Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество лекарственного средства

1 Настоящее изобретение относится к грануляту, содержащему активный ингредиент,имеющему растворимость в воде 1:10, с примесью водорастворимой целлюлозы, и к быстрораспадающимся и растворяющимся композициям, содержащим указанное вещество в виде гранул (гранулят). Предпосылки изобретения Хорошо известно, что для эффективного лечения заболеваний может понадобиться введение больших доз лекарственных препаратов и, особенно, антимикробных соединений. Кроме того, для улучшения переносимости существует необходимость в снижении частоты введения препарата с 4 или 3 раз в день до двух или одного раза в день. Таким образом, ежедневная доза препарата может составить 1 или 2, вместо 3 или 4 доз, что приводит к необходимости увеличения количества препарата на лекарственную форму. Некоторые препараты в зависимости от их активности и фармакокинетических свойств могут подходящим образом включаться в так называемые лекарственные препараты модифицированного высвобождения. Другие препараты, такие как, например, амоксициллин,как представляется, обеспечивают самую лучшую биодоступность при включении в композиции, имеющие только немедленное высвобождение активого ингредиента (Scand.J. Gastroenterol., (1996) 31(1), pp.49-53). Поскольку больному неудобно принимать в одно и то же время два или более небольших препарата, содержащих один и тот же лекарственный препарат,вместо одного большого препарата, особенно пожилым больным, которым обычно приходится принимать множество препаратов, всегда существовала необходимость в таких легко проглатываемых лекарственных формах, содержащих максимальное количество препарата и минимальное количество наполнителей, и, тем не менее, имеющих желательные свойства быстрого распада и быстрого растворения. Начиная с семидесятых годов,были предприняты многочисленные попытки осуществить получение таких лекарственных форм, но, как оказалось, разработанные композиции и способы производства можно было применить только к определенным отобранным препаратам. I.M. Jalal et al. в J. Pharm. Sci., (1972) 61:9,pp.1466-1467, раскрывают таблетки, содержащие 80% препарата, который представляет собой гидроокись магния, сульфадиазин или ацетаминофен, и 20% связывающего вещества, которое представляет собой Avicel RC-581 (микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза). Таблетки получают смешиванием препарата и указанного связывающего вещества, гранулированием смеси водой, высушивания гранул и прессования их в таблетки. Продолжительность распада варьировалась от 0,8 мин (гидроокись магния) до 3,5 мин (сульфадиазин). Из этих опытов стало ясно, что ре 001537 2 зультаты в значительной степени зависят от свойств препарата: например, когда применялся указанный выше способ для получения таблеток, содержащих 80 мас.% амоксициллина тригидрата, наблюдалось время распада 12,5 мин. Таблетки, содержащие ибупрофен, распадались более чем после 5 мин, а таблетки, содержащие сульфаметоксазол, для распада в воде требовали 35 мин. Результаты, полученные Jalal для сульфадиазина и ацетаминофена, могли бы достаточно хорошо воспроизводиться авторами настоящего изобретения.O'Connor et al. в Drug Devel. Ind. Pharm.,(1985) 11(910), pp. 1837-1857 оценивали профили высвобождения препаратов in vitro для непокрытых пилюль, состоящих из различных препаратов и разбавителей (микрокристаллической целлюлозы и двух видов водорастворимой целлюлозы) в различных соотношениях, и получали с помощью влажной грануляции и последующим выдавливанием и сферонизацией. Однако высокие скорости растворения не наблюдались вообще.G. Barato et al. в Labo-Pharma, (1984) 32342, pp. 401-403 описывают гранулы, состоящие из большого количества препарата, имеющего растворимость в воде, составляющую 1:10,карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона и полученные с помощью обычной влажной грануляции. Сообщалось, что таблетки, изготовленные из вещества в виде гранул,распадались только через 13 мин. В заявке DE-4310963 было раскрыто получение указанных таблеток пропафенона-HCl быстрого высвобождения. В соответствии с фиг. 7, через 30 мин процентное высвобождение активного ингредиента составило лишь 10%. В патенте US 4911921 раскрыты таблетки,содержащие высокую дозу ибупрофена. Таблетки можно было получить с помощью обычной влажной грануляции препарата, связывающего вещества и связывающего средства влажной грануляции. Хотя могло достигаться быстрое высвобождение активного ингредиента, таблетки быстро не распадались.(2,7%). Таблетки получали или с помощью методики связывания или с помощью обычной методики влажной грануляции с использованием воды или раствора 2,5 мас.%, поливинилпирролидона в воде. Периоды очень быстрого распада могут достигаться таблетками, полученными только способом связывания при условии также, что в гранулят была включена альгиновая кислота. Когда эти методики применялись,например для амоксициллина, также соедине 3 ния антибиотика, невозможно было получить быстрораспадающиеся таблетки. Патент США 1560475 раскрывает таблетки, содержащие более 90 мас.%, активного при оральном введении цефалоспорина, и, следовательно, менее 10 мас.%, наполнителей (связывающее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество). Таблетки можно изготовить с помощью подмешивания цефалоспорина и наполнителей и затем прессования смеси, но предпочтительно таблетки изготавливаются путем растворения или диспергирования связывающего вещества в воде или подходящем органическом растворителе и использования этой жидкости для гранулирования цефалоспорина. Затем высушенные гранулы смешивают с разрыхлителем и смазывающим веществом и прессуют в таблетки. Однако по данным измерения в дистиллированной воде при 37 С время распада таких таблеток находилось в диапазоне от 2 до 13 мин. В заявке DE-2259646 раскрыты таблетки,содержащие приблизительно 90% цефалоспоринового соединения и приблизительно 10% наполнителей (кристаллическая целлюлоза,ультраамилопектин и смазывающее вещество). Таблетки получают путем смешивания указанных выше ингредиентов, изготавливая сухое вещество в виде гранул, и прессования полученных таким образом гранул в таблетки. Было указано, что таблетки распадаются в искусственном желудочном соке при 37 С в пределах 3 мин. В заявке ЕР-0200252 раскрыты таблетки,содержащие 80-98% смеси, состоящей из триметоприма или его соли в соотношении от 1:20 до 20:1, и ионообменного соединения вида искусственной смолы, такой как Amberlite IRP 88. Таблетки получают с помощью методики влажной грануляции с использованием раствора, содержащего влажное грануляционное связывающее средство в этаноле или смеси этанола и воды. Сообщалось, что время распада, в целом, было менее 1 мин, но положения этой заявки, как оказалось, неприменимы для других препаратов или комбинаций препаратов. Способ составления композиции, который,в целом, применим для различных препаратов,имеющих растворимость в воде менее 10%, раскрыт в заявке ЕР-0330284-В. Препарат смешивают с 20-100 мас.% целлюлозного продукта,который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, микроочищенную целлюлозу; или их смеси, и гранулируют водным раствором, содержащим до 0,5 мас.% влажного грануляционного связывающего средства, причем все процентные доли основаны на массе активного ингредиента. После высушивания и просеивания через сито гранул, они могут смешиваться с подходящими наполнителями, такими как разрыхлители, смазывающие вещества и ароматизаторы, для получения быстро распа 001537 4 дающихся таблеток. Особый их пример раскрыт в заявке ЕР-0281200-В, который описывает быстрораспадающиеся таблетки, содержащие амфотерный бета-лактамный антибиотик, 24-70 мас.% первого разрыхлителя, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и/или микроочищенную целлюлозу, и второй разрыхлитель. Как сообщалось, время распада было, в целом, в пределах 1 мин. Было показано, что, например, биодоступность амоксициллина тригидрата так же хороша, как биодоступность имеющейся в продаже суспензии, и независима от способа введения таблетки (в виде суспензии после предоставления возможности таблетке раствориться в воде или в виде заглатываемой таблетки). Однако по опыту авторов настоящего изобретения, оказалось, что эта методика составления композиции неприменима для получения быстро распадающихся и быстро растворяющихся таблеток, содержащих большое количество активного ингредиента, и,следовательно, значительно меньшее количество целлюлозного продукта. В заявке WO 92/19227 раскрыты композиции таблеток, имеющие высокое содержание препарата. Таблетки были изготовлены с помощью методик сухого прессования, включая получение вещества в виде гранул. Хотя, повидимому, могут быть получены быстро распадающиеся таблетки, было неясно, какой способ использовался для оценки и какие требования должны были соблюдаться. Результаты исследований растворения представлены не были. Проблема, которую решает настоящее изобретение, состоит в получении композиции или способа производства, которые, в целом, были бы применимы ко всемвидам активных ингредиентов, имеющим растворимость в воде менее 10%, с целью получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций,содержащих большое количество активного ингредиента, в то же время используя обычное производственное оборудование. Сущность изобретения Задачей настоящего изобретения является получение гранулята, содержащего активный ингредиент, имеющий растворимость в воде 1:10, с примесью 15 мас.%, наиболее предпочтительно 2-5 мас.% водорастворимой целлюлозы при процентном содержании в расчете на вес активного ингредиента. Другой задачей настоящего изобретения является получение быстрораспадающихся и быстрорастворимых композиций, содержащих указанное вещество в виде гранул. Подробное описание изобретения В настоящее время было установлено, что путем приготовления смеси активного ингредиента, имеющего растворимость в воде 1:10, с примесью 15 мас.% водорастворимой целлюлозы при процентном содержании, основанном 5 на массе указанного активного ингредиента,гранулирования смеси водой или водным раствором и последующего высушивания влажного гранулята может быть получен гранулят, который может с успехом использоваться для изготовления быстрораспадающихся и быстрорастворимых композиций. Диспергируемая в воде целлюлоза, которая используется, известна также как "микрокристаллическая целлюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза", например в Фармакопее США/Национальном Формуляре. Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой частично очищенную деполимеризованную форму -целлюлозы и получается с помощью обработки пульпы, полученной из волокнистого растительного материала, разбавленными растворами минеральной кислоты. Кислота преимущественно воздействует на менее упорядоченные или аморфные области целлюлозной полимерной цепи, обнажая или освобождая таким образом кристаллические участки, которые образуют агрегаты целлюлозного кристаллита. Реакционная смесь промывается для удаления распавшихся побочных продуктов, полученная в результате влажная лепешка освобождается от воды и высушивается распылительной сушилкой для образования сухих пористых частиц,имеющих широкое распределение размеров. Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой белый, лишенный запаха и вкуса, относительно свободно текучий порошок, нерастворимый в воде, органических растворителях, разбавленных щелочах и разбавленных кислотах. Он находит широкое применение в качестве фармацевтического наполнителя, а именно в качестве связывающего вещества/разбавителя в производстве таблеток путем прямого прессования и влажного гранулирования, в качестве разрыхлителя таблеток, в качестве глянцевателя/вещества, препятствующего прилипанию, и в качестве разбавителя капсулы. Микрокристаллическая целлюлоза имеется в продаже в различных сортах по размеру частиц с различными свойствами, например Avicel PH 101 и 102. Натрийкарбоксиметилцеллюлоза получается путем воздействия натрия монохлорацетата на подщелоченную целлюлозу. Он представляет собой от белого до слабо желтого, бесцветный,гигроскопический порошок или материал в виде гранул и имеется в продаже в виде различных сортов с точки зрения степени замещения, вязкости, размера частиц и т.д. Он хорошо известен в качестве суспензирующего и/или увеличивающего вязкость средства и связывающего средства влажного гранулирования. Поперечносшитый продукт находит применение в качестве разрыхлителя таблеток. Водорастворимые целлюлозы представляют собой коллоидные формы микрокристаллической целлюлозы, полученные с помощью химической деполимеризации высокой степени очистки древесной пульпы, причем 6 исходные кристаллические зоны волокон комбинируются с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и высушиваются распылительной сушилкой. Они также находят широкое применение в качестве фармацевтического и косметического наполнителя, а именно эмульсификатора масла в воде, средства для стабилизации эмульсии или пены, в качестве суспензирующего средства в фармацевтических суспензиях (готовых к использованию, а также в виде восстановимой суспензии) и в качестве загущающего средства. Водорастворимые целлюлозы также рассматриваются как отличные наполнители в композициях, которые получаются с помощью влажного гранулирования и последующего выдавливания и сферонизации, потому что натрийкарбоксиметиловый компонент целлюлозы улучшает связывающие свойства и пластичность массы, которую предстоит выдавливать. Таким образом,водорастворимые целлюлозы могут преимущественно использоваться при получении композиций, имеющих продолжительное высвобождение активного ингредиента. Четыре вида указанных целлюлоз поступили на рынок под торговыми названиями Avicel RC-501 (содержащий 7,1-11,9% карбоксиметилцеллюлозы натрия), Avicel RC-581 (содержащий 8,3-13,8% карбоксиметилцеллюлозы натрия), Avicel RC591 (содержащий 8,3-13,8% карбоксиметилцеллюлозы натрия) и Avicel CL-611 (содержащий 11,3-18,8% карбоксиметилцеллюлозы натрия). Все виды представляют собой гигроскопические порошки, которые нерастворимы в органических растворителях и разбавленных кислотах и частично растворимы и в разбавленных щелочах и воде (благодаря компоненту натрийкарбоксиметилцеллюлозе). Учитывая указанные выше свойства, удивительно, что все четыре вида могут использоваться для получения гранулята в соответствии с изобретением, которое позволяет получить быстро распадающиеся композиции, имеющие быстрое высвобождение активного ингредиента. Из упомянутых выше сортов предпочтительно используется AvicelRC-581 и наиболее предпочтительно включение в гранулят целлюлозы типа Avicel RC-591. Водорастворимые целлюлозы могут применяться в количестве до 15 мас.% на основании массы активного ингредиента, но предпочтительно указанная целлюлоза используется в концентрации от 1 до 7,5 мас.% и более предпочтительно - в концентрации в диапазоне от 2 до 5 мас.%, причем все процентные доли основаны на массе активного ингредиента. Удивительно,что по опыту авторов настоящего изобретения,получение гранулята из активного ингредиента и соответствующих количеств микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы не привело к получению быстрораспадающихся и быстрорастворимых композиций. Активные ингредиенты, которые включаются в гранулят, имеют растворимость в воде 7 1:10 при комнатной температуре, но предпочтительно растворимость составляет 1:100. Преимущественно активный ингредиент представляет собой лекарственный препарат, который для оказания эффекта должен вводиться в высоких дозах. Примерами таких препаратов являются, в целом, антимикробные соединения,выбранные из группы бета-лактамных соединений, таких как пенициллины (амоксициллин,ампициллин) и цефалоспорины (цефаклор); группы макролидов, таких как эритромицин и джосамицин; группы сульфонамидов., таких как сульфаметоксазол; группы гидроксихинолонов и хинолонов, таких как ципрофлоксацин; группы имидазолов и нитроимидазолов, таких как метронидазол и тинидазол; и различных других соединений, таких как налидиксиновая кислота и нитрофурантоин. Однако в соответствии с настоящим изобретением, могут также успешно применяться другие препараты, не относящиеся к антимикробным соединениям: антациды, такие как гидротальцит; анальгетические и противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, ацетаминофен и ацетилсалициловая кислота; антидиабетические средства, такие как толбутамид; антималярийные препараты, такие как амодиахин гидрохлорид; бактериостатические и бактерицидные противотуберкулезные средства, такие как рифампицин; противосудорожные средства, такие как карбамазепин; и допаминергические средства, такие как леводопа. Альтернативно, активный ингредиент представляет собой не лекарственный препарат, а соединение, которое способно усилить эффективность препарата при совместном введении с ним (или одновременно, или последовательно). Их примером является ингибитор беталактамазы, такой как клавулановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, которые проявили значительное улучшение эффективности соединения бета-лактамного антибиотика. Высокое содержание активного ингредиента в материале в виде гранул также позволяет комбинировать активные ингредиенты, такие как препараты, в одном и том же веществе в виде гранул, если не возникают возражения, касающиеся несовместимости. Грануляты в соответствии с настоящим изобретением получают в соответствии с обычными способами влажного гранулирования, например рекомендуемого I.M. Jalal et al. Предпочтительно, активный ингредиент и диспергируемая в воде целлюлоза смешиваются в подходящем смесителе, который может представлять собой планетарный смеситель, высокосдвиговый смеситель или высокоскоростной смеситель. Продолжительность смешивания зависит от конкретного используемого прибора. После этого добавляется вода или водный раствор до тех пор, пока материал не будет достаточно увлажнен. Это может быть сделано в смесителе,используемом для смешивания компонентов 8 или, альтернативно, смесь порошков может переноситься в гранулятор с псевдоожиженным слоем, в котором водный раствор распыляется на материалы. Количество используемой воды может варьировать от 20 до 30 мас.% на основании массы вещества в виде гранул. После частичной сушки влажная масса пропускается через первое сито и далее дополнительно высушивается в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха от 40 до 60 С. После сушки гранул до требуемого содержания свободной влаги их пропускают через второе сито. Альтернативно, влажная масса переносится в сушилку с псевдоожиженным слоем без влажного просеивания. После сушки гранулы пропускаются, соответственно, через первое и второе сито и, необязательно, через третье сито. Хотя многие из упомянутых выше активных ингредиентов имеют неудовлетворительные свойства текучести, грануляты в соответствии с изобретением имеют от достаточных до хороших свойств текучести. Благодаря достаточному объему насыпного материала и соответствующему коэффициенту Hausner, из них легко можно составить композиции. Свойства распадаемости и растворения вещества в виде гранул также удовлетворительны. В плане своего применения грануляты в соответствии с изобретением очень многообразны. Необязательно, после добавления подходящих наполнителей, таких как смазывающие вещества, активаторы течения, средства, препятствующие прилипанию и т.д., вещества в виде гранул могут заполняться в капсулы или пакеты. Композиции, основанные на указанном выше грануляте, предпочтительно содержат вещество в виде гранул в количестве 80 мас.% для получения композиций с высокой дозой. Однако ввиду высокого содержания активного ингредиента и ограниченного числа наполнителей, требуемого для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, смешивание гранулята, содержащего особенно активный ингредиент, с другим активным ингредиентом снаружи от материала в виде гранул, может быть очень благоприятным в случае,если следует учитывать комбинацию препаратов или комбинацию препарата и соединения,усиливающего активность препарата. Само собой разумеется, что гранулят может также включаться в лекарственную форму вместе с большей частью наполнителей. Это может быть очень благоприятным в случае, если требуется маскировка вкуса активного ингредиента. Для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество препарата, гранулят предпочтительно смешивается с первым разрыхлителем и вторым разрыхлителем. Первый разрыхлитель представляет собой преимущественно продукт целлюлозы, которая представля 9 ет собой микрокристаллическую целлюлозу(Avicel PH 101, Avicel PH 102), микроочищенную целлюлозу или их смесь. Второй разрыхлитель может быть крахмалом, таким какStar-X 1500, или производным крахмала, таким как растворимый крахмал, но предпочтительно выбран из группы сверх разрыхлителей, таких как поперечно-сшитый поливинилпирролидон и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. И первый, и второй разрыхлитель преимущественно добавляются в количестве в диапазоне от приблизительно 2, например от 1,5 до 8 мас.%,более предпочтительно 3-6 мас.%, при процентном содержании, основанном на массе композиции. Соотношение количества первого и второго разрыхлителя в композиции может находиться в диапазоне от 4:1 до 1:4, но предпочтительно составляет 1:1. Композиции могут дополнительно содержать ароматизаторы, подслащивающие средства, такие как сахариновая кислота, ее натриевая соль или аспартам, смазывающие средства, такие как коллоидная двуокись кремния, стеариновая кислота или ее соль, но предпочтительно такие наполнители добавляются в количестве менее чем 4 мас.% при процентном содержании, основанном на массе композиции. Альтернативно, быстрораспадающиеся и быстрорастворяющиеся композиции могут быть получены из двух гранулятов, содержащих различный активный ингредиент. Может также быть предпочтительным получение вещества в виде гранул из какого-либо из наполнителей,который предстоит добавлять к грануляту, в соответствии с изобретением. Например, с помощью способов сухой грануляции гранулят может быть преимущественно получен из ароматизаторов, подслащивающих средств и одного или обоих разрыхлителей. Необязательно гранулят может смешиваться с препаратом или соединением, которое усиливает активность активного ингредиента, включенного в гранулят, таким как ингибитор бета-лактамазы, в случае, если внутригранулярный активный ингредиент представляет собой бета-лактамное соединение. Под быстрым распадом подразумевается время распада в воде комнатной температуры(20 С) менее 2 мин, а предпочтительнее - менее 1 мин. Для его оценки используется способ в соответствии с Европейской Фармакопеей, однако, с дополнительной модификацией перемещения (22 мм вместо 55 мм), имитирующего ситуацию пользователя. Быстрое растворение должно расцениваться как растворение 95% препарата через 30 мин в подходящей среде растворения при 37 С, например как предписано в Фармакопее США 1995 г. для каждого конкретного препарата. Предпочтительно через 10 мин должно раствориться 90% препарата (в таких условиях). 10 Композиции в соответствии с настоящим изобретением проявляют много преимуществ. В исследовании биоэквивалентности оказалось,что таблетка в соответствии с настоящим изобретением, содержащая амоксициллин и цефаклор, принятая без растворения или после предварительной дисперсии в воде, эквивалентна имеющимся в продаже композициям. Кроме того, как показано в предшествующем уровне техники Jalal et al., было уменьшено значительное варьирование времени распада и скорости растворения различных композиций, содержащих различные лекарственные препараты в одинаковом носителе. С помощью применения вещества в виде гранул с высоким содержанием дозы может быть достигнуто значительное уменьшение объема лекарственной формы. Уменьшение размера желательно и с точки зрения производства и манипулирования, и с точки зрения приемлемости для пациента. Его преимущества многочисленны: пациент может легче проглотить таблетированную композицию,вследствие чего увеличится соблюдение пациентом лечебных предписаний. Вследствие уменьшения количества наполнителей, которое предполагается использовать, новые композиции имеют также преимущества и с экономической точки зрения, такие как значительная экономия производственных затрат и снижение расхода упаковочных материалов, и с точки зрения загрязнения окружающей среды, такие как уменьшение количества отходов, например алюминия и поливинилхлорида, упаковочных материалов, которые нельзя повторно использовать. Хотя в целях ясности и понимания предшествующее изобретение было в некоторых деталях описано путем иллюстрации и примера,в свете положений этого изобретения для средних специалистов в этой области будет совершенно очевидно, что в нем могут быть сделаны определенные изменения и модификации без отхода от духа и диапазона притязаний прилагаемой формулы изобретения. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Примеры Пример 1. 970 г цефаклора (в виде моногидрата) и 30 г диспергируемой целлюлозы (Avicel RC-591) смешивают в течение 5 мин в планетарном смесителе. Постепенно в эту смесь добавляют приблизительно 320 мл воды и смешивание продолжают еще в течение 5 мин. Влажный гранулят высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 50 С и затем просеивают через сито с размером отверстий соответственно 1,00 и 0,630 мм. Пример 2. 864 г гранулята, полученного в соответствии с примером 1, смешивают с 98 г смеси микрокристаллической целлюлозы и поперечно 11 сшитого поливинилпирролидона (1:1), ароматизаторами и подслащивающими средствами в смесителе TURBULA в течение 10 мин. После добавления смазывающего вещества смешивание продолжают еще в течение 3 мин и смесь прессуют в таблетки, имеющие среднюю массу 625 мг. Полученные таблетки имеют следующие характеристики: Хрупкость Твердость Средняя масса таблеток Время распада 0,01% 6,9 кП 627 мг 22 с 98% растворенного цефаклора через 10 мин; 99% растворенного цефаклора через 30 мин Пример 3. Цефаклор моногидрат 524,0 мг Диспергируемая целлюлоза (Avicel RC-591) 15,7 мг Микрокристаллическая целлюлоза 13,5 мг Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 13,5 мг Ароматизатор 9,1 мг Подслащивающее средство 9,1 мг Смазывающие вещества 9,2 мг Хрупкость 0,01% Твердость 7,4 кП Средняя масса таблеток 597 мг Время распада (в воде при 20 С) 100 с Растворение 92% растворенного Амоксициллин тригидрат Ампициллин ангидрат Ацетаминофен Сульфаметоксазол Ибупрофен Ципрофлоксацин Пример 6. Как и в примере 5, гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2, из тех же компоненТвердость, кП Пример 4. Амоксициллин (в виде тригидрата) Диспергируемая целлюлоза (Avicel RC-591) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Ароматизаторы Подслащивающее средство Смазывающее вещество Гранулят и таблетки изготавливают из указанных выше компонентов, в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Время распада (в воде при 20 С) Растворение 48-50 с 98,5% раствоенного амоксициллина через 30 мин 1330 мг 20 кП 0,01% Пример 5. Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2, из тех же компонентов, какие упоминаются в примере 4, но амоксициллин тригидрат также замещают другим препаратом, выбранным из ампициллина ангидрата, ацетаминофена, сульфаметоксазола, ибупрофена и ципрофлоксацина. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: цефаклора через 10 мин 96% растворенного цефаклора через 30 мин. Средняя масса таблеток Твердость Хрупкость Гранулят и таблетки изготавливают из указанных выше компонентов, в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: тов, какие упоминаются в примере 4, но амоксициллин тригидрат также замещают другим препаратом, выбранным из ампициллина ангидрата, сульфаметоксазола, эритромицина этилсукцината и ципрофлоксацина. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Время распада (в воде Время распада (в Твердость, кП при 20 С), с воде при 20 С), с 13 Амоксициллин тригидрат Ампициллин ангидрат Сульфаметоксазол Эритромицин этилсукцинат Ципрофлоксацин Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Твердость, кП Время распада (в воде при 20 С), с 6 102 12 120 18 114 Пример 10. Гранулят (=амоксициллин тригидрат/диспергируемая целлюлоза Avicel RC-581) 96/4) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Смазывающее вещество Пример 11. Гранулят (=амоксициллин тригидрат/диспергируемая целлюлозаAvicel RC-581) 92/8) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Смазывающее вещество Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют время распада в воде при 20 С, составляющее 80 с. Наблюдаемая твердость таблеток была 6 кП. Пример 12. Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2, из компонентов, какие упоминаются в примере 4, но соотношение амоксициллина тригидрата и диспергируемой целлюлозы (AvicelRC-591) в веществе в виде гранул варьировалось. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Соотношение амоксицилВремя распалина тригидрата/диспер- Твердость,да (в воде гируемой целлюлозы кП при 20 С), с Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Твердость, кП 5 примере 4, но используют другой вид диспергируемой целлюлозы. Полученные таким образом таблетки имели следующие характеристики: Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют время распада в воде при 20 С, составляющее 92 с. Наблюдаемая твердость таблеток была 7 кП. Гранулят (=амоксициллин тригидрат/диспергируемая целлюлоза (Avicel RC-581) 97/3) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Смазывающее вещество Пример 8. Гранулят (=амоксициллин Тригидрат-диспергируемая целлюлоза (Avicel RC-581) 98/2) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Ароматизаторы Подслащивающее средство Гранулят (=амоксициллин тригидрат/-диспергируемая целлюлоза Avicel RC-591) 95/5) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Ароматизаторы Подслащивающее средство Смазывающее вещество Вещество в виде гранул и таблеток изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Твердость, кП Время распада (в воде при 20 С), с 7 52-56 11 56-61 18 58-62 Пример 14. Первый гранулят изготавливают из 300 г амоксициллина тригидрата и диспергируемой целлюлозы (Avicel RC-591), в соответствии со способом, описанным в примере 1. Второе вещество в виде гранул изготавливают с помощью смешивания микрокристаллической целлюлозы(59,5 мас.%), ароматизаторов (23,3 мас.%) и подслащивающего средства (5,5 мас.%), прессования из смеси таблеток, имеющих твердость 1,5-2 кП, и измельчения этих же таблеток для образования гранулята с помощью вибрационного гранулятора Frewitt. Первый и второй грануляты смешивают и затем смешивают с поперечно-сшитым поливинилпирролидоном и смазывающим веществом, после чего из полученной таким образом смеси прессуют таблетки. Таблетки имеют следующие характеристики: Состав таблетки:II вещество в виде гранул Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Смазывающее вещество Свойства таблетки: Твердость, кП Время распада в воде при 20 С Пример 15. Гранулят и таблетки изготавливают в соответствии со способами, описанными в примерах 1 и 2, из компонентов, которые упоминаются в примере 4, но второй внегранулярный разрыхлитель, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, замещают другим разрыхлителем, выбранным из крахмала (Star-X 1500), растворимого крахмала, низко замещенной гидроксипропилцеллюлозы и кукурузного крахмала. Полученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики: Время распаВторой внегранулярный Твердость,да в воде при разрыхлитель кП 20 С, с Крахмал (Star-X 1500) 5.8 73 Растворимый крахмал 4.8 124 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 5.1 53 Кукурузный крахмал 5.9 71 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранулят для приготовления быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащий активный ингредиент,имеющий растворимость в воде 1:10, с примесью водорастворимой целлюлозы, которая представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу,отличающийся тем, что водорастворимая целлюлоза присутствует в количестве 15 мас.% от общей массы активного ингредиента. 2. Гранулят по п.1, отличающийся тем, что содержит от 1 до 7,5 мас.% водорастворимой целлюлозы. 3. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит от 2 до 5 мас.% водорастворимой целлюлозы. 4. Гранулят по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что водорастворимая целлюлоза содержит 8,3-13,8 мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы. 5. Гранулят по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что получен с помощью влажной грануляции и последующего просеивания. 6. Быстрораспадающаяся и быстрорастворимая композиция, содержащая, по меньшей мере, один гранулят по любому из пп.1-5 в смеси с первым разрыхлителем и вторым разрыхлителем, дополнительно фармацевтически приемлемые наполнители и, необязательно, препарат или соединение, усиливающее активность активного ингредиента, включенного в гранулят. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем,что один или более гранулятов по любому из пп.1-5 присутствуют в общем количестве 80 мас.% с примесью 2-8 мас.% первого разрыхлителя и 2-8 мас.% второго разрыхлителя от общей массы композиции. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что первый разрыхлитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, микроочищенную целлюлозу или их смесь, а второй разрыхлитель представляет собой крахмал или производное крахмала, поперечно-сшитый поливинилпирролидон или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. 9. Композиция по п.7 или 8, отличающаяся тем, что первый разрыхлитель и второй разрыхлитель присутствуют в соотношении 1:1.