Состав на основе флавонолигнанов и способ его приготовления

СОСТАВ НА ОСНОВЕ ФЛАВОНОЛИГНАНОВ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Изобретение относится к составу на основе флавонолигнанов, содержащему флавонолигнаны,например, выделенные из Silybum marianum, и основные аминокислоты, а также возможно другие вспомогательные вещества в форме смеси и способ приготовления таких составов посредством смешивания компонентов и их гомогенизации. Изобретение может применяться, в частности, в фармацевтической промышленности, производстве косметических средств, пищевой промышленности, на пивоваренных и спиртовых заводах, а также в производстве напитков. 016903 Область изобретения Изобретение относится к составам на основе флавонолигнанов и способу их приготовления. Уровень техники Экстракты из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.) Gaertn.) известны содержанием веществ типа флавонолигнанов, имеющих структуру полигидроксифенил-хроманонов (G. Hahn et al.,Arzneimittel - Forschung Drug Res. 18, 698-704, (1968. Эти полигидроксифенил-хроманоны включают силибин и его энантиомеры (силибин А, силибин В, изосилибин А, изосилибин В), силидианин и силихристин, которые в совокупности именуются порошком экстракта Silybum marianum или силимарином. Экстракт Silybum marianum, CAS[84604-20-6] почти нерастворим в воде и растворим в ацетоне, этилацетате, метаноле и этаноле. Качественные требования к экстракту определены, в частности, в стандартах фармакопеи USP/NF или Ph Eur. На практике также используется силибин, CAS[22888-70-6], химическое наименование 3,5,7 тригидрокси-2-[3-(4'-гидрокси-3'-метоксифенил)-2-гидроксиметил)-1,4-бензодиоксан-6-ил]-4-хроманон, с молекулярной фомулой С 25 Н 22 О 10 и молекулярной массой 482,443. Температура плавления промышленно производимого силибина составляет около 158 С для безводного вещества и около 167 С для моногидрата. Вместе с тем, все вышеперечисленные вещества весьма слабо растворимы в водных средах. Ниже приведена растворимость силибина при 25 С (мг/мл) в растворителях, смешиваемых с водой: Ниже приведена растворимость силибина при 25 С (мг/мл) в растворителях, не полностью смешиваемых с водой: Значения растворимости силибина приведены по следующему источнику: Jong Soo Woo, Tae-SeoSMEDDS. Arch Pharm Res Vol. 30, No 1,82-89,2007. Феноловую природу флавонолигнанов определяет замещение двумя гидроксильными группами в позициях 5 и 7 в структуре 4-хроманона и одной гидроксильной группой в позиции 4' со стороны гидроксил-метоксифенильной группы. Ниже приведены значения их константы диссоциации pK: Данные значений pK приведены по следующему источнику: Meloun, Milan; Syrov, Toma; Bordovsk, Sylva; Vrna, Ale: Reliability and uncertainty in the estimation of pKa by least squares nonlinear regression analysis of multiwavelength spectrophotometric pH titration data. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2007, 387 (3), 941-955.-1 016903 Все вышеупомянутые вещества имеют широкий спектр проявлений фармакологической активности: антиоксидантные свойства, стабилизация клеточных мембран, стимулирование биосинтеза белков. Эти явления составляют основу для использования силимарина и его компонентов, в частности - силибина (смеси силибинов А и В, и даже изосилибинов А и В) в качестве гепатопротекторного средства. Силимарин противодействует как острой, так и хронической интоксикации печени многими токсинами,примерами которых могут служить тетрахлорметан, галактозамин, парацетамол, этанол, фаллоидин и аманитин. Таким образом, силимарин является действующим компонентом многих препаратов, используемых для лечения и профилактики заболеваний печени (LEGALON, FLAVOBION и т.п.). Подробнее о последних исследованиях в отношении силибина и силимарина, а также их применения, см. в научной работе Ken V., Walterov D.: Silybin and silymarin - new effects on applications. Biomed.Papers 149(1),29-41, 2005. Порошок экстракта Silybum marianum, используемый для приготовления гепатопротекторных фармацевтических препаратов или пищевых добавок, представляет собой очищенный экстракт со стандартизированным содержанием флавонолигнанов. В соответствии с USP/NF, он должен содержать 40-80% общего количества флавонолигнанов, оцениваемого методом жидкостной хроматографии по силибиновому эталону. По данным недавних исследований терапевтический потенциал веществ Silybum marianum может использоваться наряду с традиционным гепатопротекторным действием, в частности, для профилактического укрепления состояния здоровья людей, подверженных риску диабета и рака толстой кишки. Опубликованы данные экспериментальных исследований гликемического действия Silybum marianum (Maries R. J., Farnsworth N. R.: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2 (2),137-189, 1995) и положительного влияния флавонолигнанов на диабет (Soto C.P. et al.: С. Pharmacology,ToxicologyEndocrinology ,119 (2), 125-129, 1998). Недавно было защищено патентами использование флавонолигнанов из Silybum marianum в качестве адъювантов в химиотерапии опухолей (US Patent 5714473) и в качестве лекарственных средств антипролиферативного действия (US Patent 5912265). Силимарин в форме силимарина метилглюкамина также предложен в качестве компонента препаратов, противодействующих воздействию алкоголя (патенты США 6913769 и 6967031). Применение флавонолигнанов Silybum marianum в лекарственных средствах, а также в других областях, где они воздействуют, в частности, на органолентические свойства продуктов, такие, как их вкус и цвет, ограничено в силу их низкой растворимости как в гидрофильных, так и в липофильных растворителях. Предложено несколько подходов к преодолению этой недостаточной растворимости, например, за счет приготовления силимариновых солей с N-метилглюкамином (US Patent 3994925). Такие соли с моноаминополигидроксиалкиловыми спиртами легко гидролизуются, в связи с чем им требуется стабилизация значительным количеством поливинилпирролидона или альбумина. Подобным же образом также была предложена процедура, включающая приготовление раствора флавонолигнанов силимарина в поливинилпирролидоне и лиофилизацию этого раствора (US patent 4081529). Сложные эфиры силибина с дикарбоновыми кислотами, например, с двунатриевыми солями бисгемисукционата силибина в соответствии с патентом США 5196448, предназначены для дерматологического и косметического использования в формах местного применения. Препарат гликозидов силибина, которые более растворимы в воде по сравнению с силибино и проявляют действие, аналогичное действию силимарина, защищен Патентом Чехии 287657. Однако промышленное производство гликозидов является технологически емким и дорогостоящим. Сложные соединения силимарина или силибина с фосфолипидами, описанные в патентах США 4764508 и 4895839, приготавливаются растворением компонентов (1 моль силимарина или силибина и 0,3-2,0 моль фосфатидилхолина, фосфатидилсерина или фосфатидилэтаноламина) в апротонном растворителе (диоксане или ацетоне) и осаждением комплекса добавлением алифатического углеводорода либо лиофилизацией или распылительной сушкой. Помимо экологически нежелательного использования органических растворителей, получаемые сложные соединения образуют дисперсные системы при контакте с водой. Эта особенность предопределяет применение таких сложных соединений, преимущественно,в препаратах местного действия. Комплексы включения силибина с циклодекстринами описываются в патенте США 5198430. Описаны комплексы силибина с -, - и -циклодекстрином и их производные в молярном отношении 1 моль силибина к 1-4 моль соответствующего циклодекстрина. Комплексы приготавливаются растворением двух компонентов в нашатырном спирте и удалением аммиака выпариванием или нейтрализацией соляной кислотой и последующей сушкой или лиофилизацией. Для приготовления таких комплексов включения используются физиологически неподходящие кетонные растворители, такие как ацетон, циклогексанон, метилизобутилкетон и диэтилкетон, остаточные количества которых в комплексах необходимо контролировать и удалять. Приготовленные таким образом комплексы показывают лучшую биологическую доступность, по сравнению с флавонолигнанами, как таковыми; однако, их растворимость в воде,хотя и повышается, но весьма незначительно, поэтому в лекарственных формах необходимо использовать анионактивные тенсиды. Процедура, основанная на растворении флавонолигнанов Silybum mari-2 016903anum в алканольном или кетонном растворителе и смешивании этого раствора с вспомогательным веществом из группы тетритолов, пентитолов, гекситолов или виникетономдоновых либо этиленоксидных гомополимеров и последующем удалении растворителей (CZ Patent 292832) препятствует образованию кристаллических форм, являющихся причиной низкой растворимости. Подготавливаемые из полученных таким образом веществ твердые лекарственные формы показывают лучшие характеристики растворимости, но они не являются водорастворимыми в строгом смысле этого слова. Один из патентов (US Patent 5906991) описывает процессы усиления биологической доступности силимарина, основанные на приготовлении копреципитатов флавонолигнанов с носителями и детергентами. Водорастворимые сахариды,производные целлюлозы и поливинилпирролидон описываются как подходящие носители; полисорбаты жирных кислот используюся в качестве детергентов. В испытаниях на растворимость эти копреципитаты показывают более высокую растворимость, по сравнению с немодифицированным силимарином, поэтому можно предполагать, что они обладают более высокой биологической доступностью. Известные до сих пор водорастворимые формы экстракта Silybum marianum не вполне подходят для применения в пищевой промышленности, например, для использования в таких напитках, как пиво, напитках на основе пива и безалкогольных напитках, так как некоторые из их компонентов не разрешены к применению в пищевой промышленности. Раскрытие сущности изобретения Предметом изобретения является состав на основе флавонолигнанов, содержащий: а) флавонолигнаны общей формулы Ib) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей основные аминокислоты или их смеси-3 016903 в молярном отношении а:b = 1:1 - 1:2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флаволигнаны общей формулы I выбираются из группы, в состав которой входят изомеры силибина, силидианина и силихристина, или их смесь, содержащая 20-45 мас.% общего количества силидианина и силихристина, 40-65 мас.% общего количества силибина А и силибина В, и 10-20 мас.% общего количества изосилибина А и изосилибина В. В предпочтительном случае основная кислота выбирается из группы, в состав которой входят Lгистидин, рацемический гистидин, L-лизин, рацемический лизин, L-аргинин, рацемический аргинин, Lорнитин и рацемический орнитин. L-гистидин и рацемический гистидин особенно предпочтительны для регулировки щелочности конечной смеси флавонолигнанов с основными аминокислотами. L-гистидин(CAS71-00-1) и L-лизин (CAS39665-12-8) являются важнейшими для человека аминокислотами. Например, смеси силибина с выбранными основными аминокислотами в соответствии с настоящим изобретением в молярных отношениях 1:2 - 1:1 в конечной смеси без каких бы то ни было вспомогательных веществ представляют концентрации в следующих пределах (концентрации силибина приведены в мас.%): силибин / L-лизин 59,50 - 74,61%; силибин / L-аргинин 58,07 - 73,47% силибин / L-орнитин 64,62 - 80,59 %; силибин / L-гистидин 60,86 - 75,66 %. При растворении смесей, соответствующих изобретению, в воде, необходимо учитывать различные показатели растворимости самих основных аминокислот. При комнатной температуре можно легко приготовить следующие растворы аминокислот в воде: 1,0 М раствор L-лизина (14,62 об.%), 0,5 М растворL-аргинин (CAS74-79-3) необходим только для детей, испытывающих недостаток одного из ферментов цикла мочевины, но в целом он не считается необходимой аминокислотой, хотя и имеет питательную ценность для организма. L-орнитин (CAS60259-81-6) также обычно не считается необходимым для человека, но в организме он может заменять собой аргинин. Эти аминокислоты промышленно производятся в форме свободных оснований, они хорошо растворимы в воде и имеют относительно приятный сладкий вкус. Ниже приведены показатели степени растворимости pK и pI основных аминокислот, соответствующих изобретению, в водных растворах при 25 С:pI = 1/2 (pKi+pKi+1), i = 2 для всех названных аминокислот. Значения рК и pI приводятся по следующему источнику: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 66th ed., CRC Press, Boca Raton, Florida 1985; R. M. С. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, К. М. Jones, Data for Biochemical Research 3rd ed., Clarendon Press Oxford 1986. Смеси флавонолигнанов с основными аминокислотами в соответствии с изобретением на порядок более растворимы в воде по сравнению с отдельными флавонолигнанами. То, что для использования их не требуется декларировать в качестве новых химических структурных единиц, является еще одним преимуществом смесей в соответствии с изобретением. Сухой экстракт Silybum marianum, обозначаемый как Силимарин, содержит определенные количества олигомеров его компонентов, которые не реагируют легко с основными аминокислотами, поэтому они могут вызывать опалесценцию или даже умеренное помутнение раствора. Хорошо известно, что под действием сильных оснований, таких как NaOH или КОН, гаммапироновое кольцо размыкается, и образуются производные гидроксил-карбоновых кислот (WawzonekS./Heterocyclic Compounds, Vol. 2, page 383-385, Ed. R. Elderfield, J. Wiley, New York 1951). Аминокислоты в смеси, соответствующей настоящему изобретению, действуют на флавонолигнаны более мягко, по сравнению с неорганическими основаниями и очень устойчивы в твердой физической смеси. В другом аспекте изобретения состав в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно или несколько вспомогательных веществ. В качестве таких вспомогательных веществ могут использоваться водорастворимые вещества, не проявляющие гигроскопичности, предназначенные для использования в составах, которые применяются в жидкой форме. В предпочтительном случае могут использоваться так называемые спиртовые сахара - тетритолы, пентитолы или гекситолы, а именно - треитол, эритритол, арабинитол, ксилитол, талитол или маннитол. Кроме того, для указанной цели могут также использоваться полиэтиленгликоли 4000 - 20000, предпочтительно полиэтиленгликоль 6000, высушенный распылением. Кроме того, в качестве вспомогательных веществ могут использоваться вещества, влияющие на физические свойства смести, как, например, электростатический заряд, текучесть или-4 016903 удельный вес. Такие вспомогательные вещества полезны, в частности, для твердых лекарственных форм. Например, такими вспомогательными веществами могут быть аморфный диоксид кремния или аморфный алюминометасиликат магния Al2O3-MgO - 1,7SiO2-xH2O. Смеси флавонолигнанов с основными аминокислотами могут использоваться для приготовления твердых форм применения флавонолигнанов, таких, как, например, капсулы или таблетки с повышенной биологической доступностью, из которых при физиологических условиях в пищеварительной системе образуются дополнительные соединения в соответствии с изобретением. В предпочтительном случае такие формы применения флавонолигнанов приготавливаются в кислотостойкой форме, что достигается посредством покрытия таблеток или капсул слоем, устойчивым к воздействию желудочного сока в течение предписанного периода времени. Другим аспектом изобретения является способ приготовления смеси для составов на основе флавонолигнанов, отличающийся тем, что флавонолигнан общей формулы I и вещество, выбранное из группы,в состав которой входят основные аминокислоты и их смеси, смешиваются в молярном отношении от 1:1 до 1:2. Гомогенные смеси в предпочтительном случае приготавливаются в присутствии по меньшей мере одного вспомогательного вещества. На фиг. 1 показаны структуры компонентов силимарина: 1 - силибин А, 2 - силибин В, 3 - изосилибин А, 4 - изосилибин В, 5 - силихристин, 6 - изосилихристин, 7 - силидианин, 8 - таксифолин. Примеры исполнения иобретения Ниже изобретение иллюстрируется посредством примеров, которые, однако, ни в коей мере не ограничивают область его применения. Пример 1. Водорастворимый 48 % экстракт Silybum marianum. Состав партии загружаемого сырья: Взвешенное количество промышленно производимого силимарина смешивается с безводным Lаргинином и доводится до 2000 г полиэтиленгликолем 6000, высушенным распылением, после чего просеивается через сито с размером ячейки 0,25 мм. После гомогенизации на лабораторном миксереERWEKA гомогенный продукт укладывается в упаковку, защищающую от воздействия света и влажности воздуха. Растворимость отдельных компонентов флавонолигнанов в смеси в соответствии с примером 1 Буферный раствор по Бейтсу с ацетатом натрия и соляной кислотой ионной силой 0,05 в пересчете на хлорид калия. Пример 2. Водорастворимая смесь 40 % силибина с L-лизином. 490,00 г 98% силибина в гранулах размером не более 100 мкм смешивается с 370,00 г мелко помолотого эритритола, а затем - с 340,00 г мелко помолотого 97% моногидрата L-лизина и просеивается через сито с размером ячейки 0,25 мм. После гомогенизации на лабораторном миксере ERWEKA гомогенный продукт массой 1200 г укладывается в упаковку, защищающую от воздействия света и влажности воздуха. Пример 3. Силимарин в капсулах по 110 мг. Состав партии загружаемого сырья: Смесь силибина и Аэросила, процеженная через сито с ячейками 0,25 мм на фильтре Frewitt SGV,передается в гомогенизатор Turbulla T 50A рабочей емкости объемом 55 л, и добавляется L-гистидин. Загружаемая партия перемешивается в течение 14 мин со скоростью 15 об./мин. Однородная смесь заливается в желатиновые капсулы размером 1 в количестве 225 мг на капсулу. Содержание силимарина в капсуле в пересчете на силибин составляет не менее 110 мг. Пример 4. Силибин в капсулах, покрытых оболочкой. Состав одной капсулы: Смесь силибина и Аэросила, процеженная через сито с ячейками 0,25 мм на фильтре Frewitt SGV,передается в гомогенизатор Turbulla T 50A рабочей емкости объемом 55 л, и добавляются L-аргинин и порошкообразный полиэтиленгликоль 6000. Загружаемая партия перемешивается в течение 14 мин со скоростью 15 об./мин. Гомогенная смесь таблетируется на ротационной таблеточной машине FETTE Р 1200; масса основы таблетки составляет 250 мг. Внешняя форма: округлые желтые пилюли диаметром 9 мм, вогнутые, верхняя поверхность формы имеет разделительную канавку. Таблетки покрывают кислотостойким покрытием в барабане Glatt GMPCII. Количество покрытия составляет до 4% от массы основы таблетки. Масса таблетки, покрытой оболочкой, составляет 260 мг. Промышленная применимость Изобретение относится к составу и способам приготовления твердых смесей, содержащих флавонолигнаны, выделяемые из Silybum marianum, и основные аминокислоты, которые показывают значительно лучшую растворимость в воде, по сравнению с чистыми флавонолигнанами. Благодаря своему физиологически благоприятному действию такие смеси могут использоваться для приготовления медикаментов с улучшенной биологической доступностью и для пищевых добавок, или для стандартизации либо укрепления содержимого полифенольных соединений или содержимого важных аминокислот, которые представляют собой натуральные ингредиенты пива и других напитков на основе пива. Благодаря своему приятному горькому вкусу и насыщенному желтому цвету эти дополнительные соединения могут также использоваться как тонизирующие вещества и натуральные красители для безалкогольных и алкогольных напитков. Изобретение в целом применимо в фармацевтической промышленности, производстве косметических средств, пищевой промышленности, на пивоваренных и спиртовых заводах, а также в производстве напитков. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Физическая смесь на основе флавонолигнанов, характеризующаяся тем, что содержит следующие компоненты: а) флавонолигнаны общей формулы I или их смеси и б) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей основные аминокислоты или их смеси в молярном отношении а:b = 1:1 - 1:2. 2. Физическая смесь по п.1, отличающаяся тем, что флавонолигнаны общей формулы I выбираются из группы, включающей силибин, силидианин и силихристин или их смесь, содержащую 20-45 мас.% общего количества силидианина и силихристина, 40-65 мас.% общего количества силибина А и силибина В и 10-20 мас.% общего количества изосилибина А и изосилибина В. 3. Физическая смесь по п.1, отличающаяся тем, что основная кислота выбирается из группы, в состав которой входят L-гистидин, рацемический гистидин, L-лизин, рацемический лизин, L-аргинин, рацемический аргинин, L-орнитин и рацемический орнитин. 4. Физическая смесь по п.1, отличающаяся тем, что она также содержит одно или более вспомогательных веществ. 5. Физическая смесь по п.4, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество представляет собой вещество, не проявляющее гигроскопичности, в предпочтительном случае вещество, выбранное из группы, в состав которой входят спиртовые сахара и полиэтиленгликоли 4000-20000. 6. Физическая смесь по п.4, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество представляет собой вещество, влияющее на физические свойства смеси, в предпочтительном случае вещество, выбранное из группы, в состав которой входят аморфный диоксид кремния и аморфный алюминометасиликат магнияAl2O3-MgO1,7SiO2-xH2O. 7. Способ приготовления физической смеси по п.1, отличающийся тем, что флавонолигнан общей формулы I и вещество, выбранное из группы, содержащей основные аминокислоты и их смеси, смешиваются в молярном отношении 1:1 - 1:2, и полученная смесь гомогенизируется. 8. Способ приготовления смеси по п.7, отличающийся тем, что смесь приготавливается в присутствии по меньшей мере одного вспомогательного вещества.