Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты

Изобретение относится к грануляту гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, включающему твердое ядро и оболочку, в котором гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей образует оболочку, ядро имеет отличную от оболочки природу и выбрано из группы, включающей многоатомные спирты, выбранные из маннитола, сорбитола, мальтитола или ксилитола, лактозу,дикальций фосфат, карбонаты, выбранные из карбоната кальция, калия, магния или натрия,глюконаты, силикаты, кристаллы сахара, сахарозу, крахмал и диоксид кремния, причем гаммагидроксимасляная кислота или одна из ее солей составляет по меньшей мере 34,57 вес.% по отношению к общему весу гранулята и ядро составляет от 20 до 80 вес.% по отношению к общему весу гранулята. Объектом настоящего изобретения является гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, а также способ приготовления вышеупомянутого гранулята. Гамма-гидроксимасляная кислота (или ГГМК - GHB) считается эндогенным нейромодулятором или нейротрансмиттером, присутствующим в головном мозге человека. Это метаболит гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК - GABA). Так, лекарство Ксирем (Xyrem), содержащее в качестве действующего вещества натриевую сольGHB, а именно гидроксибутират натрия (или оксибат натрия; Na- GHB), применяется для лечения нарколепсии у взрослых пациентов, имеющих симптомы каталепсии.GHB также применяют в качестве анестезирующего средства. Она оказывает также алкоголеподобное действие на центральную нервную систему. Так, клинические исследования показали эффективность GHB при лечении алкогольной зависимости. Однако основной недостаток GHB в плане эффективности связан с ее фармакокинетическим профилем. Действительно, GHB обладает коротким периодом полувыведения, повышенной пиковой концентрацией в плазме, быстрым выведением и переменной (слабой) биодоступностью в зависимости от питания. Например, известно, что гидроксибутират натрия быстро поглощается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной пиковой концентрации примерно через 30-45 мин после введения, и его период полувыведения составляет около 20-25 мин. Кроме того, его выведение происходит очень быстро(в течение примерно 4-5 ч). Таким образом, этот фармакокинетический профиль подразумевает введение большой суточной дозы от 4 до 9 г, прием должен проводиться через 3-4 ч, и, в частности, в середине ночи для пациентов,страдающих нарколепсией, следствием этого является ограниченная эффективность по причине значительных колебаний концентрации в плазме, а также опасность непереносимости в связи с такими колебаниями. Существующие галеновые формы не позволяют улучшить этот профиль. Например, растворы для перорального применения имеют ограничения в плане соблюдения и могут создавать проблемы со стабильностью и хранением. Кроме того, принимая во внимание, что GHB нестабильна в кислой среде, нельзя исключить возможность распадения GHB в желудочной среде и, следовательно, уменьшения биодоступности. Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей (более конкретно, натриевой соли), позволяющей обойти вышеупомянутые недостатки. Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей уменьшить суточную дозу и число ежедневных приемов, увеличив видимый период полувыведения и биодоступность действующего вещества. Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей уменьшить или снять побочные эффекты, сократив применяемую концентрацию в плазме. Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей улучшить условия для пациента и соблюдение режима лечения, сократив число ежедневных приемов, в частности, избежать приема в ночное время. Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей повысить надежность продукта за счет стабильной галеновой формы, предотвращая или сокращая использование не по назначению. Настоящее изобретение относится к грануляту гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, отличающемуся тем, что он состоит из твердого ядра, которое служит твердой основой для гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей. Предпочтительно применяемое действующее вещество имеет форму соли и, более конкретно, форму натриевой соли (натриевая соль 4-гидроксибутановой кислоты или оксибат натрия). Термин "гранулят" означает препарат, состоящий из твердых сухих гранул, каждая из которых образует агрегат частиц порошка достаточной прочности для проведения различных манипуляций. Как правило, грануляты представляют собой небольшие гранулы неправильной и угловатой формы. Так, особенность гранулятов по настоящему изобретению состоит в том, что они имеют достаточно правильную, однородную и почти сферическую форму. С физической точки зрения, грануляты являются агрегатами частиц различных порошков, кристаллизованных или аморфных. Грануляты по настоящему изобретению предназначены для перорального приема и, более конкретно, для проглатывания в данном состоянии. Грануляты по настоящему изобретению обладают характерной структурой типа ядро-оболочка,причем ядро имеет иную природу, нежели действующие вещества, образующие оболочку. Однако по конкретному способу осуществления ядро гранулятов может содержать частицы гамма-1 023305 гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей. Так, эти грануляты обладают многослойной структурой. Действительно, действующее вещество(гамма-гидроксимасляную кислоту или одну из ее солей) наносят на ядро, и таким образом образуется слой (или оболочка) вокруг этого ядра (или твердой основы). Ядро гранулятов можно также считать твердой основой, на которой будут закреплены частицы действующего вещества. Ядро состоит из твердых частиц, и действующее вещество, твердой основой которому служит упомянутое ядро, также имеет твердую форму. Таким образом, настоящее изобретение основано на разработке новой пероральной многочастичной формы. Так, оригинальность представленной здесь формы заключается в грануляте, предназначенном для перорального приема, позволяющем введение гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей в достаточно больших дозах, чтобы можно было ограничить одним или двумя приемами в день, при этом гранулят по изобретению сильно насыщен действующим веществом. Преимущество гранулятов по настоящему изобретению заключается в том, что они позволяют пациенту уменьшить число приемов в день. По предпочтительному способу осуществления ядро гранулятов по изобретению состоит из частиц соединения, выбранного из группы, включающей многоатомные спирты, такие как маннитол, сорбитол,мальтитол или ксилитол, лактозу, дикальций фосфат, карбонаты, такие как карбонат кальция, калия,магния или натрия, глюконаты, силикаты, в частности алюмосиликат магния (Neusilin), кристаллы сахара, сахарозу, производные кремния и производные крахмала. По наиболее предпочтительному способу осуществления ядро гранулятов по изобретению состоит из маннитола. Предпочтительно ядро гранулятов не состоит из нейтральных ядер. Так, предпочтительно настоящее изобретение относится к гранулятам, содержащим гаммагидроксимасляную кислоту (или одну из ее солей), нанесенную на ядро, состоящее из частиц маннитола. По более предпочтительному способу осуществления ядро гранулятов по настоящему изобретению не содержит целлюлозных соединений. По предпочтительному способу осуществления упомянутые грануляты также содержат связующее вещество. Роль связующего вещества заключается в связывании частиц друг с другом, т.е. в повышении сцепления гранулята. Таким образом, связующие вещества позволяют обеспечить хорошее сцепление действующего вещества и ядра в гранулятах. Так, связующие вещества располагаются как и действующее вещество вокруг ядра гранулятов. В качестве связующих веществ можно назвать большинство гидрофильных эксципиентов, которые образуют вязкие растворы: аравийская и адрагантовая камедь, метилцеллюлоза и карбометилцеллюлоза,желатин, крахмалы, мальтодекстрины, ПЭГ 4000 и 6000 в спиртовом растворе, поливидон в водном или спиртовом растворе, а также растворы сахарозы, глюкозы или сорбитола. Связующие вещества гранулятов по изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей крахмал, сахарозу, аравийскую камедь, поливинилпирролидон (ПВП или поливидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гуммилак, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), целлюлозу, многоатомные спирты или альгинаты, полигликолизированные глицериды (Gelucire) или макрогол-глицериды, в частности стеароил-макрогол-глицериды, а также акриловые производные и их смеси. В числе многоатомных спиртов можно назвать, в частности, маннитол, сорбитол, мальтитол или ксилитол. По конкретному способу осуществления связующие вещества, используемые в гранулятах по настоящему изобретению, не являются целлюлозными соединениями. Их предпочтительно выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, гуммилак, многоатомные спирты или альгинаты, полигликолизированные глицериды (Gelucire) или макрогол-глицериды, в частности, стеароил-макроголглицериды, а также их смеси. Можно также применять связующее вещество, выбранное из перечисленных выше групп за особые свойства; например, может оказаться полезным применение в качестве связующего вещества зависимых от рН эксципиентов, таких как EUDRAGIT L100 или гуммилак. Можно также выбрать предпочтительное применение полигликолизированных глицеридов (Gelucire) из-за их гидрофобных свойств. По предпочтительному способу осуществления грануляты по изобретению имеют покрытие. Имеющие покрытие грануляты состоят из гранул, покрытых одним или несколькими слоями смесей различных эксципиентов. Так, предпочтительные имеющие покрытие грануляты по настоящему изобретению содержат действующее вещество, нанесенное на ядро, состоящее из частиц маннитола, а также дополнительный слой,состоящий из создающего покрытие вещества. По предпочтительному способу осуществления грануляты по изобретению обладают многослойной структурой и состоят из ядра, предпочтительно на основе маннитола, на которое нанесены действующее вещество (GHB) и связующее вещество, которые, в свою очередь, окружены одним или несколькими слоями создающих(его) покрытие веществ(а). Грануляты по изобретению предпочтительно имеют покрытие из создающего покрытие вещества,выбранного из группы, включающей гуммилак, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль (ПЭГ), производные целлюлозы, такие как ГПМЦ или ГПЦ, сахарозу, альгинат, глицериды жирных кислот и метакриловые полимеры. По более предпочтительному способу осуществления грануляты по изобретению покрыты гуммилаком. Грануляты по изобретению можно также покрыть пленкой, в которую добавлен один или несколько эксципиентов, таких как смазывающие вещества, красители, подсластители, пластификаторы или вещества, препятствующие слипанию. Грануляты по изобретению могут также иметь кишечно-растворимое покрытие для защиты от воздействия желудочной среды. Так, такие грануляты являются резистентными к воздействию желудочного сока. Такое покрытие получают из создающих покрытие веществ, более конкретно состоящих из ГПМЦ фталата (фталата гидроксипропилметилцеллюлозы - фталата гипромеллозы) или из метакриловых полимеров, в частности из Eudragit L или из гуммилака. Присутствие этого кишечно-растворимого покрытия может влиять на биодоступность действующего вещества (GHB или Na-GHB), более конкретно препятствуя его распадению в кислой среде. Грануляты по изобретению могут также иметь покрытие для пролонгированного высвобождения. Такие грануляты обеспечивают модифицированное или замедленное высвобождение действующих веществ (грануляты с модифицированным высвобождением). Такое покрытие получают из создающих покрытие веществ, в частности, состоящих из сополимеров метакрилатов и акрилатов Eudragit S100, гуммилака, производных целлюлозы, более конкретно этилцеллюлозы, и акриловых производных. Присутствие такого покрытия для модифицированного высвобождения, в частности, влияет на кажущийся период полувыведения действующего вещества (более конкретно GHB или Na-GHB). Грануляты по настоящему изобретению могут также содержать смазывающее вещество и/или ароматизирующее вещество и/или подсластитель и/или краситель. В числе смазывающих веществ, внедренных в рамках настоящего изобретения, более конкретно можно назвать тальк, стеарат магния, производные кремния (в частности, Aerosil) или воски. В числе ароматизирующих веществ, внедренных в рамках настоящего изобретения, можно назвать ароматизирующие вещества, которые традиционно применяются в пищевых добавках. Подсластители, внедренные в рамках настоящего изобретения, более конкретно являются таковыми, перечисленными в директиве 94/35/СЕ от 30 июня 1994 г., относящейся к подсластителям, предназначенным для применения в продуктах питания (была изменена директивой 2006/25/СЕ от 5 июля 2006 г.). Так, в частности, можно назвать аспартам Е 951, сорбитол Е 420, маннитол Е 421, ацесульфам-K Е 950 или сахарин Е 954. Красители, внедренные в рамках настоящего изобретения, более конкретно являются таковыми, перечисленными в директиве 95/45/СЕ от 26 июля 1995 г., относящейся к красителям, которые можно применять в продуктах питания (была изменена директивой 2006/33/СЕ от 20 марта 2006 г.). Так, в частности, можно назвать красители с Е 100 до Е 180. Во избежание непреднамеренного приема GHB при неправильном применении особый интерес представляет включение в грануляты по изобретению красителя, который высвобождается, если упомянутый гранулят был растворен или измельчен. В композиции гранулятов можно также использовать нерастворимые эксципиенты для предотвращения полного растворения гранулята при несоответствующем и недоброжелательном применении. Грануляты по изобретению могут также содержать один или несколько пластификаторов, таких как те, которые традиционно применяются специалистами в этой области. Предпочтительно гранулят по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 35 вес.% гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей и предпочтительно по меньшей мере 45 вес.% гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей. По другому предпочтительному способу осуществления грануляты по настоящему изобретению содержат от 35 до 65 вес.% гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей. Кроме того, ядро гранулята по изобретению предпочтительно составляет от 20 до 80%, более предпочтительно от 30 до 55% и даже от 35 до 55 вес.% по отношению к общему весу упомянутого гранулята. Грануляты по изобретению содержат предпочтительно от 0 до 10% и более предпочтительно от 4 до 8 вес.% связующего вещества. Грануляты по изобретению содержат предпочтительно от 10 до 45% и более предпочтительно от 20 до 30 вес.% создающего покрытие вещества. Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 3 вес.% ароматизирующего вещества. Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 2 вес.% красителя. Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 1,5 вес.% подсластителя. Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 4 вес.% смазывающего вещества. Грануляты по изобретению могут также содержать пластификатор, более конкретно триэтилцитрат в концентрации менее 3 вес.%. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей грануляты в соответствии с описанием выше. Настоящее изобретение также относится к гранулятам по изобретению в соответствии с описанием выше применительно к их использованию для лечения каталепсии у пациентов, страдающих нарколепсией. Настоящее изобретение также относится к гранулятам по изобретению в соответствии с описанием выше применительно к их использованию при лечении от алкоголизма. Грануляты по изобретению можно расфасовывать в индивидуальные контейнеры, например в пакетики, трубочки, бумажные конвертики или во флаконы и предпочтительно в пластиковые ампулы. Преимущество гранулятов по настоящему изобретению заключается в уменьшении количества приемов в день. Так, учитывая высокую дозировку гранулятов по изобретению, количество гаммагидроксимасляной кислоты (или одной из ее солей) на единицу приема (т.е. на индивидуальный контейнер, содержащий грануляты, более конкретно, на пластиковую ампулу) предпочтительно больше или равно 500 мг, более предпочтительно больше или равно 1 г и наиболее предпочтительно больше или равно 1,5 г. Грануляты по настоящему изобретению можно принимать напрямую или рассеивать в растворе или вмешивать в пищевой носитель, такой как йогурт или густой компот. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления гранулятов в соответствии с описанием выше, отличающемуся тем, что он включает этап нанесения опудриванием гаммагидроксимасляной кислоты или одной из ее солей на твердую основу в виде частиц. Так, способ по изобретению состоит в перемешивании действующего вещества гаммагидроксимасляной кислоты (или одной из ее солей) в форме порошка в присутствии твердых частиц в качестве твердой основы. Таким образом, твердые частицы используемой твердой основы образуют ядро, на котором располагаются частицы действующего вещества. Так, структура гранулятов по изобретению связана с разработкой этого специального способа, который позволяет получить грануляты, имеющие структуру ядро-оболочка. При проведении сравнительных опытов по приготовлению гранулятов способом прямой грануляции с применением различных эксципиентов, которые обычно используют при грануляции, было отмечено, что полученные результаты по самому грануляту являются удовлетворительными в плане внешнего вида, рассыпчатости и растворения. Однако грануляты, полученные таким способом, обладали слишком большой удельной поверхностью, что требовало большого количества полимеров для создания покрытия традиционно применяемыми методами. Так, грануляты по настоящему изобретению отличаются тем, что они обладают сниженной удельной поверхностью. Кроме того, внешне они относительно гладкие и имеют более правильную форму. Упомянутый выше этап опудривания способа приготовления гранулятов по изобретению может также включать этап распыления спиртового, водно-спиртового или водного раствора связующего вещества. Этот этап распыления и этап опудривания предпочтительно проводят одновременно или этапы чередуют. Предпочтительно упомянутый выше этап опудривания проводят сопутствующим образом с этапом распыления связующего вещества в форме раствора. Сочетание этих этапов позволяет обеспечить хорошее прилипание действующего вещества к ядру гранулятов. Так, предпочтительное осуществление способа по изобретению заключается в нанесении действующего вещества в форме порошка на упомянутую выше твердую основу в виде частиц (или ядро гранулятов) чередованием последовательностей распыления связующего вещества в форме раствора. Способ по изобретению может также включать после этапа опудривания один или несколько этапов нанесения покрытия на гранулят, более конкретно созданием пленки из одного или нескольких веществ,создающих покрытие в форме пленок на грануляте. Небольшая удельная поверхность гранулятов по изобретению также позволяет в случае нанесения покрытия уменьшить используемое количество создающего покрытие вещества и, следовательно, в меньшей степени разбавлять действующее вещество в упомянутых гранулятах с покрытием. Предпочтительный способ осуществления способа по изобретению заключается в способе, включающем после этапа нанесения покрытия этап смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизирующим веществом и/или подсластителем и/или красителем, причем последние могут быть сами приготовлены в форме гранулятов, для окончательного смешивания с гранулятами с действующим вещест-4 023305 вом. В любом случае смазывающие вещества, ароматизирующие вещества, подсластители и красители можно также добавлять перед упомянутым выше этапом опудривания. При необходимости упомянутый выше способ может также включать перед этапом опудривания этап измельчения действующего вещества (GHB) в присутствии разбавителя. Если способ включает этап измельчения, за ним может следовать этап добавления смазывающих веществ, ароматизирующих веществ, подсластителей и красителей. Так, по предпочтительному способу осуществления способ приготовления гранулятов по изобретению включает следующие этапы: этап нанесения опудриванием гамма-гидроксимасляной кислоты (или одной из ее фармацевтически приемлемых солей), смешанной по меньшей мере с одним разбавителем, на твердую основу в виде частиц в сочетании с этапом распыления спиртового или водно-спиртового раствора связующего вещества для получения гранулята, причем упомянутый гранулят состоит из ядра, соответствующего упомянутой выше твердой основе, на котором размещены частицы действующего вещества; один или несколько этапов нанесения покрытия на гранулят, полученный на предыдущем этапе,наложением создающих покрытие пленок для получения гранулята с покрытием; и необязательно этап смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизирующим веществом и/или подсластителем и/или красителем, в форме гранулята или нет. Примеры Пример 1. Подробное описание предпочтительного способа приготовления гранулятов. Ингредиенты взвешивают по одному, затем действующее вещество вводят в кубический смеситель. В свою очередь, взвешивают количество разбавителя (маннитол 160) и вводят в смеситель. После этого запускают смеситель. Качество полученной смеси (А) является удовлетворительным через 10 мин. Затем смесь помещают в измельчитель Forplex FLO и всю смесь измельчают до уменьшения гранулометрического состава совокупности (действующее вещество + разбавитель). Это позволяет увеличить различие в размерах частиц маннитола (твердая основа) (около 300 мкм) и измельченной смеси (менее 100 мкм и предпочтительно 25 мкм). Следующий этап способа является этапом опудривания, в котором в качестве оборудования задействована обычная центрифуга. Так, маннитол, являющийся твердой основой, вводят в резервуар, который затем приводят во вращение (около 20 об/мин), смесь А наносят последовательным опудриванием на твердую основу из маннитола, чередуя операцию с этапами распыления связующего раствора (ПВП/ГПМЦ/ОН/H2O). Этот этап проводят последовательно, чтобы обеспечить испарение и высыхание гранулятов. В конце этапа опудривания выполняют этап высушивания, чтобы заставить циркулировать горячий воздух при температуре около 40 С на массе гранулятов в течение примерно 14 ч. В конце этапа высушивания продукт просеивают, чтобы отобрать полученные частицы. Смесь затем вновь помещают в резервуар. Следующий этап - это этап нанесения покрытия. Растворы (или суспензии), содержащие вещества,которые создают покрытие, последовательно помещают в резервуар низкого давления при встряхивании. Затем полученную массу гранулятов помещают в резервуар с псевдоожиженным слоем и на грануляты последовательно и непрерывно распыляют растворы, создающие покрытие. Можно также проводить этапы высушивания/нанесения покрытия. Для этапа нанесения покрытия предпочтительно используют аппарат типа аппарата с псевдоожиженным слоем (или аналогичную технологию), учитывая его высокую эффективность в плане испарения,что позволяет значительно сократить время нанесения покрытия. Можно также прийти к осуществлению различных типов покрытий, каждое из которых будет играть свою конкретную роль, а именно: укрепление, создание гидрофобного слоя, окрашивание, придание горечи, изменение высвобождения действующего вещества. Затем можно добавить к гранулятам в смесителе такие добавки, как подсластители, смазывающие вещества, ароматизирующие вещества и красители в форме гранулятов или нет. Последний этап состоит в распределении гранулятов по индивидуальным пакетикам, таким как пластиковые ампулы или конвертики. В приведенных ниже таблицах описаны примеры гранулятов, полученных в рамках настоящего изобретения. Примеры 2-6. Приготовление гранул по изобретению. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, включающий твердое ядро и оболочку, в котором гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей образует оболочку, ядро имеет отличную от оболочки природу и выбрано из группы, включающей многоатомные спирты, выбранные из маннитола, сорбитола, мальтитола или ксилитола, лактозу, дикальций фосфат, карбонаты, выбранные из карбоната кальция, калия, магния или натрия, глюконаты, силикаты, кристаллы сахара, сахарозу, крахмал и диоксид кремния, причем гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее солей составляет по меньшей мере 34,57 вес.% по отношению к общему весу гранулята и ядро составляет от 20 до 80 вес.% по отношению к общему весу гранулята. 2. Гранулят по п.1, отличающийся тем, что многоатомный спирт представляет собой маннитол,сорбитол, мальтитол или ксилитол. 3. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что карбонат представляет собой карбонат кальция,калия, магния или натрия. 4. Гранулят по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он дополнительно включает расположенное вокруг ядра гранул связующее вещество, выбранное из группы, включающей крахмал, сахарозу, аравийскую камедь, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гуммилак, гидроксипропилцеллюлозу, целлюлозу, многоатомные спирты, альгинаты, полигликолизированные глицериды или макрогол-глицериды, предпочтительно стеароил-макрогол-глицериды. 5. Гранулят по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он дополнительно включает покрытие,состоящее из создающего покрытие вещества, выбранного из группы, включающей гуммилак, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлозу, выбранную из ГПМЦ или ГПЦ, сахарозу, альгинат,глицериды жирных кислот и метакриловые полимеры. 6. Гранулят по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он дополнительно включает кишечнорастворимое покрытие, состоящее из метакриловых полимеров, гуммилака или ГПМЦ фталата, и/или покрытие для модифицированного высвобождения, состоящее из сополимеров метакрилатов и акрилатов, гуммилака или целлюлозы. 7. Гранулят по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он дополнительно включает смазывающее вещество и/или ароматизирующее вещество и/или подсластитель и/или краситель. 8. Гранулят по любому из пп.1-7, предназначенный для лечения каталепсии у пациентов, страдающих нарколепсией, или для лечения алкоголизма. 9. Фармацевтическая композиция для лечения каталепсии у пациентов, страдающих нарколепсией,или для лечения алкоголизма, включающая гранулят по любому из пп.1-7. 10. Способ приготовления гранулята по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он включает этап нанесения опудриванием гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей на твердое ядро. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что этап опудривания включает этап распыления водного,спиртового или водно-спиртового раствора связующего вещества. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что он дополнительно включает после этапа опудривания этап нанесения покрытия на гранулят созданием пленки из вещества, создающего покрытие в форме пленок на грануляте. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизирующим веществом и/или подсластителем и/или красителем.