Новый полиморф v торасемида

1 Настоящее изобретение относится к новой кристаллической формеN-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метил-фениламино)-3-пиридинсульфонамида (в дальнейшем называемом его родовым названием торасемид), особенно к новому полиморфу V торасемида, к способу его получения, к его применению в качестве сырья для получения кристаллических модификаций I и III торасемида, к аморфным модификациям торасемида и к фармацевтически приемлемым солям торасемида, к фармацевтическим формам, содержащим указанный новый полиморф V торасемида в качестве активного ингредиента, а также к их применению. Торасемид представляет собой новое сильнодействующее мочегонное средство класса так называемых петлевых диуретиков, описанное в патенте DE 2516025 (пример 71). Структурно он полностью отличается от диуретиков такого же класса, таких как фуросемид,буметанид и азосемид. Помимо мочегонных свойств он также обладает гипотензивными свойствами. Как диуретик петли Генле он применим в качестве вещества, предотвращающего повреждения сердца или сердечной ткани, вызванные метаболическими или ионными нарушениями,связанными с ишемией, для лечения тромбоза,стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек,легочного отека, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей,глаукомы, снижения внутриглазного давления,острого или хронического бронхита, для лечения отека мозга, вызванного травмой, ишемией,сотрясением головного мозга, метастазами или эпилептическими припадками, а также для лечения назальных инфекций, вызванных аллергенами. Способность вещества существовать в более чем одной кристаллической форме называется полиморфизмом, а такие различные кристаллические формы называются полиморфными модификациями или полиморфами. В целом, полиморфизм вызван способностью молекулы вещества изменять свою конформацию либо обеспечивать различные межмолекулярные и внутримолекулярные взаимодействия, в частности водородные связи, что находит свое отражение в разных расположениях атомов в кристаллических решетках различных полиморфов. Полиморфизм наблюдается у некоторых органических соединений. Среди лекарственных препаратов полиморфизм наблюдается приблизительно у 70% барбитуратов, 60% сульфониламидов и 60% стероидов, при этом приблизительно 50% лекарственных препаратов не выпускаются на рынке в их наиболее устойчивых формах (Т. Laird, Chemical Development 2 Различные полиморфы вещества имеют различную энергию кристаллической решетки,и, таким образом, они проявляют различные физические свойства твердого состояния, такие как форма, плотность, температура плавления,цвет, стабильность, скорость растворения, легкость измельчения, способность к гранулированию, прессованию, которые могут повлиять на возможность получения фармацевтических форм, их стабильность, растворимость, биодоступность и, следовательно, их действие. Полиморфизм лекарственных препаратов является предметом исследования междисциплинарных групп экспертов [J. Haleblian, W.McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka,Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. KuhnertBrandsttter, Pharmazie 51 (1996) 443; H.G. Btittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W.H. Streng,DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, и т.д.]. Хорошее знание полиморфизма является предварительным условием для критической оценки всего процесса разработки лекарственного препарата. Таким образом, при принятии решения о получении фармацевтической формы в твердом виде и относительно величины дозы, стабильности, растворимости и ожидаемого действия, необходимо установить существование всех твердых форм (на рынке имеются некоторые компьютерные программы,например "Polymorph" в виде модуля программы "Cerius2", MSI Inc., USA), a также определить физико-химические свойства каждой из них. Только на основе указанных данных может быть выбран полиморф, подходящий для разработки фармацевтических составов с желательными свойствами. Из большого количества таких разработок в качестве примера могут быть упомянуты лишь некоторые. Так, Gordon et al. (US 4476248) защитили новую кристаллическую форму ибупрофена и способ его получения. Bunnel et al.(ЕР 733635) защитили новую кристаллическую форму, способ ее получения и фармацевтические составы лекарственного препарата оланзапина, содержащего указанную новую форму.R.B. Gandhi et al. (EP 749969) защитили новый способ получения полиморфной формы I ставудина из смеси одной или нескольких форм I, II иIII, в то время как A. Caron et al. (EP 708103) защитили новую кристаллическую форму ирбесартана, способ его получения, а также фармацевтические составы, содержащие данную кристаллическую форму. Chikaraishi et al. (WO 9626197) защитили, помимо полиморфной формы, аморфную форму пиретанида, а также способы его получения. J.-B. Cha et al. (WO 9857967) защитили аморфную форму, способ ее получения и фармацевтические составы лекарственного препарата итраконазол, содержащего данную аморфную форму, в то время как Е. Occeli et al. (WO 90/00553) описывают кристаллические полиморфы I и II и аморфные формы 3 лекарственного препарата рифапентина гидрохлорида и гидробромида. Далее, G. Оm Reddy etal. (US 5700820) описывают шесть полиморфов нового противодиабетического троглитазона: пять кристаллических полиморфов и один аморфный. Известно, что торасемид может существовать в трех кристаллических модификациях,отличаясь по параметрам элементарной ячейки,что подтверждается дифракцией рентгеновских лучей на их монокристаллах, а также в одной аморфной модификации (заявка на патент HRP20000162A). Модификация I, температура плавления которой составляет 169 С [ActaIII, температура плавления которой составляет 165 С (WO 00/20395), кристаллизуются моноклинически в пространственной группе Р 21/c(призмы), в то время как модификация II, температура плавления которой составляет 162 С,кристаллизуется моноклинически в пространственной группе Р 2/n (листочки) [Acta Cryst. B34(1978), 2659-2662]. Кроме того, патент США 5914336 описывает применение нового полиморфа торасемида,однако в нем указаны лишь некоторые его физико-химические свойства, такие как температура плавления, температура образования, растворимость, первая полоса в ИК-спектре, однако отсутствуют рентгенограммы его порошка и монокристаллов. Поскольку приведенные данные не относятся к характеристике полиморфизма, то заявленный предмет патента США 5914336 не рассматривается как достоверный. В своих дальнейших исследованиях торасемида авторы неожиданно обнаружили новую кристаллическую модификацию торасемида, т.е. новый полиморф V торасемида, неизвестный до настоящего времени. Новый полиморф V торасемида получают в соответствии с предлагаемым способом в виде текучего кристаллического порошка, обладающего свойством текучести, т.е. его получают в свободнотекучей форме, не способной статически заряжаться. В растворе новый полиморф V торасемида идентичен другим известным модификациям торасемида, что подтверждается ЯМР- и УФспектрами. С другой стороны, способы анализа твердого состояния, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), рентгенограмма порошка (XRD) и ИК-спектроскопия обнаруживают различие при сравнении с известными модификациями торасемида.(фиг. 1) показывает один экзотермический максимум при температуре около 157,59 С (начало при температуре около 150,74 С) (скорость нагревания составляет 10 С/мин), вызываемый разложением (что также очевидно из данных ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии). 4 Рентгенограмма порошка нового полиморфа V торасемида отличается от рентгенограмм порошков известных модификаций торасемида (фиг. 2). ИК-спектр образца нового полиморфа V торасемида, записанный в KВr (фиг. 3), отличается от ИК-спектров известных модификаций торасемида. Новый полиморф V торасемида показывает характерные полосы поглощения при 2671-3327 см-1 и 1468-1705 см-1. На фиг. 1 представлена характерная термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) нового полиморфа V торасемида. На фиг. 2 представлена характерная рентгенограмма порошка нового полиморфа V торасемида. На фиг. 3 представлен характерный ИКспектр нового полиморфа V торасемида, записанный в KВr. Новый полиморф V торасемида в соответствии с настоящим изобретением может быть получен путем быстрого подкисления щелочных растворов торасемида неорганическими или органическими кислотами. Способ получения нового полиморфа V торасемида включает:(i) получение полиморфа I торасемида в соответствии с известным способом,(ii) растворение полиморфа I торасемида в водном растворе основания,(iii) фильтрацию полученного раствора,(iv) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 С,(v) фильтрацию полученной суспензии,(vi) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С, при этом полученные кристаллы характеризуются следующими данными:DSC: экзотермический максимум при температуре около 157,59 С (начало при температуре около 150,74 С) (фиг. 1);- характерные для ИК полосы поглощения(см-1) : при 2671-3327 и при 1468-1705 (фиг. 3) . В соответствии со следующим вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:(ii) растворение полиморфа II торасемида в водном растворе основания,(iii) фильтрацию полученного раствора,(iv) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 С,(v) фильтрацию полученной суспензии,(vi) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе. В соответствии с очередным вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:(i) получение полиморфа III торасемида в соответствии с известным способом,(ii) растворение полиморфа III торасемида в водном растворе основания,(iii) фильтрацию полученного раствора,(iv) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 С,(v) фильтрацию полученной суспензии,(vi) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе. В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:(i) получение аморфной модификации торасемида в соответствии с известным способом,(ii) растворение аморфной модификации торасемида в водном растворе основания,(iii) фильтрацию полученного раствора,(iv) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 С,(v) фильтрацию полученной суспензии,(vi) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе. В соответствии со следующим вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:(i) получение нового полиморфа V торасемида в соответствии со способом по настоящему изобретению,(ii) растворение нового полиморфа V торасемида в водном растворе основания,(iii) фильтрацию полученного раствора, 005003(iv) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 С,(v) фильтрацию полученной суспензии,(vi) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе. В соответствии с очередным вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:(i) получение полиморфов I, II и III торасемида в соответствии с известными способами,получение аморфной модификации торасемида в соответствии с известным способом и получение нового полиморфа V торасемида в соответствии со способом по настоящему изобретению,(ii) растворение любой смеси полиморфовI, II и III торасемида, аморфной модификации торасемида и нового полиморфа V торасемида в водном растворе основания,(iii) фильтрацию полученного раствора,(iv) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 С,(v) фильтрацию полученной суспензии,(vi) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе. В соответствии с настоящим способом, для получения щелочных растворов модификаций торасемида могут быть использованы водные растворы гидроксидов лития, натрия и калия, а также водные растворы карбонатов натрия и калия. В соответствии с настоящим способом,подкисление щелочных растворов торасемида может быть осуществлено неорганическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная и азотная кислоты, а также органическими кислотами, такими как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, винная, метансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты. Было также установлено, что при осуществлении настоящего способа не происходит разложения торасемида, т.е. он обеспечивает получение химически чистого нового полиморфа V торасемида (ТСХ и ВЭЖХ). Также было дополнительно установлено,что при нормальных условиях хранения новый полиморф V торасемида устойчив при измельчении и прессовании, т.е. он не превращается в кристаллические модификации I, II и III торасемида либо в аморфную модификацию торасемида. 7 Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с настоящим способом, может быть превращен в кристаллические модификации I, II или III торасемида либо в аморфную модификацию торасемида в соответствии с известными способами, т.е. он может служить в качестве исходного материала для получения хорошо известных кристаллических модификаций I, II или III торасемида либо аморфной модификации торасемида. Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с настоящим изобретением,может быть превращен в фармацевтически приемлемые соли торасемида хорошо известным способом. Исследование высвобождения (USP 24) нового полиморфа V торасемида в воде по сравнению с профилем высвобождения известных кристаллических модификаций торасемида в такой же среде показывает более медленное его высвобождение. Это делает новый полиморф V торасемида подходящим для получения фармацевтических препаратов, оказывающих немедленное или пролонгированное действие. Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с настоящим способом, может быть использован как подходящая форма торасемида в качестве диуретика либо вещества,предотвращающего повреждения сердца или сердечной ткани, вызванные метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, для лечения тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, легочного отека,первичного и вторичного альдостеронизма,синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, для лечения отека мозга,вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или эпилептическими припадками, а также для лечения назальных инфекций, вызванных аллергенами. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим формам, таким как таблетки,капсулы или инъекции, содержащие эффективное количество нового полиморфа V торасемида в качестве активного ингредиента, без добавления или с добавлением одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, таких как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, присадки,облегчающие выемку изделий из форм, и антиадгезивы, а также, возможно, агенты для регулирования текучести. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Пример 1. Кристаллическую модификациюI торасемида (1,0 г), полученную в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310, растворяют в 5% водном растворе гидроксида натрия (3 мл) ,а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором со 005003 8 ляной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155 С. Характерную кривую DSC образца, представленную на фиг. 1, записывают на прибореPerkin-Elmer DSC7 при скорости нагревания,составляющей 10 С/мин. Характерную рентгенограмму порошка,представленную на фиг. 2, записывают на приборе PHILIPS PW3710 под Сu рентгеновским излучением [(CuK1) = 1,54046(СuК 2) = 1,54439 ]. Характерный ИК-спектр образца, представленный на фиг. 3, записывают в KВr на ИКспектрофотометре Nicolet-Magna 760. Пример 2. Кристаллическую модификациюII торасемида (1,0 г), полученную в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310, растворяют в 5% водном растворе гидроксида натрия(3 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором уксусной кислоты. Кристаллы отсасывают,промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 3. Кристаллическую модификациюIII торасемида (10,0 г), полученную в соответствии с WO 00/20395, растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (30 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 60 с 5% водным раствором серной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (8,1 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 4. Аморфную модификацию торасемида (10,0 г), полученную в соответствии с хорватской заявкой на патент Р 20000162 А, растворяют в 10% водном растворе карбоната калия (30 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 90 с 10% водным раствором винной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (8,0 г), т.пл. 153155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового поли 9 морфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 5. Новый полиморф V торасемида(10,0 г) в соответствии с примером 3 настоящего изобретения растворяют в 5% водном растворе гидроксида лития (30 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 120 секунд 10% водным раствором фосфорной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (7,9 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 6. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций I и II торасемида, полученных в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310,растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (3 мл) , а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором п-толуолсульфоновой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида(0,9 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 7. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций I и III торасемида, полученных в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и WO 00/20395, растворяют в 10% водном растворе гидроксида натрия (3 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором азотной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 8. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций II и III торасемида, полученных в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и WO 00/20395, растворяют в 5% водном растворе гидроксида калия (3 мл) , а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 10% водным раствором пропионовой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155 С. 10 ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 9. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций I, II и III торасемида, полученных в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 13041310 и WO 00/20395, растворяют в 5% водном растворе гидроксида лития (3 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 10% водным раствором щавелевой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 10. Смесь (1,0 г) кристаллической модификации I торасемида и аморфной модификации торасемида, полученных в соответствии с Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и хорватской заявкой на патент Р 20000162 А, растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (3 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором метансульфоновой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 11. Смесь (1,0 г) кристаллической модификации I торасемида и нового полиморфаActa Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и примером 1 настоящего изобретения, растворяют в 10% водном растворе карбоната калия (3 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором соляной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50 С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 12. Смесь (10,0 г) кристаллических модификаций I, II и III торасемида, аморфной модификации торасемида и нового полиморфаActa Cryst. B34 (1978) 1304-1310, WO 00/20395,хорватской заявкой на патент Р 20000162 А и примером 1 настоящего изобретения, растворя 11 ют в 5% водном растворе гидроксида натрия (30 мл), а затем при температуре 20 С раствор подкисляют в течение 60 с 10% водным раствором уксусной кислоты. Кристаллы отсасывают,промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50C. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (8,0 г), т.пл. 153-155 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1. Пример 13. Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с примером 1 настоящего изобретения, подвергают тестированию на высвобождение активного вещества в воде при температуре 37 С (методика USP 24), а результаты приведены в таблице. Высвобождение нового полиморфа V торасемида в воде ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморф V торасемида, отличающийся тем, что он имеет следующие характеристики:DSC: экзотермический максимум при температуре около 157,59 С (начало при температуре около 150,74 С) при скорости нагревания,составляющей 10 С/мин; рентгенограмма порошка (2): 5,610; 6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075; 13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460; 18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410; 23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350; 29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 и 38,145; характерные для ИК полосы поглощения при 2671-3327 и 1468-1705 см-1. 2. Полиморф V торасемида по п.1, отличающийся тем, что он является химически чистым. 3. Полиморф V торасемида по п.1, отличающийся тем, что он не содержит воды. 4. Полиморф V торасемида по п.1, отличающийся тем, что он не содержит растворителя. 5. Способ получения полиморфа V торасемида по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор торасемида подвергают быстрому подкислению в течение 15-120 с неорганическими или органическими кислотами при температуре от 0 до 35 С. 12 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве исходного реагента используют кристаллические модификации I, II и III торасемида, аморфную модификацию торасемида или полиморф V торасемида, или любую общую смесь кристаллических модификаций I, II и III торасемида, аморфной модификации торасемида или полиморфа V торасемида. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что для получения щелочных растворов водных растворов торасемида используют водные растворы гидроксидов лития, натрия и калия, а также водные растворы карбонатов натрия и калия. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что для подкисления применяют неорганические кислоты, такие как соляная, серная, фосфорная или азотная кислота, а также органические кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, винная, метансульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота. 9. Применение полиморфа V торасемида по п.1 в качестве исходного соединения для получения кристаллических модификаций I, II иIII торасемида или аморфной модификации торасемида. 10. Применение полиморфа V торасемида по п.1 в качестве реагента для получения фармацевтически приемлемых солей торасемида. 11. Применение полиморфа V торасемида по п.1 в качестве активного соединения, используемого как диуретик или вещество, предотвращающее повреждения сердца или сердечной ткани, вызванные метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, для лечения тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, легочного отека, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, для лечения отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или эпилептическими припадками, а также для лечения назальных инфекций,вызванных аллергенами. 12. Фармацевтическая форма, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество полиморфа V торасемида по п.1 без добавления или с добавлением одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, таких как сахар,крахмал, производные крахмала, целлюлоза,производные целлюлозы, присадки, облегчающие выемку изделий из форм, и антиадгезивы, а также, возможно, агенты для регулирования текучести. 13. Фармацевтическая форма по п.12, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку, капсулу или жидкость для инъекций.