Способ получения n-замещенных 2,6-диалкилморфолинов

006551 Настоящее изобретение относится к способу получения N-замещенных 2,6-диалкилморфолинов,осуществляемому взаимодействием карбонильного соединения с вторичным амином путем восстановительного аминирования. Третичные амины образуют класс важных соединений, которые находят самое широкое промышленное применение. Поэтому существует настоятельная потребность в разработке предельно простых в осуществлении способов, которые позволяли бы получать третичные амины из наиболее доступных компонентов с высоким выходом и высокой избирательностью касательно требуемого целевого соединения. Из гетероциклических третичных аминов, например, N-замещенные тетрагидро-1,4-оксазины(морфолины) применяются для защиты растений. У K.Н. Knig и др., Angewandte Chemie 77, 1965, cc. 327-333, описаны N-замещенные тетрагидро 1,4-оксазины и их применение в качестве фунгицидных соединений, обладающих эффективным действием против грибов, поражающих культурные растения. По методике, предлагаемой авторами вышеназванной публикации, эти соединения можно получать, например, дегидратирующей циклизацией соответствующих бис(2-гидроксиэтил)аминов. В заявке DE-A 2543279 также описывается способ получения N-замещенных тетрагидро-1,4-оксазинов, осуществляемый одно- либо двухстадийной циклизацией и гидрированием N-замещенных бис(2-гидроксиалкил)аминов. Недостаток вышеуказанного способа заключается в необходимости использовать исходные вещества, связанные со значительными затратами на их получение. В заявке DE-A 19720475 описан способ получения N-алкил-2,6-диалкилморфолинов двухстадийным синтезом, предусматривающим получение оксазолидина взаимодействием соответствующих альдегидов или кетонов с двухатомными спиртами вторичных аминов в присутствии кислого ионита и последующее превращение оксазолидина в присутствии водорода и катализатора гидрирования. Непосредственное получение третичных аминов из карбонильных соединений и особенно из кетонов и вторичных аминов считается, в принципе, процессом, связанным с существенными трудностями,поскольку он, как правило, не обеспечивает достаточно высокий выход целевых соединений, для выделения которых требуются соответственно значительные затраты. В заявке DE-A 3321712 описываются производные 2,6-транс-диметилморфолина и их применение в качестве фунгицидов. По предлагаемой в этой заявке методике N-(циклододецил)-2,6-диметилморфолин(додеморф), например, получают двухстадийным синтезом, предусматривающим взаимодействие циклододеканона и 2,6-транс-диметилморфолина в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты с образованиемN-циклододеценил-2,6-транс-диметилморфолина и его последующее гидрирование в присутствии Pd/Cкатализатора. В заявке ЕР-А 0271750 описаны обладающие фунгицидным действием 4-замещенные циклогексиламины, получать которые можно, например, восстановительным аминированием циклогексанонов вторичным амином в присутствии соответствующего восстановителя. В качестве пригодных для этих целей восстановителей в заявке указаны водород, муравьиная кислота и комплексные гидриды, такие как цианборогидрид натрия. Катализаторы же, которые можно использовать при восстановительном аминировании в присутствии водорода, в указанной заявке не описаны. Кроме того, этот вариант реакции не подтвержден соответствующим примером осуществления изобретения. В заявке DE-A 2118283 описывается способ получения вторичных или третичных алифатических или циклоалифатических аминов, осуществляемый взаимодействием алифатического либо циклоалифатического карбонильного соединения с аммиаком или первичным, соответственно вторичным амином в присутствии водорода и катализатора гидрирования, при этом в качестве катализатора используют смесь серебра и палладия на носителе из спеченного материала. Один из существенных недостатков данного способа состоит в высоких затратах, связанных с использованием серебряного катализатора. Кроме того,выход целевых соединений, равно как и избирательность в отношении этих соединений, требуют безусловного совершенствования. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать более эффективный способ получения N-замещенных 2,6-диалкилморфолинов. При этом синтез должен происходить исходя из карбонильных соединений и вторичных аминов по одностадийному механизму. Помимо этого такой способ предпочтительно должен обеспечить возможность получения третичных аминов с высоким выходом и высокой избирательностью по отношению к требуемым целевым соединениям. При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу удается решить с помощью способа получения N-замещеных 2,6-диалкилморфолинов, заключающегося в том, что по меньшей мере одно карбонильное соединение подвергают взаимодействию по меньшей мере с одним производным морфолина в присутствии водорода и по меньшей мере одного металлсодержащего катализатора, активный компонент которого состоит, в основном, из металлов платиновой группы, путем восстановительного аминирования. Объектом изобретения в соответствии с этим является способ получения N-замещенных 2,6-диалкилморфолинов общей формулы I в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С 1-С 20 алкил либо С 6 С 12 циклоалкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5-14-членный карбоцикл, аR3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С 1-С 20 алкил либо С 6-С 12 циклоалкил,взаимодействием по меньшей мере одного карбонильного соединения общей формулы II в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, по меньшей мере с одним морфолином общей формулы III в которой R3 и R4 имеют указанные выше значения, в присутствии водорода и по меньшей мере одного металлсодержащего катализатора, отличающийся тем, что активный компонент катализатора состоит, в основном, из металлов платиновой группы. В контексте настоящего описания под понятием "алкил" подразумеваются прямоцепочечные и разветвленные алкильные группы. Предпочтительно речь при этом идет о прямоцепочечных либо разветвленных C1-С 20 алкильных, предпочтительно С 1-С 12 алкильных, особенно предпочтительно С 1-С 8 алкильных и наиболее предпочтительно С 1-С 4 алкильных группах. В качестве примеров подобных алкильных групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил,1-этилпропил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3 диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-2-метилпропил, н-гептил, 2-гептил,3-гептил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, октил, нонил и децил. Замещенные алкильные группы содержат предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, прежде всего 1, 2 или 3,заместителя. Эти заместители могут быть выбраны, например, из группы, включающей циклоалкил,арил, гетарил, галоген, ОН-, SH-, алкокси-, алкилтиогруппу, NE1 Е 2 , (NE1 Е 2 Е 3)+, карбоксил, карбоксилат,-SO3H, сульфонат, нитро- и цианогруппу. В случае циклоалкильной группы предпочтительно имеется в виду С 6-С 12 циклоалкильная группа,такая как циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил или циклододецил. Особенно предпочтительны из них циклогексил и циклододецил. В тех случаях, когда циклоалкильная группа замещена, она содержит предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, прежде всего 1, 2 или 3, заместителя. Эти заместители могут быть выбраны из группы, включающей алкил, алкокси-, алкилтио-, ОН-, SH-группу, циклоалкил, циклоалкилалкил, нитро-, цианогруппу и галоген. Под понятием "арил" предпочтительно имеются в виду фенил, толил, ксилил, мезитил, нафтил, антраценил, фенантренил, нафтаценил, и прежде всего фенил или нафтил. Замещенные арильные группы содержат предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, прежде всего 1, 2 или 3,заместителя. Эти заместители могут быть выбраны из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, карбоксил, карбоксилат, трифторметил, -SO3H, сульфонат, NE1 Е 2, алкилен-NE1 Е 2, нитро-, цианогруппу и галоген. Под понятием "гетарил" подразумеваются предпочтительно пирролил, пиразолил, имидазолил, индолил, карбазолил, пиридил, хинолинил, акридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил. Замещенные гетероарильные группы содержат предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, карбоксил, карбоксилат, -SO3H, сульфонат, NE1 Е 2 , алкилен-NE1 Е 2 , трифторметил и галоген. Приведенные выше пояснения касательно алкильных групп относятся соответственно и к алкоксии алкилтиогруппам. Под группами NE1E2 предпочтительно имеются в виду N,N-диметил, N,N-диэтил, N,N-дипропил,N,N-диизопропил, N,N-ди-н-бутил, N,N-ди-трет-бутил, N,N-дициклогексил или N,N-дифенил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор, хлор и бром. Карбоксилат и сульфонат в контексте настоящего описания представляют собой производное-2 006551 функциональной группы карбоновой кислоты, соответственно функциональной группы сульфоновой кислоты, прежде всего карбоксилат или сульфонат металла, функциональную группу эфира карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, функциональную группу амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты. Активный компонент используемого согласно изобретению катализатора состоит, как указывалось выше, в основном, из металлов платиновой группы, т.е. Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt, и их смесей. Предпочтительно применять катализатор, активный компонент которого не содержит, главным образом, серебро. Предпочтительно применять катализатор, активный компонент которого содержит от 1 до 100 мас.%, предпочтительно от 10 до 99 мас.%, Pd,от 0 до 60 мас.%, предпочтительно от 1 до 55 мас.%, Pt и от 0 до 50 мас.%, например от 0,1 до 40 мас.%, по меньшей мере еще одного металла, прежде всего,выбранного из группы, включающей Ru, Rh, Os, Ir, Се, La и их смеси. В предлагаемом в изобретении способе предпочтительно применять катализатор, нанесенный на соответствующий носитель. В качестве пригодных для таких целей носителей могут использоваться, в принципе, обычные, известные специалистам в данной области материалы. К ним относятся среди прочих углеродсодержащие материалы, такие как активированный уголь, карбид кремния, полимерные носители, металлические носители, например из высококачественной стали, оксиды алюминия, диоксиды кремния, силикаты, алюмосиликаты, такие как цеолиты, пемза, диатомовая земля, кизельгель, гидроталькит, диоксиды титана, диоксиды циркония, оксид цинка, оксид магния, а также их комбинации и смеси. При необходимости к материалам носителей могут добавляться оксиды щелочных и/или щелочно-земельных металлов. Особенно предпочтительно использовать в этих целях -Аl2 О 3, -Al2O3, SiO2,ТiO2, ZrO2 и их смеси. Наиболее предпочтительным из них является ZrO2. Носители могут иметь, в принципе, любую обычную форму, например их можно применять в виде экструдатов (жгутов), сферических гранул, крупинок, таблеток, колец, седло- или гантелевидных изделий, тканей, переплетеной структуры, монолитов, шариков, порошка и т.д. При осуществлении способа в периодическом режиме предпочтительно применение носителей в виде порошка. Применяемые в способе по изобретению катализаторы можно получать по общеизвестным методам, например пропиткой носителя растворами соединений или комплексами используемых металлов. В качестве соединений металлов (предшественников) пригодны, например, соли металлов, такие как нитраты, нитрозилнитраты, галогениды, карбонаты, карбоксилаты, металлические комплексы, такие как ацетилацетонаты, галогеновые комплексы, например хлорсодержащие комплексы, комплексы с амином и т.д. Для нанесения соединений металлов на носитель можно использовать, например, метод совместного осаждения или пропитки. При использовании нескольких соединений металлов последние можно наносить одновременно или последовательно. При этом последовательность, в которой наносят активные компоненты, как правило, может быть любой. Пригодными растворителями для получения катализаторов пропиткой являются вода и органические растворители, такие как спирты, например метанол и этанол, ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, алифатические растворители, такие как гексан, гептан и т.п., циклоалифатические растворители, такие как гексан, и другие. Нанесенные на носитель палладийсодержащие катализаторы получают предпочтительно пропиткой носителя раствором Pd(NO3)2, PdCl2, H2PdCl4, Pd-ацетилацетоната и т.п. После пропитки носитель целесообразно подвергать сушке при температуре, в основном, в интервале от порядка 50 до 200 С, предпочтительно от 100 до 150 С. После сушки носитель при необходимости можно кальцинировать. Температура при этом находится, как правило, в интервале от 200 до 600 С, предпочтительно от 400 до 500 С. Продолжительность кальцинирования может варьироваться в широких пределах и составлять, например, от порядка 1 до 10 ч,предпочтительно от 1,5 до 5 ч. Для перевода предшественников в активный компонент катализатор можно обрабатывать обычным восстановителем, таким как водород. При этом к восстановителю при необходимости можно примешивать инертные газы, такие как азот или аргон. Температура при восстановлении находится предпочтительно в интервале от порядка 100 до 500 С, особенно предпочтительно от 200 до 300 С. Если для получения применяемых согласно изобретению катализаторов в качестве предшественника используют термически легко разлагаемое соединение металла, то подобные соединения, как правило, уже в условиях кальцинирования разлагаются на элементарные металлы или оксидные соединения металлов, что позволяет, в принципе, исключить необходимость последующего восстановления. После сушки, и/или кальцинирования, и/или восстановления при необходимости можно проводить по меньшей мере еще одну операцию по обработке. К таким операциям относится, в частности, пассивирование, например, с помощью кислорода, к которому в случае необходимости может быть примешан инертный газ. Пассивирование целесообразно проводить при получении катализаторов на основе металлов, оксиды которых также обладают каталитической активностью. Другие способы получения катализаторов, применяемых согласно изобретению, известны специалистам в данной области. В качестве примеров можно назвать напыление из паровой фазы, металлизацию, ионообменный способ и иные. Согласно одному из рекомендуемых вариантов осуществления изобретения катализатор восстанавливают in situ с помощью водорода и переводят таким путем в активную форму.-3 006551 Поверхность катализатора, объем пор и распределение пор по размерам решающего значения не имеют и могут варьироваться в широких пределах. Особенно предпочтительно в способе по изобретению применять катализатор, содержащий от 0,1 до 10 мас.% Pd, в каждом случае в пересчете на массу активного компонента и носителя. Предпочтительно катализатор содержит Pt в количестве 0-5 мас.%, например 0,1-4 мас.%. Особенно предпочтительны катализаторы, содержащие в качестве активного компонента лишь один Pd. Предлагаемый в изобретении способ позволяет экономичным и эффективным путем получать по одностадийному механизму N-замещенные 2,6-диалкилморфолины. При этом целевые соединения, как правило, получают с высоким выходом и высокой избирательностью. Одно из преимуществ предлагаемого в изобретении способа состоит в возможности получения N-замещенных 2,6-диалкилморфолинов также при подаче эдуктов с высоким расходом, т.е. при всех условиях обеспечен высокий выход продуктов с единицы объема в единицу времени. Еще одно преимущество способа по изобретению заключается в том, что он позволяет получать N-замещенные 2,6-диалкилморфолины в виде чистых изомеров. Предпочтительно для получения N-замещенных 2,6-диалкилморфолинов использовать кетон общей формулы II, где R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-12-членный карбоцикл, который может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкил и циклоалкилалкил. Особенно предпочтительным соединением формулы II является циклододеканон.R3 и R4 в формуле III независимо друг от друга предпочтительно представляют собой С 1-С 4 алкильные группы. Особенно предпочтительно R3 и R4 обозначают оба метил. Предлагаемый в изобретении способ пригоден, прежде всего, для получения N-(циклододецил)-2,6 диметилморфолина (додеморфа). Температура реакции находится предпочтительно в интервале от 100 до 300 С. Давление при протекании реакции составляет предпочтительно от 5 до 300 бар, особенно предпочтительно от 10 до 250 бар. Предлагаемый в изобретении способ можно осуществлять без использования растворителей или в присутствии соответствующего растворителя. Из числа возможных растворителей можно назвать воду, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир, простые циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, и ряд других. Особенно предпочтительно применять в качестве растворителя используемый в качестве эдукта морфолин. При этом морфолин можно использовать в достигающем 100-кратного молярном избытке по отношению к аминовому компоненту. Предлагаемый в изобретении способ можно осуществлять как в периодическом, так и в непрерывном режиме. Предпочтительно работать в непрерывном режиме. Для осуществления способа по изобретению могут использоваться обычные, известные специалистам аппараты и устройства, пригодные для работы под высоким давлением, такие, например, как автоклавы или трубчатые реакторы. Предпочтительно применять катализатор в виде стационарного (неподвижного) слоя или в какой-либо иной форме, пригодной для использования в виде встраиваемого элемента. Реакционную камеру при этом целесообразно размещать в вертикальном положении. Реакцию предпочтительно проводить пропусканием реагентов через слой катализатора нисходящим потоком и восходящим потоком. Исходные вещества при этом предпочтительно подавать таким образом, чтобы практически весь слой катализатора полностью был покрыт жидкостью. Еще одним объектом изобретения является применение вышеописанного катализатора для получения третичного амина взаимодействием по меньшей мере одного карбонильного соединения по меньшей мере с одним вторичным амином в присутствии водорода. Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем. Примеры Пример 1 (сравнительный Pd/Ag-катализатор). В расположенный вертикально трубчатый реактор помещали 500 мл катализатора, содержавшего 5% Ag2O и 0,4% PdO на SiO2-носителе. При температуре 220 С и давлении водорода 100 бар снизу закачивали нагретую до 220 С смесь из одной части цис-2,6-диметилморфолина, одной части транс-2,6 диметилморфолина и 0,39 части циклододеканона при расходе 360 мл/ч. На выходе реакционная смесь после удаления из нее в вакууме 2,6-диметилморфолина содержала 89,6% додеморфа, а также 2,3% циклододеканона. Эти значения соответствуют превращению, равному 97,3%, и избирательности, равной 91%. Пример 2 (Pd/ZrO2-катализатор). В данном примере работали аналогично примеру 1, с тем, однако, отличием, что использовали чистый цис-2,6-диметилморфолин и Pd/ZrO2-катализатор (содержание палладия 0,9%). При той же температуре и скорости подачи и после отделения 2,6-диметилморфолина реакционная смесь содержала 94,4% додеморфа, а также 0,7% циклододеканона. Эти значения соответствуют превращению, равному 99,3%, и избирательности, равной 95%. Пример 3 (Pd/ZrO2-катализатор). В данном примере работали аналогично примеру 2, с тем, однако, отличием, что скорость подачи была вдвое выше (720 мл/ч), а температура составляла 240 С. После отделения 2,6-диметилморфолина-4 006551 реакционная смесь содержала 92,2% додеморфа, а также 2,6% циклододеканона. Эти значения соответствуют превращению, равному 97,4%, и избирательности, равной 95%. Пример 4 (Pd/Pt, ZrO2-катализатор). В данном примере работали аналогично примеру 1, с тем, однако, отличием, что использовали чистый цис-2,6-диметилморфолин и Pd/Pt/ZrO2-катализатор (содержание палладия 0,4%, содержание платины 0,4%). При температуре 230 С и расходе 180 мл/ч реакционная смесь после отделения 2,6-диметилморфолина содержала 95,6% цис-додеморфа при полном отсутствии циклододеканона. Эти значения соответствуют превращению, равному 100%, и избирательности, равной 95%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения N-замещенных 2,6-диалкилморфолинов общей формулы I в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С 20 алкил либо С 6 С 12 циклоалкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5-14-членный карбоцикл, а R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С 1-С 20 алкил либо С 6-С 12 циклоалкил,взаимодействием по меньшей мере одного карбонильного соединения общей формулы II в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, по меньшей мере с одним морфолином общей формулы в которой R3 и R4 имеют указанные выше значения, в присутствии водорода и по меньшей мере одного металлсодержащего катализатора, отличающийся тем, что активный компонент катализатора состоит в основном из металлов платиновой группы. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют катализатор, активный компонент которого содержит от 0,1 до 100 мас.% Pd, от 0 до 60 мас.% Pt и от 0 до 50 мас.% по меньшей мере еще одного металла, выбранного из группы, включающей Ru, Rh, Os, Ir, Ce, La и их смеси. 3. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что применяют катализатор на носителе. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве носителя используют ZrO2. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что применяют катализатор, содержащий от 0,1 до 10 мас.% Pd и от 0 до 5 мас.% Pt. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-12-членный карбоцикл, который может содержать один, два или три заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С 1-С 20 алкил, С 1 С 20 алкоксигруппу, С 1-С 20 алкилтиогруппу, С 6-С 12 циклоалкил и С 6-С 12 циклоалкилалкил. 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С 1-С 4 алкильные группы. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой метил. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы I получают N-(циклододецил)-2,6-диметилморфолин. 10. Применение катализатора, охарактеризованного в любом из пп.1-5, для получения третичного амина взаимодействием по меньшей мере одного карбонильного соединения по меньшей мере с одним вторичным амином в присутствии водорода. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6