1 Вода 0,1-3 при содержании разрыхлителя в количестве 0,1-10 мас.% от полученной смеси, причем содержание в микрокапсуле лекарственного вещества и пленкообразующего вещества составляет соответственно 96,0-99,2 мас.% и 0,8-4 мас.%. В соответствии с изобретением для покрытия пленкой берут неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества с размерами от 200 до 700 мкм. Использование частиц большого размера позволяет замедлить процесс растворения, а также уменьшить концентрацию вспомогательных веществ, необходимых при прессовании таблеток. Изменяя размер частиц, можно варьировать скорость распадаемости и растворения таблетки. Согласно изобретению количество частиц размером 200 мкм и ниже в общей массе вещества, как правило не должно превышать 10%. При приготовлении композиции предварительно получают микрокапсулы путем нанесения оболочки из натуральных или синтетических полимеров на неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества. В процессе получения микрокапсул содержание влаги в оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%. Возможно уменьшение влажности микрокапсул в процессе их промежуточного хранения. Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению микрокапсулы с влажностью не выше 0,5 мас.% увлажняют до содержания воды 0,1-3 мас.%. Увлажнение проводят до набухания полимерной оболочки микрокапсул. После этого вводят смазывающий компонент, а затем разрыхлитель в виде мелкодисперсной фракции лекарственного вещества. Высушивание и последующее увлажнение микрокапсул в ходе приготовления таблетной смеси придает оболочке микрокапсул более правильную форму и положительно влияет на однородность структуры изготавливаемых лекарственных форм, что обеспечивает возможность стабилизировать показатели распадаемости таблеток. Содержание влаги в диапазоне 0,1-3 мас.% обеспечивает набухание полимерной оболочки и приводит к тому, что структура полимерной оболочки, которая после нанесения в аппарате с псевдоожиженным слоем представляла собой чешуйчатую структуру, становится неразрывной. Такая структура полимерной оболочки сохраняется и в полученной таблетке, что обеспе 3 чивает увеличение продолжительности распадаемости таблетки благодаря снижению проницаемости оболочки. Введение в композицию разрыхлителя придает изготавливаемым таблеткам пористость и способствует уменьшению времени их распадаемости. В то же время изменение концентрации разрыхлителя и использование в качестве разрыхлителя мелкодисперсной фракции лекарственного вещества позволяет без добавления традиционных вспомогательных веществ регулировать время распадаемости лекарственной формы и сохранять высокое содержание лекарственного вещества в препарате. Согласно изобретению функцию разрыхлителя выполняет лекарственное вещество. Таким образом, и вещество, являющееся активным началом таблетки, и разрыхлитель имеют одинаковые физические параметры. За счет этого (в частности, за счет одинаковой растворимости разрыхлителя и лекарственного вещества в составе микрокапсулы) обеспечивается не быстрое разрушение таблетки на составляющие ее частицы, а ее постепенное растворение высвобождение лекарственного вещества - без увеличения суммарной поверхности растворения. Для получения оболочки могут быть использованы эфиры целлюлозы, растворимые в воде или в смеси воды и органического растворителя. Неагломерированные частицы лекарственного вещества покрываются оболочкой в аппарате с псевдоожиженным слоем. В качестве смазывающего компонента могут быть использованы стеариновая кислота или ее соли, приемлемые с фармацевтической точки зрения, а также смеси стеариновой кислоты и ее солей. В качестве лекарственного вещества может быть использована аминоуксусная кислота или ксилит, или иные кристаллические водорастворимые вещества. Для получения в соответствии с изобретением фармацевтической композиции для изготовления лекарственной формы препарата, содержащей в качестве лекарственного вещества,в частности, аминоуксусную кислоту (кристаллическое водорастворимое вещество), сначала получают микрокапсулы, каждая из которых представляет собой неагломерированную частицу аминоуксусной кислоты, покрытую оболочкой пленкообразующего вещества, в качестве которого используется, например, метилцеллюлоза, согласно следующему: осуществляют подготовку сырья для получения микрокапсул, при этом на 100 кг аминоуксусной кислоты берут 1,24 кг метилцеллюлозы; в реакторе, оборудованном обогревающей рубашкой и мешалкой, либо в емкости с ручным перемешиванием готовят 1,2%-ный водный рас 003863 4 твор метилцеллюлозы, полученный раствор выдерживают до полного набухания метилцеллюлозы, а затем охлаждают и отфильтровывают от комочков; осуществляют подготовку лекарственного вещества путем просеивания сырья с отделением частиц заданного размера; переводят аминоуксусную кислоту в состояние псевдоожижения, затем в аппарат с псевдоожиженным слоем при температуре 3542 С подают раствор метилцеллюлозы, распыляя его с помощью пневматических форсунок и обеспечивая нанесение оболочки из метилцеллюлозы на неагломерированные частицы аминоуксусной кислоты; по окончании подачи раствора метилцеллюлозы массу высушивают до остаточной влажности до 0,5%; продукт выгружают и отделяют от агломератов и комков. При этом может быть отделена фракция заданного размера. Полученный описанным способом готовый продукт загружается в тару для временного хранения перед дальнейшей переработкой. Содержание метилцеллюлозы в готовом продукте составляет 10,1%, влаги - до 0,5% от общей массы. Затем на основе полученных микрокапсул формируют смесь для прессования таблеток(таблетную смесь). Формирование этой смеси проводят порциями по 10 кг. Для этого просеянные микрокапсулы с размерами 200-700 мкм,увлажняют водой в смесителе, после чего помещают в закрытую емкость на достаточное время до набухания полимерной оболочки и получения полупродукта с остаточной влажностью от 0,2 до 0,8%. После увлажнения осуществляют подготовку массы для таблетирования. Для этого из увлажненной массы микрокапсул отбирают часть (приблизительно 1 кг), которую в отдельной емкости смешивают со смазывающим компонентом, в качестве которого может быть использован магний стеариновокислый, вводимый небольшими порциями при тщательном перемешивании. При этом общая масса смазывающего компонента обычно составляет 0,097 кг. Затем смесь, содержащую микрокапсулы, смазывающий компонент, смешивают с оставшейся частью (приблизительно 9 кг) увлажненных микрокапсул. С целью регулирования времени распадаемости таблеток в таблеточную массу вводится разрыхлитель в количестве 0,1-10%, то есть на 1 кг массы может быть введено от 10 до 100 г разрыхлителя. В качестве разрыхлителя используется мелкодисперсная фракция лекарственного вещества, являющегося активным началом. Подготовленную таким образом массу затем просеивают. Просеивание может осуществляться также после введения смазывающего компонента, до введения разрыхлителя. Оба компонента могут быть введены также после просеивания. Приготовленную таблеточную массу прессуют на автоматическом таблеточном прессе с диаметром пуансона 6 мм, обеспечивающем получение таблетки с массой 0,1027,5%. В процессе прессования не менее одного раза в час осуществляется контроль средней массы таблеток, геометрических размеров таблеток, их внешнего вида, а также времени распадаемости. При отклонении от заданных параметров производят регулировку пресса по давлению и массе. Изготовленная описанным способом таблетка включает аминоуксусную кислоту - 0,1 г, водорастворимую метилцеллюлозу - 0,001 г и магний стеариновокислый (магний стеарат) - 0,001 г. Средняя масса полученной таблетки составляет 0,102 г 7,5%, таблетка имеет плоскоцилиндрическую форму высотой 2,60,3 мм при диаметре 60,2 мм. Таблетки, полученные способом в соответствии с изобретением, по внешнему виду соответствуют установленным требованиям. Характерным признаком полученной таблетки является окраска белого цвета с элементами мраморности. Время распадаемости полученных заявляемым способом таблеток аминоуксусной кислоты составляет до 30 мин. Описанная технологическая схема является общей для различных водорастворимых кристаллических лекарственных веществ, и в конкретных случаях могут варьироваться отдельные параметры,такие как температура псевдоожижения, концентрация увлажняющей жидкости, время обработки для покрытия кристаллов оболочкой. Возможность осуществления настоящего изобретения подтверждается следующими примерами. Пример 1. 100 кг аминоуксусной кислоты помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем для нанесения оболочки. Субстанция увлажняется 1,2%-ным раствором метилцеллюлозы (марки М-100) в течение 4-5 ч при температуре 42 С. После окончания процесса продукт высушивается до содержания остаточной влаги 0,1 мас.%, опудривается стеаратом магния и смешивается с разрыхлителем, который представляет собой мелкодисперсную фракцию активного начала, в количестве 5 мас.%. Состав полученного полупродукта - смеси для таблетирования (таблетной смеси) представлен в табл. 1. Соответствующие физико-химические показатели таблеток (6 мм; 0,102 г) отражены в табл. 2. Ингредиент Аминоуксусная кислота Метилцеллюлоза Магния стеарат Вода 6 Физико-химические показатели таблеток Распадаемость, мин. Прочность, Н Прочность на истирание Внешний вид Пример 2. Микрокапсулы, полученные аналогично указанному в примере 1, увлажняют до содержания влаги 0,7 мас.%, опудривают стеаратом магния, а затем вводят мелкодисперсную фракцию активного начала в количестве 5 мас.%. Состав полученной композиции представлен в табл. 3. Физико-химические свойства соответствующих таблеток (6 мм; 0,102 г) представлены в табл. 4. Ингредиент Аминоуксусная кислота Метилцеллюлоза Магния стеарат Вода Физико-химические показатели таблеток Распадаемость, мин. Прочность, Н Прочность на истирание Внешний вид Пример 3. 100 кг ксилита помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем. Для нанесения пленочного покрытия субстанция увлажняется 3,0%-ным раствором метилцеллюлозы (марки М-16) аналогично описанному в примере 1. После окончания процесса продукт высушивается до влажности не более 0,1 мас.% и опудривается стеаратом магния. Затем вводится разрыхлитель аналогично описанному в примере 1. Состав полученной композиции представлен в табл. 5,физико-химические свойства соответствующих таблеток - в табл. 6. Ингредиент Ксилит Метилцеллюлоза Магния стеарат Вода Физико-химические показатели таблеток Распадаемость, мин. Прочность, Н Прочность на истирание Внешний вид Пример 4. Полупродукт, полученный аналогично описанному в примере 3, увлажняют до содер 7 жания влаги 0,3 мас.% и опудривают стеаратом магния. Состав полученной композиции представлен в табл. 7, соответствующие физикохимические свойства - в табл. 8. Ингредиент Ксилит Метилцеллюлоза Магния стеарат Вода Физико-химические показатели таблеток Распадаемость, мин. Прочность, Н Прочность на истирание Внешний вид ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для приготовления таблеток пролонгированного действия, включающая микрокапсулы, содержащие неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества, покрытые оболочкой из пленкообразующего вещества, а также смазывающее вещество и разрыхлитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит воду, содержание лекарственного вещества и пленкообразующего вещества в микрокапсулах составляет соответственно 96,0-99,2 мас.% и 0,8-4 мас.%, а в качестве разрыхлителя используется указанное лекарственное вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%: Микрокапсулы 96,0-99,8 Смазывающее 0,1-1 Вода 0,1-3 при добавлении разрыхлителя в количестве 0,110 мас.% от полученной смеси. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что размеры неагломерированных частиц лекарственного вещества составляют 200-700 мкм. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что количество неагломерированных частиц размером до 200 мкм не превышает 10 мас.%. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1,или 2, или 3, отличающаяся тем, что в качестве пленкообразующего вещества использовано фармацевтически приемлемое вещество, способное к набуханию. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1,или 2, или 3, или 4, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества использована аминоуксусная кислота. 6. Фармацевтическая композиция по пп.1,или 2, или 3, или 4, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества использован ксилит. 8 7. Фармацевтическая композиция по пп.1,или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, отличающаяся тем, что в качестве пленкообразующего вещества используются растворимые в воде или в смеси воды и органического растворителя эфиры целлюлозы. 8. Фармацевтическая композиция по пп.1,или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, отличающаяся тем, что в качестве смазывающего вещества используется стеариновая кислота,или ее фармацевтически приемлемая соль, или их смесь. 9. Применение фармацевтической композиции по пп.1-8 в качестве смеси для прессования таблеток, используемых сублингвально. 10. Способ получения фармацевтической композиции для изготовления смеси для прессования таблеток пролонгированного действия,включающий получение микрокапсул путем нанесения оболочки из пленкообразующего вещества на неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества, добавление смазывающего вещества и разрыхлителя,отличающийся тем, что в ходе получения микрокапсул и/или их промежуточного хранения содержание влаги в их оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%, перед добавлением смазывающего вещества и разрыхлителя микрокапсулы увлажняют водой до 0,1-3 мас.% до набухания оболочки, а после введения смазывающего вещества в смесь вводят разрыхлитель в виде мелкодисперсной фракции указанного лекарственного вещества. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что используют неагломерированные частицы лекарственного вещества с размерами 200-700 мкм. 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что количество используемых для покрытия оболочкой неагломерированных частиц лекарственного вещества размером 200 мкм не превышает 10 мас.%. 13. Способ по п.10, или 11, или 12, отличающийся тем, что нанесение полимерной оболочки на неагломерированные частицы лекарственного вещества осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем. 14. Способ по п.10, или 11, или 12, или 13,отличающийся тем, что в качестве пленкообразующего вещества используют фармацевтически приемлемое вещество, способное к набуханию. 15. Способ по п.10, или 11, или 12, или 13,или 14, отличающийся тем, что в качестве пленкообразующего вещества используют растворимые в воде или в смеси воды и органического растворителя эфиры целлюлозы. 16. Способ по п.10, или 11, или 12, или 13,или 14, или 15, отличающийся тем, что в качестве смазывающего вещества используют стеариновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их смесь. 17. Способ по п.10, или 11, или 12, или 13,или 14, или 15, или 16, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют аминоуксусную кислоту. 10 18. Способ по п.10, или 11, или 12, или 13,или 14, или 15, или 16, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют ксилит.