Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей

013616 Область изобретения Данное изобретение относится к препаратам (композициям) с высокой концентрацией инъекционных солей диклофенака, которые можно вводить интрадельтовидным путем, сверх- и подинтраглютеальным (внутримышечным) путем и путем медленного внутривенного введения. Предпосылки создания изобретения и предшествующий уровень технологии Диклофенак используют, наиболее часто, в виде натриевой или калиевой соли для облегчения боли и снижения воспаления при заболеваниях, скелетных мышц и суставов, включая ревматоидный артрит,остеоартрит, анкилозирующий спондилит. Он также пригоден при околосуставных заболеваниях, таких как почечная колика, острая подагра, дисменорея после хирургических вмешательств. Его в некоторых странах использовали также для лечения лихорадки. Британский Национальный перечень предписываемых для использования лекарств рекомендует внутримышечные инъекции в ягодичную мышцу. Подобным же образом, Martindale и Extrapharmacopoea рекомендуют внутриягодичные инъекции. Другим рекомендуемым путем введения является внутривенное вливание. Обычно препарат для парентерального введения готовят путем суспендирования или растворения натриевой или калиевой соли диклофенака в жидкой среде водного или масляного нетоксичного носителя. Инъекционные препараты диклофенака должны вводиться внутримышечно, и их обычно вводят внутриягодично, так как инъекция вызывает существенную боль в месте инъекции, и его введение в дельтовидную (в верхней части плеча) область обычно исключается. Боль в месте инъекции связана с относительно большим объемом инъекционного препарата (3 мл),и тем фактом, что инъекционный раствор содержит относительно большие объемы пропиленгликоля,который, как известно, является раздражителем при парентеральном введении. Как упомянуто в AppliedNursing Research, vol. 16, No. 2, August, 2002, по эмпирическим данным из опубликованных сообщений по научным исследованиям, рекомендациям учрежденных консультативных групп и общепринятым научным обоснованиям сделано заключение, что в дельтовидную область должны вводиться только небольшие объемы лекарственного препарата (2 мл или менее). Фактически, в соответствии с Nursing, Jan. 1997, page 62-63, рекомендуется использовать дельтовидную мышцу только для введения объемов в 1 мл или менее. С другой стороны необходимо применять внутримышечные инъекции в ягодичную мышцу в объеме от 2 и до 5 мл (Applied Nursing Research, Vol. 16,2, August, 2002). Это происходит потому, что ягодичная мышца имеет больший размер по сравнению с дельтовидной мышцей, и, следовательно, может вмещать относительно больший инъекционный объем (3-5 мл). С другой стороны, если этот относительно больший объем вводят в дельтовидную мышцу, которая имеет относительно меньшую мышечную массу, инъекционный раствор будет вызывать избыточное растяжение мышечных волокон, повреждая тем самым мышечную ткань в месте введения, и, следовательно, вызывать боль и дискомфорт у пациента(Svendsen and Blom, Arch. Toxicol., Suppl. 7, 1984). Кроме того, инъекционные препараты диклофенака содержат относительно высокие количества(18-40%) пропиленгликоля, который, как известно, является раздражителем. В ExtraPharmacopea 28-е издание, руководстве по вспомогательным веществам, дополнительно сообщается, что водный раствор 2% пропиленгликоля, изоосмотический сыворотке, вызывает 100% гемолиз эритроцитов через 45 мин(Martindale, Extrapharmacopea 28th Edition). Изготовители препаратов предприняли попытку устранить пропиленгликоль из рецептуры, чтобы свести к минимуму боль в месте инъекции. Должно быть, однако, понятно, что общий объем инъекционного раствора играет очень значительную роль в дополнение к количеству пропиленгликоля как причина боли в месте инъекции. Как упомянуто выше, объем инъекционного раствора вызывает растяжение мышечного волокна, и чем выше объем, тем больше местное повреждение мышечной ткани, и, следовательно, боль и дискомфорт в месте инъекции. В патенте США 3558690 описаны инъекционные препараты, содержащие растворимые в воде соли замещенных фенильных производных уксусной кислоты (диклофенак является одним из таких соединений) в концентрациях от 0,5 до 5%. Обычные инъекционные препараты диклофенака, присутствующие на рынке в виде ампул с одной дозой, содержат 75 мг диклофенака натрия в 3 мл водного раствора (2,5%). Также есть в продаже многодозовые сосуды (30 мл) содержат 750 мг в 30 мл раствора (10 доз). В заявке РСТWO9603121 А 1 описан противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий парентеральный препарат, содержащий диклофенак, его соль или обе формы, поверхностноактивное вещество, совместно применяемое поверхностно-активное вещество, воду при рН 3-10 и, необязательно, содержащий масляный компонент, который может давать долговременные терапевтические уровни диклофенака в плазме, и который не вызывает боли в месте инъекции. В патенте США 5554650 описан противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий парентеральный препарат, который может давать долговременные терапевтические уровни диклофенака в плазме, содержащий диклофенак, его соль или обе формы, поверхностно-активное вещество, совместно-1 013616 применяемое поверхностно-активное вещество, воду при доведении до рН 3-10 и, необязательно, содержащий масляный компонент. Некоторые препараты, как заявлено, не вызывают боль в месте инъекции,так как в них исключен пропиленгликоль, и вместо него использованы поверхностно-активное вещество и совместно применяемое поверхностно-активное вещество или масло с поверхностно-активным веществом и совместно применяемым поверхностно-активным веществом для растворения диклофенака. В Европейской патентной заявке 0658347 A3 описан способ получения инъекционной фармацевтической или ветеринарной композиции, которая содержит или диклофенак или его соль и 2 гидроксипропилбетациклодекстрин, или комплекс включения диклофенака или его соли и 2 гидроксипропилбетациклодекстрин. Пропиленгликоль исключен, а солюбилизация осуществлена с помощью 2-гидроксипропилбетациклодекстрина. Данным изобретением предпринята попытка получить препараты концентрированных растворов водорастворимых солей диклофенака и снижения общего объема инъекционного раствора до 1 мл, приводящего к сведению до минимума боли в месте инъекции. Кроме того, меньший объем делает возможным введение в дельтовидную мышцу. При включении 75-100 мг водорастворимых солей диклофенака и снижении объема инъекционного раствора с 3 до 1 мл вязкость инъекционного раствора может повышаться, мешая тем самым легкому введению при инъекции. Поэтому важно разумно использовать сорастворители/солюбилизаторы вместе с водой, чтобы создать инъекционные растворы водорастворимых солей диклофенака для получения содержания от 75 до 100 мг в примерно 1 мл без существенного повышения вязкости. Кроме того, желательно получить инъекционные препараты с низким содержанием сорастворителей/солюбилизаторов,чтобы свести к минимуму их побочные эффекты. Объекты данного изобретения Главным объектом данного изобретения является получение инъекционных препаратов водорастворимых солей диклофенака, которые вызывают значительно меньшую боль в месте инъекции, и который можно вводить интрадельтовидным путем в дополнение к внутриягодичному и медленному внутривенному введению. Другой объект данного изобретения состоит в получении однократных доз в объеме менее 2 мл. Еще один объект данного изобретения представляет получение инъекционных препаратов, содержащих от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора. Еще один объект данного изобретения представляет обеспечение содержания полной терапевтической дозы в от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака только в 1 мл без значительного повышения вязкости инъекционного раствора. Еще один объект данного изобретения состоит в получении инъекционного препарата водорастворимых солей диклофенака без использования поверхностно-активных веществ и предпочтительно минимального количества сорастворителей для исключения любых возможных побочных эффектов. Таким образом, в соответствии с данным изобретением препараты, содержащие до 100 мл соли диклофенака в среде, состоящей из воды вместе с одним или более из сорастворителей/солюбилизаторов,антиоксидантов, консервантов, буферных веществ, щелочных веществ и стабилизаторов, доводят до рН 6-10. Подробное описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что сорастворители/солюбилизаторы, такие как примерно 4-85% об./об. (объемных) одноатомного спирта, или примерно 27-90% об./об. многоатомного спирта, или примерно 18-90% об./об. тетрагидрофурфурилполиэтиленгликоля (гликофурол) в сочетании с водой в качестве основного растворителя позволяют получить инъекционные препараты, содержащие от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора; или, необязательно, два или более из этих сорастворителей/солюбилизаторов, используемых в сочетании, до примерно 80% об./об. одноатомного спирта, и/или до примерно 85% об./об. многоатомного спирта и/или до примерно 85% об./об. гликофурола (тетрагидрофурфурилполиэтиленгликоль), вместе с водой в качестве основного растворителя позволяют получить инъекционные препараты, содержащие от 75 до 100 мг водорастворимых солей диклофенака в примерно 1 мл инъекционного раствора, со снижением концентраций отдельных компонентов сорастворителей. Инъекционные препараты получают следующим образом. Диклофенак натрия суспендируют в смеси необходимых количеств гликофурола и, скажем, одноатомного спирта и/или многоатомного спирта в инертной среде с последующим добавлением стерильной воды для инъекций при перемешивании, с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, затем доведения рН до 8-9 с использованием щелочи, что далее разбавляют стерильной водой для инъекций с получением необходимой концентрации в 75 мг в 1 мл, с последующей стерилизацией или путем стерильного фильтрования или автоклавированием и заполняют 1 мл ампулы, заполненные инертным газом перед запаиванием. По желанию конечным инъекционным раствором наполняют 5/10 мл многодозовые флаконы, заполняемые инертным газом перед запаиванием. Кроме солей щелочных металлов активного лекарственного средства диклофенака можно также использовать соли диэтиламмония и тому подобные.-2 013616 Одноатомные спирты выбирают из бензилового спирта, этилового спирта и тому подобного, многоатомные спирты выбирают из пропиленгликоля и ему подобных, включая полиэтиленгликоли с молекулярным весом от 300 до 600 Да, глицерина, 1,3-бутиленгликоля. Предпочтительные полиэтиленгликоли включают полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 600. Другим используемым сорастворителем или солюбилизатором является гликофурол (тетрагидрофурилполиэтиленгликоль). Водорастворимые соли диклофенака используют в интервале концентраций от 7,5 до 10% в/о (весообъемных). Количество одноатомного спирта, например бензилового спирта, когда его используют как единственный сорастворитель/солюбилизатор, можно включать в интервале концентраций от примерно 4 до 25% об./об. Однако при использовании в качестве сорастворителя/солюбилизатора в комбинации с другими сорастворителями, количество бензилового спирта составляет до примерно 10% об./об., предпочтительно снижено до примерно 4% об./об. Многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль, при использовании в качестве единственного сорастворителя/солюбилизатора можно включать в интервале концентраций от примерно 42 до 90% об./об. Однако при использовании в качестве сорастворителя/солюбилизатора в сочетании с другими сорастворителями/солюбилизаторами, его количество составляет до примерно 85% об./об. Количество полиэтиленгликолей, например полиэтиленгликоля 400, когда его используют как единственный сорастворитель в интервале концентраций от примерно 27 до 90% об./об. Однако когда его используют как сорастворитель/солюбилизатор в комбинации с другими сорастворителями/солюбилизаторами, количество составляет до примерно 85% об./об. Количество тетрагидрофурфурилполиэтиленгликоля (гликофурола) при использовании в качестве единственного сорастворителя/солюбилизатора может быть в интервале от примерно 18 до 90% об./об. Однако при использовании в качестве сорастворителя/солюбилизатора с другими сорастворителями/солюбилизаторами его количество составляет до примерно 85% об./об. Антиоксиданты выбирают из бисульфита натрия, метабисульфита натрия и им подобных, щелочь выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия и им подобных и буферной системой является фосфатный буфер, бикарбонатный буфер и им подобные. В настоящем данное изобретение описывают с помощью нескольких неограничивающих примеров. Примеры Пример 1. Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия, примерно 25% об./об. гликофурола, примерно 3% об./об. бензилового спирта, получают в среде инертного газа путем суспендирования диклофенака натрия в смеси необходимых количеств гликофурола и бензилового спирта. Стерильную воду добавляют при постоянном перемешивании с последующим добавлением фосфатного буфера и бисульфита натрия, и рН доводили до 8-9, используя гидроксид натрия. Раствор разбавляли стерильной водой до достижения необходимой концентрации в 75 мг в 1 мл. Весь процесс проводят в атмосфере инертного газа. Ингредиенты можно смешивать в любом порядке. Полученный раствор стерилизуют или путем стерилизующего фильтрования или путем автоклавирования и им заполняют 1 мл ампулы, заполненные инертным газом перед запаиванием. Полученным раствором заполняют также 5-10 мл многодозовые флаконы, заполненные инертным газом перед запаиванием. Вязкость дозированного препарата составляет 2,64 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителей/солюбилизатора составляет 0,25 мл гликофурола и 0,03 мл бензилового спирта, в целом до 0,28 мл на инъекционную дозу. По сравнению с этим вязкость обычного инъекционного 3 мл препарата диклофенака, содержащего 75 мг диклофенака натрия, который содержит от 18 до 40% пропиленгликоля, составляет от 2,1 до 5,5 сП, и количество сорастворителя пропиленгликоля составляет от 0,54 мл до 1,4 мл на инъекционную дозу. Пример 2. Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно 1% об./об. пропиленгликоля, 22% об./об. гликофурола, получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 2,23 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,01 мл пропиленгликоля и 0,22 мл гликофурола, в целом до 0,23 мл на инъекционную дозу. Пример 3. Парентеральный препарат, содержащий 10% диклофенака натрия в/о, примерно 25% об./об. гликофурола, 4% бензилового спирта, получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 2,95 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,25 мл гликофурола и 0,04 мл бензилового спирта,в целом до 0,29 мл на инъекционную дозу. Пример 4. Парентеральный препарат, содержащий 7,5% в/о диклофенака натрия, примерно 13% об./об. гликофурола, 4% бензилового спирта, получают способом, описанным в примере 1. Содержит конечную дозировку. Вязкость дозированного препарата составляет 1,69 сП при измерении с использованием U-3 013616 образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,13 мл гликофурола и 0,04 мл бензилового спирта, в целом до 0,17 мл на инъекционную дозу. Пример 5. Парентеральный препарат, содержащий 7,88% в/о диклофенака натрия, примерно 4% бензилового спирта, 13% об./об. гликофурола, получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 1,72 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,04 мл бензилового спирта и 0,13 мл гликофурола,в целом до 0,17 мл на инъекционную дозу. Пример 6. Парентеральный препарат, содержащий 8,7% в/о диклофенака диэтиламмония, примерно 4% бензилового спирта, 5% об./об. гликофурола, получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 1,57 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,04 мл бензилового спирта и 0,05 мл гликофурола, в целом до 0,09 мл на инъекционную дозу. Пример 7. Парентеральный препарат, содержащий 8,7% в/о диклофенака диэтиламмония, примерно 4% бензилового спирта, 2% об./об. гликофурола, 1% пропиленгликоля получают способом, описанным в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 1,59 сП при измерении с использованием Uобразного вискозиметра Освальда. Количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,04 мл бензилового спирта, 0,02 мл гликофурола и 0,01 мл пропиленгликоля, в целом до 0,07 мл на инъекционную дозу. Пример 8. Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно, примерно 35% об/об гликофурола, получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 3,99 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Общее количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,35 мл на инъекционную дозу. Ввиду того факта, что концентрация инъекционного раствора является трехкратной той концентрации, которую обычно используют, произвели изучение подострой токсичности, чтобы убедиться в том, что данный инъекционный раствор лишен токсичности. Пример 9. Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно 45% об./об. пропиленгликоля получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 4,38 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Общее количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,45 мл на инъекционную дозу. Пример 10. Парентеральный препарат, содержащий 7,5% диклофенака натрия в/о, примерно 33% об./об. пропиленгликоля 400 получают, как описано в примере 1. Вязкость дозированного препарата составляет 4,69 сП при измерении с использованием U-образного вискозиметра Освальда. Общее количество сорастворителя/солюбилизатора составляет 0,35 мл на инъекционную дозу. Ввиду того факта, что концентрация инъекционного раствора является трехкратной, обычно используемой концентрацией, произвели исследование подострой токсичности, чтобы убедиться в том, что инъекционный раствор лишен токсичности. Изучение подострой токсичности инъекционного препарата диклофенака натрия 75 мг/мл в течение 4 недель с еженедельными наблюдениями выполняли в The L.M. College of Pharmacy, Department ofPharmacology, Ahmedabad, India. Для исследования была выбрана дозированная форма, которую получили в примере 4. Для этого исследования было отобрано 16 здоровых кроликов-альбиносов (8 самцов и 8 самок) и 48 здоровых крыс Wistar (24 самца и 24 самки). Этих животных содержали в изолированных клетках в помещении для содержания животных с воздушным кондиционером при стандартных освещении, влажности, кормлении и обеспечении водой. Для этого исследования было сформировано четыре группы 42 (шесть крыс в каждой) и 42 (2 кролика в каждой). Группе 1, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, внутривенно делали инъекции нормального физиологического раствора в объеме 0,1 мл/100 г веса тела, и 6 самцам и 6 самкам кроликов - в объеме 0,1 мл/кг веса тела. Группе 2, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, и 6 самцов и 6 самок кроликов вводили 75 мг/мл терапевтического эквивалента диклофенака натрия внутривенно в человеческой дозе, т.е. 1,0 мг/кг веса тела. Группе 3, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, и 6 самцов и 6 самок кроликов вводили 75 мг/мл терапевтического эквивалента диклофенака натрия внутривенно в человеческой дозе, т.е. 5,0 мг/кг веса тела. Группе 4, состоящей из 6 самцов и 6 самок крыс, и 6 самцов и 6 самок кроликов вводили 75 мг/мл терапевтического эквивалента диклофенака натрия внутривенно в человеческой дозе, т.е. 10,0 мг/кг веса-4 013616 тела. Вес тела, потребление пищи, потребление воды, включая общее обследование и биохимические исследования, такие как полный подсчет элементов крови, уровень холестерина в сыворотке, уровень гликозы в сыворотке, SGOTSGPT, уровень мочевины в сыворотке крови, уровень креатинина сыворотки крови контролировали еженедельно. Значительного различия в росте и конечном весе тела, полученных во всех испытуемых группах по сравнению с контрольной, не было. Потребление пищи было адекватным, что показывает отсутствие изменения аппетита. В потреблении воды испытуемыми животными по сравнению с контролем также не было значительного различия. Активность животных была нормальной, и не было видимых признаков возбуждения или депрессии. Уровни в сыворотке крови глюкозы, холестерина, GOT, GPT Уровни в сыворотке крови глюкозы, холестерина, GOT, GPT или мочевины, определенные у крыс и кроликов, как обнаружено, не были значительно изменены в какой-либо из испытуемых групп по сравнению с контрольной. Показатель сывороточного креатинина также не был изменен в какой-либо группе,за исключением крыс, которым вводили 10 мг/кг. Эта доза не вызывала какого-либо значительного изменения в уровнях креатинина у кроликов. Гистопатологическое исследование всех органов и микроскопическое исследование печени, почек, легких и сердца не показали какого-либо значительного изменения,за исключением дегенеративных изменений, наблюдаемых в печени, полученных у кролика, которому вводили 5 и 10 мг/кг диклофенака натрия. Об изменениях в печени уже сообщалось в отношении диклофенака per se (Helfgott et al. 1990., JAMA, 264:20; Roque et al., 1999, Pharmacol. Experimental. Thera, 288: 65-72). Вспомогательные вещества, используемые в препаратах, не давали какого-либо токсического действия у исследуемых животных. Данное исследование говорит о том, что лечение инъекциями диклофенака натрия не имеет несоответствующей токсичности по сравнению с отрицательным контролем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав для инъекций, обладающий вязкостью в интервале от приблизительно 1,5 до 4,7 сантипуаз (сП) и рН приблизительно 8-9, содержащий от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, где указанный состав дополнительно включает или сорастворитель/солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из одноатомного спирта, присутствующего в составе в количестве приблизительно 4-25% об./об., многоатомного спирта, присутствующего в составе в количестве приблизительно 27-45% об./об., или полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующего в составе в количестве приблизительно 18-35% об./об., в комбинации с водой; или систему растворителей, содержащую комбинацию по меньшей мере двух или более сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из разных групп, где сорастворители/солюбилизаторы выбраны из одноатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 15% об./об.; многоатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 25% об./об.; и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующего в составе в количестве до приблизительно 25% об./об. в комбинации с водой. 2. Состав для инъекций с вязкостью в интервале от приблизительно 2,6 до 3,5 сП и рН приблизительно 8-9, содержащий приблизительно 100 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака,где указанный состав дополнительно содержит систему растворителей, включающую комбинации по меньшей мере двух или более сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из разных групп, где сорастворители/солюбилизаторы выбраны из одноатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 15% об./об., многоатомного(ых) спирта(ов), присутствующих в составе в количестве до приблизительно 25% об./об., и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующего в составе в количестве до приблизительно 25% об./об., в комбинации с водой. 3. Состав для инъекций по п.1, включающий либо приблизительно 75 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, либо приблизительно 100 мг/мл диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных ему количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака. 4. Состав для инъекций по п.1, в котором общее количество сорастворителей/солюбилизаторов не превышает 35% об./об. от композиции. 5. Состав для инъекций по п.1, обладающий вязкостью, выбранной из группы, состоящей из от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 сП, от приблизительно 1,6 до приблизительно 3,0 сП, от приблизительно 2,6 до приблизительно 3,5 сП, приблизительно 1,6 сП, приблизительно 1,7 сП, приблизительно-5 013616 2,2 сП, приблизительно 2,6 сП, или приблизительно 3 сП, от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,7 сП, приблизительно 4 сП, приблизительно 4,4 сП или приблизительно 4,7 сП. 6. Состав для инъекций по любому из пп.1-5, в котором система растворителей содержит одноатомный(ые) спирт(ы), присутствующие в составе в количестве, выбранном из группы, состоящей из до приблизительно 15% об./об., до приблизительно 10% об./об., от приблизительно 4 до приблизительно 8% об./об. или приблизительно 4% об./об. 7. Состав для инъекций по любому из пп.1-6, в котором система растворителей содержит многоатомный(е) спирт(ы), присутствующие в составе в количестве, выбранном из группы, состоящей из до приблизительно 25% об./об., до приблизительно 15% об./об. или приблизительно 1%. 8. Состав для инъекций по любому из пп.1-5, в котором система растворителей содержит полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), присутствующий в составе в количестве, выбранном из группы, состоящей из до приблизительно 25 или до приблизительно 15%. 9. Состав для инъекций по любому из пп.1-8, в котором указанные альтернативные фармацевтически приемлемые водорастворимые соли диклофенака выбирают из солей диэтиламмония или альтернативных солей щелочных металлов, включая диклофенак калия. 10. Состав для инъекций по любому из пп.1-9, в котором одноатомный(е) спирт(ы) выбирают из бензилового спирта и этилового спирта. 11. Состав для инъекций по любому из пп.1-10, в котором многоатомный спирт выбирают из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля с молекулярным весом 300-600 Да, включая полиэтиленгликоль 300,полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, глицерин и 1,3-бутиленгликоль. 12. Состав для инъекций по любому из пп.1-11, в котором состав содержит соль диклофенака, выбранную из группы, состоящей из приблизительно 75 мг диклофенака натрия, приблизительно 75 мг диклофенака калия, приблизительно 75 мг диклофенака диэтиламмония, приблизительно 100 мг диклофенака натрия, приблизительно 100 мг диклофенака калия, приблизительно 100 мг диклофенака диэтиламмония, приблизительно 78 мг диклофенака калия или приблизительно 87 мг диклофенака диэтиламмония. 13. Состав для инъекций по любому из пп.1-12, в котором состав дополнительно содержит антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из солей натрия, включая натрия бисульфит, натрия метабисульфат, и систему буфера, выбранную из группы, состоящей из фосфатного буфера или бикарбонатного буфера. 14. Состав для инъекций по любому из пп.1-13, в котором общий объем состава составляет приблизительно 1 мл. 15. Способ получения состава для инъекции, содержащего фармацевтически приемлемые соли диклофенака в высокой концентрации с объемом инъекционного раствора, равным приблизительно 1 мл,содержащим приблизительно 75 мг диклофенака натрия или терапевтически эквивалентных количеств альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака, как указано в п.1,где в инертных условиях водорастворимую соль диклофенака суспендируют в необходимом количестве или одноатомного спирта, или многоатомного спирта, или полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), к которому добавляют стерильную воду для инъекций при перемешивании с сохранением инертных условий с последующим добавлением буфера и антиоксиданта,доводя рН до значения между 8-9 с использованием щелочи, затем разбавляют стерильной водой для инъекций до достижения концентрации приблизительно 75 мг или терапевтически эквивалентного количества в 1 мл; или где в инертных условиях водорастворимую соль диклофенака суспендируют в системе растворителей, содержащей комбинацию необходимых количеств двух или трех сорастворителей/солюбилизаторов,выбранных из различных групп, состоящих из одноатомного(ых) спирта(ов) и многоатомного(ых) спирта(ов) и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), к которому добавляют стерильную воду для инъекций при перемешивании с сохранением инертных условий с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, доводя рН до значения между 8-9 с использованием щелочи, с последующим разбавлением стерильной водой для инъекций до достижения концентрации приблизительно 75 мг или терапевтически эквивалентного количества в 1 мл. 16. Способ получения состава для инъекции, содержащего фармацевтически приемлемые соли диклофенака в высокой концентрации с объемом инъекционного раствора, равным приблизительно 1 мл,содержащим 100 мг диклофенака натрия или терапевтически эквивалентного количества альтернативных фармацевтически приемлемых водорастворимых солей диклофенака согласно п.2, причем в инертных условиях водорастворимую соль диклофенака суспендируют в системе растворителей, включающей комбинацию необходимых количеств двух или трех сорастворителей/солюбилизаторов, выбранных из различных групп, состоящих из одноатомного(ых) спирта(ов), многоатомного(ых) спирта(ов) и полиэтиленгликолевого эфира тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол), к которому добавляют стерильную воду для инъекций при перемешивании с сохранением инертных условий с последующим добавлением буфера и антиоксиданта, доводя рН до значения между 8-9 с использованием щелочи, с последующим разбавлением стерильной водой для инъекций до достижения концентрации приблизительно 100 мг или терапевтически эквивалентного количества в 1 мл.-6 013616 17. Способ по любому из пп.15 или 16, в котором антиоксидант выбирают из солей натрия, включая натрия бисульфит, натрия метабисульфат; щелочь выбирают из гидроксидов, включая натрия гидроксид,калия гидроксид, и система буфера представляет собой фосфатный буфер или бикарбонатный буфер. 18. Способ по любому из пп.15-17, в котором указанные альтернативные фармацевтически приемлемые водорастворимые соли диклофенака выбирают из солей диэтиламмония или альтернативных солей щелочных металлов, включая диклофенак калия. 19. Способ по п.15, в котором состав включает соль диклофенака, выбранную из группы, состоящей из приблизительно 75 мг диклофенака натрия, приблизительно 75 мг диклофенака калия, приблизительно 75 мг диклофенака диэтиламмония, приблизительно 78 мг диклофенака калия или приблизительно 87 мг диклофенака диэтиламмония, или способ по п.17 в котором состав включает соль диклофенака, выбранную из группы, состоящей из приблизительно 100 мг диклофенака натрия, приблизительно 100 мг диклофенака калия, приблизительно 100 мг диклофенака диэтиламмония. 20. Применение состава для инъекций согласно любому из пп.1-19, где указанное применение обеспечивает меньшую боль в месте инъекции. 21. Способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение состава согласно любому из пп.1-14, где указанный состав может быть введен интрадельтовидным, внутриягодичным, медленным внутривенным или внутривенным путем введения.