Промежуточные соединения и способ получения оланзапина

1 Настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина(называемого далее как "оланзапин") и к конкретным дигидратным промежуточным соединениям. Оланзапин полезен для лечения больных психозом и в настоящее время исследуется для такого применения. Было открыто, что оланзапин формы II является наиболее стабильной безводной формой оланзапина, обеспечивающей стабильный безводный состав с фармацевтически желательными характеристиками (см. описание Европейского патента 733635). Тщательное приготовление и регулируемые условия являются необходимыми, чтобы гарантировать по существу чистый продукт оланзапина формы II (называемый далее как "форма II"); однако был открыт способ получения требуемой формы II с использованием дигидратного промежуточного соединения оланзапина в водных условиях. В некоторых ситуациях особенно полезной может быть форма II, которую получают из водного растворителя. Такой материал формы II, полученный из водного растворителя,обеспечивает гарантию того, что материал формы II свободен по существу от всех остатков органического растворителя. Этот процесс может обеспечить экологически особенно желательный способ получения требуемой формы II. Настоящее изобретение относится к дигидратному оланзапину, который является особенно полезным в качестве промежуточного соединения для получения оланзапина формыII. Кристаллическая форма может быть особенно полезной. Особенно предпочтительным дигидратом является стабильный кристаллический полиморф Дигидрата D оланзапина (называемый далее как "Дигидрат D"), имеющий типичную порошковую рентгенограмму, как представлено следующими межплоскостными расстояниями 3.7837 3.7118 3.5757 3.482 3.3758 3.3274 3.2413 3.1879 3.135 3.0979 3.016 2.9637 2.907 2.8256 2.7914 2.7317 2.6732 2.5863 Другим особенно предпочтительным дигидратным промежуточным соединением является кристаллический полиморф Дигидрата В оланзапина (называемый далее как "Дигидрат В"), имеющий типичную порошковую рентгенограмму, как представлено следующими межплоскостными расстояниями (d), как показано в таблице 2. Таблица 2 3.0824 2.9899 2.9484 2.9081 2.8551 2.8324 2.751 2.7323 2.6787 2.6424 2.5937 Другим предпочтительным дигидратным промежуточным соединением является кристаллический полиморф Дигидрата Е оланзапина (называемый далее как "Дигидрат Е"),имеющий типичную порошковую рентгенограмму, как представлено следующими межплоскостными расстояниями (d), как показано в таблице 3. Таблица 3d 9.8710 9.5514 6.9575 6.1410 6.0644 5.9896 5.8774 4.7721 4.6673 4.5171 4.4193 4.3540 4.2539 4.2369 4.0537 4.0129 3.8555 3.7974 3.6846 3.5541 3.4844 3.4740 3.4637 3.3771 3.1245 2.9403 Порошковые рентгенограммы, приведенные здесь, были получены с медным k с длиной волны = 1,541 Ангстрем. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d", представлены в Ангстремах. Детектором был твердотельный кремний-литиевый детектор Kevex. Данное изобретение также относится к способу получения оланзапина формы II, включающему сушку дигидрата оланзапина, например, в вакуумной печи, при температуре от примерно 40 С до примерно 70 С до тех пор,пока не образуется требуемая форма II. Было обнаружено, что 2-метил-4-(4-метил 1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиа 001642 4 зепин, который является соединением формулы существует в виде двух различных безводных форм, которые являются различимыми путем рентгеновской порошковой дифрактометрии. Наиболее устойчивая безводная форма обозначена как форма II. Хотя форму II следует получать, используя тщательно контролируемые условия, было обнаружено, что для получения формы II может быть использован дигидрат оланзапина. Патент США 5229382, таким образом, введен в описание в качестве ссылки во всей его полноте. Полиморф, получаемый способом, раскрытым в патенте '382, является негидратной формой, которая не является столь желательной для фармацевтических препаратов, как форма II. Негидратная форма, получаемая способом по патенту '382, будет обозначаться как форма I, и она имеет типичную порошковую рентгенограмму, по существу, как следует далее, полученную с помощью дифрактометра для порошковой рентгенографии Siemens D5000, где d обозначает межплоскостное расстояние: 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Типичным примером рентгенограммы для формы I является следующее, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности.I/I1 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 Порошковые рентгенограммы, приведенные здесь, были получены с медным Kа с длиной волны l = 1,541 Ангстрем. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d",представлены в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности даны в колонке, обозначенной "I/I1". Как используется в описании, "по существу чистая" относится к форме II, связанной с менее, чем примерно 20% сольватированной и менее, чем примерно 5% формы I, предпочтительно менее, чем примерно 5% сольватированной и/или формы I, и более предпочтительно менее, чем примерно 1% сольватированной и формы I. Кроме того "по существу чистая" форма II будет содержать менее, чем примерно 0,5% связанных веществ, где "связанные вещества" относятся к нежелательным химическим 6 примесям или остаточному органическому растворителю. Преимущественно, полиморф, полученный с использованием способа и промежуточных соединений этого изобретения, будет свободен от химических сольватов, например, существуя в виде по существу чистой формы II. Особенно предпочтительно, когда дигидратное промежуточное соединение выбирают из группы, состоящей из чистого Дигидрата В, Дигидрата D и Дигидрата Е. Как используется в описании, термин "чистый" относится к менее,чем примерно 20% нежелательного Дигидрата. Более предпочтительно, термин относится к менее, чем примерно 10% нежелательного дигидрата. Может быть особенно предпочтительным, когда термин "чистый" относится к менее,чем примерно 5% нежелательного дигидрата. Типичным примером рентгенограммы для Дигидрата D является следующее, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности: 7 расстояния в колонке, обозначенной "d", представлены в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности даны в колонке, обозначенной "I/I1". Типичным примером рентгенограммы для полиморфа Дигидрата В является следующее,где d обозначает межплоскостное расстояние иI/I1 обозначает типичные относительные интенсивности.I/I1 9.9045 100.00 6.9985 0.39 6.763 0.17 6.4079 0.13 6.1548 0.85 6.0611 0.99 5.8933 0.35 5.6987 0.12 5.4395 1.30 5.1983 0.67 5.0843 0.24 4.9478 0.34 4.7941 6.53 4.696 1.26 4.5272 2.65 4.4351 2.18 4.3474 1.85 4.2657 0.49 4.1954 0.69 4.0555 0.42 3.9903 0.89 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7671 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.31 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.751 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.21 Типичным примером рентгенограммы для Дигидрата Е является следующее, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности: Порошковые рентгенограммы, приведенные здесь, были получены с медным Ка с длиной волны l = 1,541 Ангстрем. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d", представлены в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности даны в колонке, обозначенной "I/I1". Типичным примером рентгенограммы для безводного полиморфа формы II является следующее, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности."млекопитающее" будет относиться к классу Млекопитающих высших позвоночных. Термин"млекопитающее" включает, но не ограничивает человека. Термин "лечение", как используется в описании, включает профилактику указанного состояния или улучшение или устранение состояния с тех пор, когда оно было установлено. Соединения и способы данного изобретения являются полезными для получения соединений, имеющих целебную активность на центральную нервную систему. Конкретные соединения и условия, входящие в объем данного изобретения, являются предпочтительными. Следующие условия, воплощения изобретения и характеристики соединений, перечисленные в форме таблицы, могут быть независимо объединены, чтобы получить разнообразие предпочтительных соединений и условий процесса. Следующий список воплощений этого изобретения не предназначен для того, чтобы ограничивать объем данного изобретения каким-либо образом. Некоторые предпочтительные характеристики этого изобретения включают следующее.A) Промежуточный дигидрат, который является полиморфом Дигидрата D оланзапина;B) Соединение, которое является по существу чистым полиморфом Дигидрата D;C) Промежуточный дигидрат, который является полиморфом Дигидрата В оланзапина;D) Промежуточный дигидрат, который является полиморфом Дигидрата Е оланзапина; Е) Способ получения формы II, включающий сушку дигидрата оланзапина в вакуумной печи при температуре примерно 50 С;F) Форма II, полученная с использованием дигидрата, используется для лечения состояния,выбранного из группы, состоящей из психоза,шизофрении, шизофренического расстройства,легкого тревожного состояния и острого маниакального синдрома;G) Состав, содержащий форму II и по существу чистый Дигидрат D; и Н) Состав, содержащий форму II и по существу чистый Дигидрат В. Исходные материалы для данного изобретения могут быть получены путем разнообразных процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Материалы для использования в качестве исходных материалов в способе данного изобретения могут быть получены путем общей процедуры, раскрытой Chakrabarti в патенте США 5229382 ('382), введенном в описание в качестве ссылки во всей его полноте. Дигидрат D получают путем экстенсивного перемешивания технического оланзапина,который может быть получен, как описано в приготовлении 1, в водных условиях. Термин"водные условия" относится к водному растворителю, которым может быть либо вода, либо смесь растворителей, содержащая воду и органический растворитель, который является достаточно смешивающимся с водой, чтобы обеспечить требуемое стехиометрическое количество воды, которое должно присутствовать в смеси растворителей. Если используют смесь растворителей, то органический растворитель должен быть удален, оставляя после себя воду,и/или замещен водой. Термин "экстенсивное перемешивание" будет обозначать от примерно одного (1) ч до примерно шести (6) дней; однако, специалист должен понимать, что время будет изменяться в зависимости от условий реакции, таких как температура, давление, и от растворителя. Может быть предпочтительно, что экстенсивное перемешивание относится к, по меньшей мере, четырем (4) ч. Предпочтительно,когда водные условия включают водный растворитель. Завершение реакции может контролироваться с использованием порошковой рентгенографии и других таких методов, известных специалистам. Некоторые такие методики описаны ниже. Методы характеристики соединения включают, например, анализ порошковой рентгенограммы, термогравиметрический анализ (ТГА),дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), титрометрический анализ для воды и анализ 1 Н -ЯМР для содержания растворителей. Описанные здесь дигидраты являются истинными дигидратами, имеющими две молекулы воды на молекулу лекарственного вещества,где молекулы воды внедрены в кристаллическую решетку дигидратного соединения. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем заявленного изобретения. Промежуточное соединение 1 В подходящую трехгорлую колбу добавляют следующее. Диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов Промежуточное соединение 1 75 г Промежуточное соединение 1 может быть получено с использованием методов, известных опытному специалисту. Например, приготовление промежуточного соединения 1 раскрывается в патенте '382. Находящуюся под поверхностью линию барботирования азота вводят, чтобы удалить аммиак, образующийся по время реакции. Реакционную смесь нагревают до 120 С и поддерживают при этой температуре на протяжении реакции. Реакции сопровождаются ВЭЖХ до тех пор, пока 5% промежуточного соединения 1 останется непрореагировавшим. После этого реакцию завершают, смеси позволяют медленно охладиться до 20 С (примерно 2 ч). Реакционную смесь затем переносят в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и на водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляют 10 объемов метанола, имеющего чистоту реагента, и реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Три объема воды добавляют медленно в течение примерно 30 мин. Реакционную суспензию охлаждают до 0-5 С и перемешивают в течение 30 мин. Продукт фильтруют и влажный осадок промывают охлажденным метанолом. Влажный осадок сушат в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход: 76,7%; содержание действующего вещества: 98,1%. Пример 1. Дигидрат D 100 г образца оланзапина технической чистоты (смотри приготовление 1) суспендируют в воде (500 мл). Смесь перемешивают при примерно 25 С в течение 5 дней. Продукт выделяют путем вакуумного фильтрования. Продукт идентифицируют как Дигидрат D оланзапина с помощью рентгеновского порошкового анализа. Выход: 100 г. Потеря массы при ТГА составляет 10,2%. Пример 2. Дигидрат Е 0,5 г образца оланзапина технической чистоты суспендируют в этилацетате (10 мл) и толуоле (0,6 мл). Смесь нагревают до 80 С до растворения всех твердых веществ. Раствор охлаждают до 60 С и медленно добавляют воду (1 мл). Когда раствор охлаждается до комнатной температуры, образуется суспензия кристаллов. Продукт выделяют путем вакуумного фильтро 001642 12 вания и сушат при окружающих условиях. Продукт идентифицируют как Дигидрат Е с помощью рентгеновского порошкового анализа и 13 С ЯМР твердого состояния. Потеря массы при ТГА составляет 10,5%. Выход: 0,3 г. Пример 3. Дигидрат В 10 г образца оланзапина технической чистоты суспендируют в воде (88 мл). Смесь перемешивают при примерно 25 С в течение 6 ч. Продукт выделяют путем вакуумного фильтрования. Продукт идентифицируют как Дигидрат В оланзапина путем рентгеновского порошкового анализа. Выход: 10,86 г. Пример 4. Форма 11 Дигидрат D оланзапина, полученный, как описано в примере 1, сушат в вакуумной печи при примерно 50 С под вакуумом от примерно 100 до 300 мм в течение примерно 27 ч. Полученный материал идентифицируют с помощью рентгеновского порошкового анализа и идентифицируют как форму II. Пример 5. Дигидрат В оланзапина сушат в вакуумной печи при примерно 50 С под вакуумом от примерно 100 до 300 мм в течение примерно 30 ч. Полученный материал идентифицируют с помощью рентгеновского порошкового анализа и идентифицируют как форму II. Пример 6. Дигидрат Е оланзапина сушат в вакуумной печи при примерно 50 С под вакуумом от примерно 100 до 300 мм в течение примерно 30 ч. Полученный материал идентифицируют с помощью рентгеновского порошкового анализа и идентифицируют как форму II. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое представляет собой дигидрат оланзапина. 2. Соединение по п.1, где дигидрат является промежуточным соединением для получения оланзапина формы II. 3. Соединение по п.1, где дигидратом является кристаллический полиморф дигидрата В оланзапина, имеющий типичную порошковую рентгенограмму, как представлено следующими межплоскостными расстояниями (d), как показано ниже 4.7941 4.696 4.5272 4.4351 4.3474 4.2657 4.1954 4.0555 3.9903 3.9244 3.8561 3.8137 3.7671 3.6989 3.6527 3.5665 3.4879 3.3911 3.3289 3.2316 3.1982 3.1393 3.0824 2.9899 2.9484 2.9081 2.8551 2.8324 2.751 2.7323 2.6787 2.6424 2.5937 4. Соединение по п.3, где типичная картина относительных интенсивностей является следующей: 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.31 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.751 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.21 5. Соединение по п.4, где дигидрат является чистым. 6. Соединение по п.1, где дигидратом является кристаллический полиморф дигидрата Е оланзапина, имеющий типичную порошковую рентгенограмму, как представлено следующими межплоскостными расстояниями (d), как показано ниже:d 9.8710 9.5514 6.9575 6.1410 6.0644 5.9896 5.8774 4.7721 4.6673 4.5171 4.4193 4.3540 4.2539 4.2369 4.0537 4.0129 3.8555 3.7974 3.6846 3.5541 3.4844 3.4740 3.4637 3.3771 3.1245 2.9403 7. Соединение по. п.6, где типичная картина относительных интенсивностей является следующей: 2.8695 2.06 2.8359 1.63 2.7647 1.95 2.7582 1.68 2.7496 1.84 2.7421 1.03 2.7347 1.36 2.6427 2.01 8. Соединение по п.7, где дигидрат является чистым. 9. Способ получения оланзапина формы II,согласно которому осуществляют сушку соединения по п.1. 10. Способ по п.9, где дигидрат сушат в вакуумной печи при температуре от примерно 40 до примерно 70 С. 11. Способ по п.10, где дигидрат является дигидратом D. 12. Способ по п.10, где дигидрат является дигидратом В. 13. Способ по п.10, где дигидрат является дигидратом Е.