Аморфная модификация торасемида

1 Настоящее изобретение относится к аморфной модификации N-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридинсульфонамида (далее обозначается своим родовым названием "торасемид"), к способу ее получения, к ее применению в качестве исходного материала для фармацевтически приемлемых солей торасемида, к фармацевтическим формам,содержащим вышеуказанную аморфную модификацию торасемида в качестве активного компонента, а также к ее применению в качестве мочегонного средства (диуретика). Торасемид - новое потенциальное мочегонное средство в классе так называемых "петлевых диуретиков", которое описано в патентеDE 2516025 (пример 71). В структурном отношении он совершенно отличается от диуретиков такого же класса, таких как фуросемид, буметанид и азосемид. Помимо свойств мочегонного средства, он также обладает гипотензивными свойствами. Как диуретик петли Генле, он является полезным в качестве средства для профилактики нарушений сердечной деятельности или повреждений сердечной ткани, вызванных метаболическими или ионными аномалиями, ассоциируемых с ишемией, при лечении тромбоза,грудной жабы, астмы, гипертензии, отека почек,отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или приступами эпилепсии и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами. Способность вещества существовать в более чем одной кристаллической форме определяется как полиморфизм, и эти различные кристаллические формы называются "полиморфными модификациями" или "полиморфами". В общем, полиморфизм обусловлен способностью молекулы вещества изменять свою конформацию или образовывать различные межмолекулярные или внутримолекулярные взаимодействия, в частности водородные связи, что отражается в различном расположении атомов в кристаллических решетках различных полиморфных модификаций. Полиморфизм обнаружен для некоторых органических соединений. Среди лекарственных средств полиморфизм установлен для около 70% барбитуратов, 60% сульфонамидов и 60% стероидов, и около 50% лекарственных средств вышеупомянутых классов присутствуют на рынке в формах, не отвечающих их наиболее стабильному состоянию (Т. Laird,Chemical Development and Scale-up in the FineManual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996). Различные полиморфные модификации вещества обладают различными энергиями кристаллической решетки и поэтому проявляют 2 различные физические свойства в твердом состоянии, такие как форма, плотность, точка плавления, окраска, стабильность, скорость растворения, способность к измельчению, грануляция, уплотнение (прессование) и т.п., и это в случае лекарственных средств может оказывать воздействие на возможность получения фармацевтических форм, их стабильность, растворение и биодоступность и, следовательно, их действие. Полиморфизм лекарственных средств является объектом исследований межведомственных экспертных групп. [J. Haleblian, W.(1997) 338, etc.]. Хорошее знание полиморфизма является непременным условием для критического осмысления всего процесса разработки лекарственного средства. Так, принимая решение по вопросу получения фармацевтической формы в твердом состоянии и в отношении величины дозы, стабильности, растворения и ожидаемого действия, необходимо иметь информацию о существовании всех форм твердого состояния (на рынке можно найти несколько компьютерных программ,напримерPolymorph как модуль программы Cerius2,MSI Inc., USA) и необходимо установить физико-химические свойства каждой из них. Только исходя из этих вышеуказанных определенностей, может быть выбрана соответствующая полиморфная модификация для разработки фармацевтических составов, обладающих желаемыми свойствами. Из большего числа таких усилий в качестве примера будут упомянуты только некоторые из них. Так, например, Chikaraishi et al. (WO 9626197) защищает, помимо полиморфной формы пиретанида, также его аморфную форму, а также способы их получения. J.-D. Cha et al.(WO 9857967) защищает аморфную форму, способ ее получения и фармацевтические составы лекарственного средства - итраконазола, содержащие указанную аморфную форму; Е. Occeli etal. (WO 9000553) защищает кристаллические полиморфные модификации I и II и аморфную модификацию лекарственного средства - гидрохлорида и гидробромида рифапентина. Кроме того, G. Оm Reddy et аl. (патент США 5700820) защищает для нового противодиабетического средства - троглитазона - шесть полиморфных модификаций: пять кристаллических полиморфных модификаций и одну аморфную модификацию. Известно, что торасемид может существовать в трех кристаллических полиморфных модификациях, различающихся в отношении параметров элементарной ячейки, что подтверждается дифракцией рентгеновских лучей на их монокристаллах. Модификация I с 3 точкой плавления 169 С [Acta Cryst. B34 (1978),1304-1310] и модификация III с точкой плавления 165 С [HR патентная заявка Р 980532 А (заявка на патент США 09/187046)] кристаллизуются в виде моноклинных кристаллов с пространственной группой Р 21/c (призмы), в то время как модификация II с точкой плавления 162 С кристаллизуется в виде моноклинных кристаллов с пространственной группой Р 2/n(пленка) [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662]. В дополнение к вышесказанному патент США 5914336 раскрывает использование новой полиморфной модификации торасемида,однако, при этом отмечаются только некоторые из ее физико-химических свойств, такие как точка плавления, теплота образования, растворимость, первая полоса в ИК-спектре, но нет никаких данных относительно рентгенограмм порошка и монокристалла. При проведении дополнительных исследований в области торасемида заявителями неожиданно была обнаружена аморфная модификация торасемида, которая до настоящего времени была неизвестна. Аморфная модификация торасемида имеет форму аморфного рыхлого порошка, который таким же образом, как и порошок, полученный его измельчением, не обнаруживает никакого дифракционного максимума при регистрации порошковой рентгенограммы, что указывает на ее аморфную природу. В растворе аморфная модификация торасемида идентична другим известным модификациям торасемида, что очевидно из данных ЯМР- и УФ-спектров. С другой стороны, методы твердофазного анализа, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК,DSC), порошковая рентгенограмма (дифракция рентгеновских лучей, XRD) и ИК-спектроскопия, указывают на различие (в соответствующих характеристических данных) по сравнению с известными модификациями торасемида. ДСК аморфной модификации торасемида(фиг. 1) показывает один экзотермический максимум при около 147 С (начало при около 144 С), являющийся следствием разложения(также очевидного, исходя из данных ИКспектроскопии и тонкослойной хроматографии). Порошковая рентгенограмма аморфной модификации торасемида отличается от порошковых рентгенограмм известных модификаций торасемида и не показывает никакого дифракционного максимума, что подтверждает аморфную природу (фиг. 2). ИК-спектр образца аморфной модификации торасемида, полученного с использованиемKВr (фиг. 3), отличается от ИК-спектров известных модификаций торасемида. Аморфная модификация торасемида имеет характеристические полосы поглощения при от 2900 до 3366 см-1 и при от 1400 до 1703 см-1. 4 Фиг. 1 представляет характеристическую термограмму дифференциальной сканирующей калометрии (ДСК, DSC) аморфной модификации торасемида. Фиг. 2 представляет характеристическую порошковую рентгенограмму аморфной модификации торасемида. Фиг. 3 представляет характеристический ИК-спектр аморфной модификации торасемида,полученной с использованием KBr. Аморфную модификацию торасемида в соответствии с настоящим изобретением можно получить путем растворения модификаций I, II или III или аморфной модификации торасемида или любой их смеси в воде с или без добавления основания и последующего удаления воды и основания из таких растворов. Способ получения аморфной модификации торасемида включает(i) получение полиморфной модификации I торасемида согласно известному способу,(ii) растворение полиморфной модификации I в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100 С в течение от 5 мин до 24 ч,(iii) фильтрование полученного раствора,(iv) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70 С,(v) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется следующими данными: ДСК: экзотермический максимум при около 147 С (начало при около 144 С) (фиг. 1); порошковая рентгенограмма (2 ): отсутствие дифракционного максимума, обусловленное аморфной природой (фиг. 2); характеристические полосы поглощения в инфракрасной области спектра (см-1): при от 2900 до 3366 и при от 1400 до 1703 (фиг. 3). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включаетII торасемида согласно известному способу,(ii) растворение полиморфной модификации II в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100 С в течение от 5 мин до 24 ч,(iii) фильтрование полученного раствора,(iv) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70 С,(v) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включаетIII торасемида согласно известному способу,(ii) растворение полиморфной модификации III в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100 С в течение от 5 мин до 24 ч,(iii) фильтрование полученного раствора,(iv) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70 С,(v) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе. Согласно следующему варианту воплощения настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включает(i) получение аморфной модификации торасемида по способу настоящего изобретения,(ii) растворение аморфной модификации торасемида в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100 С в течение от 5 мин до 24 ч,(iii) фильтрование полученного раствора,(iv) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70 С,(v) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включаетI, II и III торасемида согласно известным способам и получение аморфной модификации торасемида по способу настоящего изобретения,(ii) растворение любой смеси полиморфных модификаций I, II и III торасемида или аморфной модификации торасемида в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100 С в течение от 5 мин до 24 ч,(iii) фильтрование полученного раствора,(iv) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70 С,(v) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе. В соответствии со способом настоящего изобретения в качестве основания для получения вышеупомянутых водных растворов торасемида используют водный раствор аммиака. В соответствии со способом настоящего изобретения в качестве способа для удаления воды и основания используют лиофилизацию. Было установлено, что при использовании способа изобретения не происходит разложения 6 торасемида, т.е получают химически чистую аморфную модификацию торасемида (ТСХ(TLC) и ВЭЖХ (HPLC. Кроме того, было обнаружено, что аморфная модификация торасемида стабильна при нормальных условиях хранения, при дроблении и сжатии (прессовании), т.е. она не превращается в кристаллическую модификацию I, II или III торасемида. Аморфная модификация торасемида, полученная согласно настоящему изобретению, может быть превращена в кристаллические модификации I, II и III торасемида обычными способами,т.е. ее можно использовать в качестве исходного материала для получения известных кристаллических модификаций I, II и III торасемида. Аморфная модификация торасемида, полученная согласно настоящему изобретению, может быть превращена в фармацевтически приемлемые соли торасемида с помощью обычных способов. Исследование выделения (Фармакопея США, USP 24) аморфной модификации торасемида в воде в сравнении с профилем выделения известных кристаллических модификаций торасемида в той же самой среде демонстрирует более медленное ее выделение. Аморфная модификация торасемида как таковая является подходящей для получения фармацевтических препаратов, действующих в течение короткого времени или имеющих пролонгированное действие. Аморфная модификация торасемида, полученная в соответствии со способом настоящего изобретения, является подходящей формой торасемида, которая может быть использована в качестве диуретика и в качестве средства для профилактики нарушений сердечной деятельности или повреждений сердечной ткани, вызванных метаболическими или ионными аномалиями, ассоциируемых с ишемией, при лечении тромбоза, грудной жабы, астмы, гипертензии,отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера,опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или приступами эпилепсии и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим формам, таким как таблетки, капсулы и инъекции, содержащим эффективное количество аморфной модификации торасемида в качестве активного компонента без каких-либо добавок или в комбинации с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, добавки для прессования и антиадгезивные средства и, возможно, средства для регулирования текучести. 7 Далее настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, но никоим образом ими не ограничивается. Пример 1. Кристаллическую модификацию I торасемида (3,00 г), полученную согласно Acta Cryst.B34 (1978) 1304-1310, суспендируют в 60 мл деминерализованной воды при 25 С, добавляют 30 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 24 ч и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около-70 С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 2,87 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. Характеристический ИК-спектр образца,представленный на фиг. 3, зарегистрирован на ИК-спектрофотометре Nicolet-Magna 760, таблетки с KВr. Характеристическая порошковая рентгенограмма, представленная на фиг. 2, зарегистрирована на приборе PHILIPS PW3710 при использовании излучения медного антикатода[(CuK1=1,54046 и (СuK2)=1,54439 ]. Характеристическая кривая ДСК образца,представленная на фиг. 1, зарегистрирована на приборе Perkin-Elmer DSC7 при скорости нагревания 5 С/мин. Пример 2. Кристаллическую модификацию I торасемида (0,08 г), полученную согласно Acta Cryst.B34 (1978) 1304-1310, растворяют при перемешивании в 50 мл деминерализованной воды при температуре около 80 С в течение 3 ч, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -50 С и воду удаляют лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,05 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 3. Кристаллическую модификацию II торасемида (1,00 г), полученную согласно Acta Cryst.B34 (1978) 1304-1310, суспендируют в 50 мл деминерализованной воды при 10 С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 ч и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около-60 С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,98 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 4. Кристаллическую модификацию III торасемида (1,00 г), полученную согласно HR патентной заявке Р 980532 А (заявка на патент США 09/187046), суспендируют в 50 мл деминерализованной воды при 20 С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 ч и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -60 С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,98 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 5. Смесь (0,08 г) кристаллических модификаций I и II торасемида, полученных согласноActa Cryst. B34 (1978) 1304-1310, растворяют при перемешивании в 60 мл деминерализованной воды при температуре около 90 С в течение 10 ч, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -40 С и затем удаляют воду лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,06 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 6. Смесь (0,08 г) кристаллических модификаций II и III торасемида, полученных согласноActa Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и HR патентной заявке Р 980532 А (заявка на патент США 09/187046), растворяют при перемешивании в 60 мл деминерализованной воды при температуре около 100 С в течение 5 ч, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -50 С и затем удаляют воду лиофилизацией. 9 После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,07 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 7. Смесь (1,00 г) кристаллических модификаций I и III торасемида, полученных согласноActa Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и HR патентной заявке Р 980532 А (заявка на патент США 09/187046), суспендируют в 50 мл деминерализованной воды при 5 С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и затем раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 ч,после чего раствор фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -60 С и затем удаляют воду и аммиак лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,98 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 8. Аморфную модификацию торасемида (3,0 г),полученную согласно примеру 1 настоящего изобретения, суспендируют в 60 мл деминерализованной воды при 25 С, добавляют 30 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -30 С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 2,94 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 9. Смесь (1,20 г) кристаллических модификаций I, II и III торасемида, полученных согласноActa Cryst. B34 (1978) 1304-1310 и HR патентной заявке Р 980532 А (заявка на патент США 09/187046), и аморфной модификации торасемида, полученной согласно примеру 1 настоящего изобретения, суспендируют в 60 мл деминерализованной воды при 25 С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего раствор фильтруют. Затем раствор замораживают при темпера 004950 10 туре около -30 С и затем удаляют воду и аммиак лиофилизацией. После выделения из лиофилизационного сосуда получают 1,18 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: Bchi 535): начало размягчения при около 80 С, разложение при около 148 С. ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1. Пример 10. Аморфную модификацию торасемида, полученную согласно примеру 1 настоящего изобретения, подвергают испытанию на высвобождение активного вещества в воде при температуре 37 С (Фармакопея США, USP 24), результаты испытания представлены в таблице. Высвобождение аморфной модификации торасемида в воде (Фармакопея США, USP 24)(37 С, 50 об./мин, 1000 мл) Время, мин Высвобождаемый торасемид, % 0 0 15 6,8 30 10,2 45 13,0 60 15,9 90 20,4 120 24,9 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Аморфная модификация торасемида, характеризуемая следующими данными: ДСК: экзотермический максимум при температуре около 147 С (начало при температуре около 144 С); порошковая рентгенограмма (2): отсутствие дифракционного максимума, обусловленное аморфной природой; характеристические полосы поглощения в инфракрасной области спектра при от 2900 до 3366 см-1 и при от 1400 до 1703 см-1. 2. Аморфная модификация торасемида по п.1, отличающаяся тем, что она является химически чистой. 3. Способ получения аморфной модификации торасемида по п.1, отличающийся тем, что модификации торасемида растворяют в воде с или без добавления водного раствора аммиака при температуре от 5 до 100 С в течение от 5 мин до 24 ч и затем растворы охлаждают до температуры от -20 до -70 С и удаляют воду. 4. Способ получения аморфной модификации торасемида по п.3, отличающийся тем, что в качестве модификаций торасемида используют кристаллические модификации торасемида I,II или III, или аморфную модификацию торасемида, или любую смесь кристаллических модификаций торасемида I, II и III и аморфной модификации торасемида. 5. Способ получения аморфной модификации торасемида по п.3, отличающийся тем, что в качестве способа удаления воды и основания используют лиофилизацию. 6. Применение аморфной модификации торасемида по п.1 в качестве исходного материала для получения фармацевтически приемлемых солей торасемида. 7. Применение аморфной модификации торасемида по п.1 в качестве диуретика, в качестве средства для профилактики нарушений сердечной деятельности или повреждений сердечной ткани, вызванных метаболическими или ионными аномалиями, ассоциируемых с ишемией, при лечении тромбоза, грудной жабы,астмы, гипертензии, отека почек, отека легких,первичного и вторичного альдостеронизма,синдрома Бартера, опухоли, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или приступами эпилепсии, и при лечении назальных инфекций,вызванных аллергенами. 8. Фармацевтическая форма, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит эффективное количество аморфной модификации торасемида по п.1 без или в комбинации с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как сахар,крахмал, производные крахмала, целлюлоза,производные целлюлозы, добавки для прессования и антиадгезивы и, возможно, средства для регулирования текучести. 9. Фармацевтическая форма по п.8, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку, капсулу или инъекцию. ДСК аморфной модификации торасемида Порошковая рентгенограмма образца аморфной модификации торасемида