Новый фармацевтический препарат

1 Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, способу получения фармацевтического препарата и применению фармацевтического препарата в медицине. Международная заявка на патентWO 94/05659 описывает определенные производные тиазолидиндиона, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность, включая 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, соль малеиновой кислоты (в дальнейшем также называемую как соединение (I. Международные заявки на патентWO 99/31093, WO 99/31094 и WO 99/31095, каждая,описывают различные гидраты соединения (I). Было обнаружено, что соединение (I) существует в новой полиморфной форме, которая особенно подходит для масштабного производства и манипуляций с ним. Новую форму можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно удобным для крупномасштабного приготовления. Новая полиморфная форма (полиморф) также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показано, что она полезна для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений. Соответственно настоящее изобретение предлагает полиморфную форму 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты,отличающуюся тем, что она(i) дает инфракрасный спектр, содержащий пики при 1360, 1326, 1241, 714 и 669 см-1; и/или(ii) дает спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1581, 768, 670, 271 и 266 см-1; и/или(iii) дает спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) твердого тела, содержащий пики при химических сдвигах, по существу, как изложено в табл. I; и/или(ПР), содержащую пики, по существу, как изложено в табл. II. В одном предпочтительном аспекте полиморф дает инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1. В одном предпочтительном аспекте полиморф дает спектр комбинационного рассеяния,по существу, в соответствии с фиг. 2. В одном предпочтительном аспекте полиморф дает спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, по существу, в соответствии с фиг. 3. В одном предпочтительном аспекте полиморф дает порошковую рентгенограмму (ПР),по существу, в соответствии с фиг. 4. Настоящее изобретение охватывает полиморф, выделенный в чистой форме или смешанный с другими веществами, например, извест 004534 2 ными формами соединения I или любым другим веществом. Таким образом, в одном аспекте предлагается полиморф в выделенной форме. В дополнительном аспекте предлагается полиморф в чистой форме. В еще одном дополнительном аспекте предлагается полиморф в кристаллической форме. Настоящее изобретение также предлагает способ получения полиморфа, отличающийся тем, что суспензию соединения (I) в водном этаноле, содержащем вплоть до примерно 2,5% мас./об. воды, предпочтительно водном денатурированном этаноле, содержащем вплоть до примерно 2,5% мас./об. воды, например, 2,5% мас./об. воды, нагревают до подходящей температуры в диапазоне от 35 до 60 С, такой как 4050 С, например до 45 С, в течение длительного периода времени, например 65 ч, после чего полиморф выделяют из денатурированного этанола. Необязательно, в реакционную смесь вносят затравку полиморфа. В дальнейшем способе изобретения соединение (I) смешивают с денатурированным этанолом, нагревают до повышенной температуры,предпочтительно до температуры в диапазоне от 35 до 60 С, такой как 40-50 С, например от 45 до 47 С, в течение длительного периода времени, например 65 ч, после чего полиморф выделяют из растворителя. Необязательно, в реакционную смесь вносят затравку полиморфа. В дополнительном способе в раствор соединения (I) в денатурированном этаноле, содержащем вплоть до 2,5% мас./об. воды, например 0,8-2,5% мас./об. воды, при 55 С вносят затравку полиморфа, затем охлаждают до температуры в диапазоне от 20 до 25 С для получения полиморфа. Затем полиморф выделяют из денатурированного этанола. Раствор соединения (I) в денатурированном этаноле удобно получают растворением соединения (I) в требуемом количестве денатурированного этанола при повышенной температуре, например при 60 С. В настоящей работе данный последний способ также эффективно выполняют, используя соединение (I), содержащее вплоть до 25% мас./мас. гидрата, описанного в вышеуказанном WO 99/31093. Удобно полиморф выделяют из реакционного растворителя, такого как денатурированный этанол, фильтрованием и последующей сушкой, предпочтительно при повышенной температуре, например при 45 С. В дальнейшем аспекте настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения (I) (для удобства, также называемого как исходный полиморф) из полиморфа по изобретению, причем способ включает сначала получение раствора полиморфа в смеси (100:1 об./об.) абсолютного этанола и метанола, при повышенной температуре, подходяще в диапа 3 зоне от 60 до 75 С, например при 68 С, и затем позволяя раствору охладиться до температуры окружающей среды, например до 20-25 С, посредством чего позволяя кристаллизоваться исходному полиморфу. В предпочтительном варианте указанного способа, чтобы получить исходный полиморф,раствор полиморфа в смеси абсолютный этанол/метанол фильтруют, обычно, как только полиморф полностью растворится, и полученный в результате раствор повторно нагревают до повышенной температуры, например до 65 С, и затем данному раствору дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, например 20-25 С. В указанных выше способах получения исходного полиморфа, раствор можно затравить кристаллами исходного полиморфа, но это не является существенным. Соединение (I) получают по известным процедурам, таким как процедуры, описанные вWO 94/05659. Описание WO 94/05659 включается здесь ссылкой. Чтобы избежать неясности, используемый здесь термин соединение (I) относится к форме 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты, как описывается и характеризуется в международной заявке на патентWO 94/05659. Используемый здесь термин денатурированный этанол означает этанол, содержащий небольшие количества метанола, обычно вплоть до 5% об./об. метанола, как например от 0,9 до 5% об./об. метанола, например этанол, содержащий 4% об./об. метанола. Используемый здесь термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия и обусловленный беременностью диабет. Сахарный диабет предпочтительно означает тип II сахарного диабета. Связанные с диабетом состояния включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Дополнительные связанные с диабетом состояния включают гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности регуляцию аппетита и приема пищи у пациентов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как анорексия нервоза, и расстройств, связанных с перееданием,таких как ожирение и анорексия булимия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом,включают синдром поликистоза яичников и индуцированную стероидами резистентность к инсулину. Рассматриваемые здесь осложнения, связанные с сахарным диабетом, включают почечные заболевания, особенно почечные заболева 004534 4 ния, связанные с развитием типа II диабета,включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, почечный синдром, гипертензивный нефросклероз и последнюю стадию почечной болезни. Как указывалось выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Настоящее изобретение соответственно предлагает полиморф для применения в качестве активного терапевтического вещества. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает полиморф для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета,состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений. Полиморф можно вводить само по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Рецептура полиморфа и его дозировки обычно являются такими,как описывается для соединения (I) в международных заявках на патентWO 94/05659 иWO 98/55122. Соответственно настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую полиморф и его фармацевтически приемлемый носитель. Полиморф обычно вводят в виде единичной дозированной формы. Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого использования соединение обычно будет применяться в форме фармацевтической композиции вместе с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма композиции естественно будет зависеть от способа введения. Композиции получают смешиванием и соответственно приспосабливают для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут быть в форме таблеток,капсул, жидких пероральных препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и приспособлений для чрескожного введения. Композиции, вводимые перорально, являются предпочтительными, в частности пероральные композиции с приданной формой, поскольку они более удобны для общего использования. Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представляют собой унифицированную дозу и содержат традиционные эксципиенты, такие как связующие вещества, наполнители, разбавители, вещества, способствующие изготовлению таблетки, смазывающие вещества, дезинтегранты, красители, корригенты и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными из уровня техники методами. 5 Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие сходные средства. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия. Твердые пероральные композиции можно получить традиционными методами смешивания, наполнения, таблетирования или аналогичными. Можно использовать повторяющиеся операции смешивания, чтобы распределить активное вещество по всему объему таких композиций, применяющих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются традиционными в данной области. Жидкие пероральные препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухих продуктов для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, сироп,метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие средства, например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например,метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и если желательно традиционные корригенты или красители. Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации,может быть либо суспендированным, либо растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят, растворяя активное соединение в растворителе и стерилизуя фильтрованием, перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. Благоприятным является, когда в растворителе также растворяют адъюванты,такие как местные обезболивающие средства,консерванты и буферные вещества. Для увеличения стабильности композицию можно заморозить после заполнения в сосуд, и воду удалить под вакуумом. Парентеральные суспензии готовят, по существу, таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в 6 растворителе вместо растворения и стерилизуют обработкой этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Полезно,когда в композицию включают поверхностноактивное вещество или смачивающий агент,чтобы содействовать однородному распределению активного соединения. Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные агенты, такие как антигипертензивные средства и мочегонные средства. Кроме того, полиморф можно использовать в комбинации с другими антидиабетическими веществами, как например средствами,усиливающими секрецию инсулина, например,сульфонилмочевиной, бигаунидами, такими как метформин, ингибиторами альфа-глюкозидазы,такими как акарбоза, бэта-агонистами, и инсулином, такими как описанные в WO 98/57649,WO 98/57634, WO 98/57635 или WO 98/57636. Другие антидиабетические вещества, их количества и способы введения являются такими,как описывается в вышеуказанных публикациях. Рецептура полиморфа и его дозировки в указанных комбинациях, как правило, являются такими, как описывается для соединения (I) в вышеуказанных публикациях. Как является обычной практикой, композиции будут обычно сопровождаться письменными или напечатанными указаниями по использованию при проводимом медицинском лечении. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый охватывает соединения,композиции и ингредиенты, используемые при лечении людей и в ветеринарии: например, термин фармацевтически приемлемая соль охватывает ветеринарно-приемлемую соль. Настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества полиморфа человеку или другому млекопитающему при необходимости этого. Удобно, активный ингредиент можно вводить в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и это представляет особый аспект настоящего изобретения. При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений полиморф можно принимать в дозах, таких как вышеописанные дозы. Аналогичные режимы дозировок подходят для лечения и/или профилактики других млекопитающих, отличных от человека. В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение полиморфа для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, 7 состояний, связанных с сахарным диабетом, и его некоторых осложнений. Никакие вредные токсикологические эффекты при вышеуказанном лечении для соединений по изобретению не обнаружены. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но они никоим образом не ограничивают его. Примеры Пример 1. Суспензию соединения (I) (3,0 г,приготовленного, как указано в WO 94/05659, в денатурированном этаноле (30,5 мл, содержание воды 2,5% мас./об. нагревают при 45 С в течение 65 ч. Продукт фильтруют при 45 С и сушат при 50 С в вакууме, получая полиморф (1,55 г). Пример 2. К смеси абсолютного этанола(30 мл, вода 0,1% мас./об.) и метанола (1,2 мл) добавляют соединение (I) (2,00 г). Полученную в результате суспензию нагревают до 45-47 С и поддерживают при этой температуре в течение 65 ч. Твердое вещество выделяют при 45 С и сушат при 50 С в вакууме, получая 0,83 г (41%) полиморфа. Пример 3. Соединение (I) (6,0 г, содержащее примерно 25% мас./мас. гидрата, описанного в WO 99/31093) нагревают при 60 С в денатурированном этаноле (60 мл, содержание воды 0,8% мас./об.), пока не будет получено полное растворение. Полученный в результате раствор охлаждают до 55 С, вносят затравку указанного в заголовке соединения (0,06 г), затем охлаждают до 20-25 С. Продукт фильтруют, промывают денатурированным этанолом (10 мл) и сушат при 50 С в вакууме, получая полиморф (4,8 г,80%). Пример 4. Конверсия полиморфа в соединение (I) (исходный полиморф). Полиморф (4,0 г) нагревают до 68 С в смеси абсолютного этанола (40 мл) и метанола (0,4 мл), пока не будет получено полное растворение. Полученный в результате раствор фильтруют, вновь нагревают до 65 С и затем охлаждают до 20-25 С. Продукт фильтруют, промывают абсолютным этанолом (8 мл) и сушат при 50 С в вакууме, получая соединение (I), как описано в WO 94/05659 (3,32 г, 83%). Характеризующие данные. Для полиморфа были получены следующие характеризующие данные. А. Содержание воды. Используя прибор Karl Fischer, было определено, что данное значение равно 0,08% мас./мас. В. Инфракрасный спектр. Спектр инфракрасного поглощения дисперсии полиморфа в минеральном масле получают, используя Nicolet 710 FT-IR спектрометр при разрешении 2 см-1. Данные преобразуют в цифровую форму с интервалами 1 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Положения пиков следующие: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618,1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 004534 8 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162,1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933,902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669,660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 и 473 см-1. С. Комбинационное рассеивание. Спектр комбинационного рассеивания полиморфа записывают в стеклянном сосуде, используя спектрометр Perkin Elmer 2000R с разрешением 4 см-1, и он показан на фиг. 2 (ось X показывает интенсивность, ось Y показывает смещение частоты при комбинационном рассеянии света см-1, 1800-200 см-1). Возбуждение получают, используя лазер Nd:YAG (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Положения пиков следующие: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581,1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327,1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103,1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800,782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512,473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271 и 226 см-1.D. ЯМР. Спектр ЯМР 13 С CP-MAS 90,56 МГц полиморфа показан на фиг. 3. Химические сдвиги сведены в табл. I. Данные записывают при температуре окружающей среды и частоте вращения 10 кГц на спектрометре Bruker AMX360 с поперечной поляризацией 1,6 мс и временем повторения 15 с. Химические сдвиги определяют по сигналу карбоксила тестового образца глицина при 176,4 м.д. в качестве внешнего стандарта относительно тетраметилсилана, и считают, что их точность находится в пределах+/- 0,5 м.д. (ppm). Пики не были приписаны. Таблица I Химические сдвиги 13 С полиморфа Химический сдвиг (м.д.) 112,3 131,5 146,5 172,4 113,9 134,1 151,4 177,4 118,8 138,7 158,7 129,8 140,5 170,3 Е. Порошковая рентгенограмма (ПР). Порошковая рентгенограмма (ПР) полиморфа показана ниже на фиг. 4 и краткое изложение углов ПР и вычисленные характеристики параметров кристаллической решетки полиморфа даются в табл. II. Для получения порошковой рентгенограммы применяют диффрактометр PW1710 (источник рентгеновских лучей Cu), используя следующие условия получения данных: Трубчатый анодCu Напряжение генератора 40 кВ Ток генератора 30 мА Начальный угол 3,52 Конечный угол 35,02 Размер шага 0,0202 Время на шаг 2,3 с 9 Таблица II Углы порошковой рентгенограммы и вычисленные характеристики параметров кристаллической решетки полиморфа Угол дифракции, Параметр кристаллической 2 решетки (Ангстрем) 8,9 9,90 12,0 7,35 14,0 6,32 15,4 5,73 15,9 5,55 16,8 5,26 17,4 5,08 18,1 4,89 19,2 4,60 19,6 4,52 20,0 4,44 20,3 4,37 20,8 4,27 21,2 4,18 22,3 3,97 23,7 3,80 24,3 3,75 25,1 3,54 25,8 3,44 26,7 3,33 27,2 3,27 28,7 3,10 29,6 3,01 30,6 2,92 31,6 2,83 32,2 2,78 33,3 2,69 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона, соли малеиновой кислоты (полиморф), отличающаяся тем, что она(i) дает инфракрасный спектр, содержащий пики при 1360, 1326, 1241, 714 и 669 см-1; и/или(ii) дает спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при 1581, 768, 670, 271 и 266 см-1; и/или(iii) дает спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела, содержащий пики при химических сдвигах, по существу, как показано в табл. I; и/или(ПР), содержащую пики, по существу, как показано в табл. II. 2. Полиморф по п.1, который дает инфракрасный спектр, по существу, в соответствии с фиг. 1. 3. Полиморф по п.1 или 2, который дает спектр комбинационного рассеяния, по существу, в соответствии с фиг. 2. 4. Полиморф по любому из пп.1-3, который дает спектр ядерного магнитного резонанса 10 твердого тела, по существу, в соответствии с фиг. 3. 5. Полиморф по любому из пп.1-4, который дает порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, в соответствии с фиг. 4. 6. Полиморф по любому из пп.1-5 в выделенной форме. 7. Полиморф по любому из пп.1-6 в чистой форме. 8. Способ получения полиморфа по п.1,отличающийся тем, что(а) суспензию 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона, соли малеиновой кислоты (в дальнейшем также называемой как соединение (I) или исходный полиморф) в водном этаноле, содержащем вплоть до примерно 2,5% мас./об. воды, нагревают в течение длительного периода времени; после чего полиморф выделяют из денатурированного этанола; или(b) соединение (I) смешивают с денатурированным этанолом, нагревают до повышенной температуры в течение длительного периода времени, после чего полиморф выделяют из растворителя; или(c) в соединение (I) в денатурированном этаноле, содержащем вплоть до 2,5% мас./об. воды, при 55 С вносят затравку полиморфа, затем охлаждают до температуры в диапазоне от 20 до 25 С с получением полиморфа; полиморф затем выделяют из растворителя. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное, нетоксичное количество полиморфа по п.1 и его фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ получения соединения (I),представляющего собой 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 дион, соль малеиновой кислоты, включающий стадии(i) получения раствора полиморфа, определенного по пп.1-7, в смеси (100:1 об./об.) абсолютного этанола и метанола при повышенной температуре;(ii) охлаждения полученного раствора до температуры окружающей среды;(iv) выделения кристаллов соединения (1). 11. Способ по п.10, дополнительно включающий стадию, на которой в охлажденный раствор вносят затравку соединения (1). 12. Способ по п.10 или 11, в котором повышенной температурой является температура в диапазоне от 60 до 75 С. 13. Способ по любому из пп.10-12, в котором охлаждение до температуры окружающей среды означает охлаждение до температуры в диапазоне 20-25C. 14. Способ по любому из пп.10-13, в котором стадия (i) дополнительно включает стадию фильтрации раствора при повышенной температуре. Фиг. 1 Инфракрасный спектр полиморфа Фиг. 3 Спектр ядерного магнитного резонанса твердого тела полиморфа Фиг. 2 Спектр комбинационного рассеяния полиморфа