Способ получения циталопрама

1 Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессанта - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Предпосылки создания изобретения Циталопрам представляет собой хорошо известный антидепрессант, имеющийся на фармацевтическом рынке уже несколько лет,имеющий следующую структуру: Указанное средство является селективным ингибитором центрального действия повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина,5-ГТ), который обладает антидепрессантной активностью. Антидепрессантная активность указанного соединения отмечается в нескольких публикациях (см., например, J. Hyttel, Prog.Neuro-Psychopharmacol.S Biol. Psychiat., 1982, 6,277-295 and A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987, 75, 478-486). В EP-A 474580 данное соединение раскрыто, как обладающее действием при лечении слабоумия и сердечно-сосудистых заболеваний. Циталопрам был впервые раскрыт; в публикации DE 2 657 271, соответствующей US 4 136 193. Указанная патентная публикация описывает получение циталопрама одним из способов и приводит другой метод, который может использоваться для получения циталопрама. В рамках описанного способа соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил подвергают реакции с 3-(N,N-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходный материал получают из соответствующего 5-бромпроизводного реакцией с цианидом меди (II). В соответствии со вторым способом, который описан в общих чертах, циталопрам может быть получен замыканием кольца соединения в присутствии дегидратирующего агента и с последующим замещением 5-бромгруппы на цианогруппу с использованием цианида меди(II). Исходный материал формулы II получают из 5-бромфталида в ходе двух последовательных реакций Гриньяра, например, с использованием 4-фторфенилмагнийхлорида и N,N-диметиламинопропилмагнийхлорида, соответственно. Новый неожиданный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама 2 описаны в патенте США US 4 650 884, в соответствии с которым промежуточное соединение формулы для получения циталопрама подвергают реакции замыкания кольца путем дегидратации с использованием концентрированной серной кислоты. Промежуточное соединение формулыIII получают из 5-цианофталида в ходе двух последовательных реакций Гриньяра, например,с использованием 4-фторфенилмагнийгалогенида и N,N-диметиламинопропилмагнийгалогенида, соответственно. Другие способы описаны в публикациях международных заявок на патентWO 98/019511, WO 98/019512 и WO 98/019513. Заявки WO 98/019512 и WO 98/019513 относятся к способам, в соответствии с которыми 5-амино-,5-карбокси- или 5-(втор.аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра: замыканию кольца и превращению образовавшегося 1,3-дигидроизобензофуранового производного в соответствующее 5-цианосоединение, например циталопрам. В публикации международной заявки на патентWO 98019511 раскрыт способ производства циталопрама, в соответствии с которым 4 замещенный-2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанольное соединение подвергают реакции замыкания кольца и полученный 5 замещенный 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5 цианопроизводное и далее алкилируют (3 диметиламино)пропилгалогенидом с целью получения циталопрама. И, наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама раскрыты в патенте США 4 943 590, из которого следует,что замыкание кольца в промежуточном соединении формулы III может осуществляться через лабильный сложный эфир с основанием. Было обнаружено, что циталопрам может быть получен по новому способу, в котором скелет циталопрама формируется по реакции Дильса-Альдера (Diels-Alder) дигидробензофурана с диеном. Краткое описание изобретения Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама, eгo энантиомеров и кислотноаддитивных солей, включающему реакцию соединения формулы где R обозначает алкил или необязательно замещенный арил или арилалкил, с последующим превращением полученного соединения формулы с последующим окислением соединения формулы VII с образованием циталопрама. Реакцию соединения формулы II с диеном формулы III проводят в обычных условиях, используемых для осуществления реакций типа реакций Дильса-Альдера. Так, реакция хорошо проходит в растворителе, таком как бензол, толуол, 1,3,5-триметилбензол, при температуре от 60 до 180 С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Начальная реакция соединения формулы II с диеном формулы III приводит к образованию промежуточного соединения формулы где X определен выше. Окисление промежуточного соединения формулы II' ведет к образованию циталопрама. Окисление промежуточного соединения формулы II' осуществляют в присутствии кислорода и агентов, таких как Pd/C, S, дидезоксихинон и хлоранил. 4 В некоторых случаях, например, когда соединение формулы III представляет собой 3 цианофуран, превращение промежуточного соединения формулы II' в циталопрам осуществляют в присутствии кислоты Льюиса или минеральной кислоты. Подходящие кислоты Льюиса включают ZnCl2, TiCl4, BF3, Et2O и др. Подходящие минеральные кислоты включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и др. В том случае, когда в качестве соединения формулы III в указанном способе используют 3 цианофуран, промежуточное соединение формулы II' может быть выделено. Реакцию соединения формулы II с соединением формулы IV проводят в обычных условиях, используемых для осуществления реакций типа реакций Дильса-Альдера. Так, реакция хорошо проходит в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, 1,3,5-триметилбензол, при температуре от 60 до 180 С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Арильный и арилалкильный заместителиR в формуле IV могут быть замещены заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси и др. Превращение соединения формулы V в соединение формулы VI удовлетворительно проходит в водной кислой среде или в водной щелочной среде. Введение цианогруппы в соединение формулы VI успешно осуществляют реакцией соединения формулы VI с NaCN, KCN илиTMSCN в водной среде с последующей дегидратацией с использованием традиционных дегидратирующих агентов, таких как тионилхлорид, POCl3, P2O5 или реагент Вильсмейера. В случае использования TMSCN, реакция удовлетворительно проходит в присутствии кислоты Льюиса, такой как ZnCl2, ZnI2 или BF3, Еt2 О. Соединение формулы VII окисляют с образованием циталопрама в присутствии кислорода и агентов, таких как Pd/C, дидезоксихинон,хлоранил и др. Другим объектом настоящего изобретения являются указанные выше способы, в которых соединение формулы II используют в виде Sэнантиомера. Еще один объект настоящего изобретения относится к циталопраму и S-циталопраму, полученным способом настоящего изобретения, и к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам или S-циталопрам, полученные способом настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением, соединение формулы II может быть получено из производного 4-фторбензойной кислоты и затем превращено в циталопрам и его соли с использованием способа, включающего: где Y обозначает галоген, особенно хлор, -Оалкил, -NR'R, где R' и R выбирают из водорода, алкила, алкокси, или R' и R вместе образуют кольцо, с М+, +CC-CH2-O-Z, где М+ обозначает ион металла и Z обозначает защитную группу или водород, с последующим удалением защитной группы Z;ii) взаимодействие полученного соединения формулы IX с реактивом Гриньяра формулы HalMg(CH2)3NMe2, где Hal обозначает хлор или бром;iii) восстановление полученного соединения формулы которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II. Реакцию соединения формулы VIII с М+,+CC-CH2-O-Z проводят в тетрагидрофуране,Et2O или толуоле. Подходящие защитные группы Z включают тетрагидрофуран, триалкилсилил и др. Защитную группу удаляют с использованием традиционных методов удаления защитных групп. Реакцию соединения формулы IX с реактивом Гриньяра проводят в обычных условиях,используемых в реакциях Гриньяра. Подходящие для реакций Гриньяра растворители включают тетрагидрофуран, Et2O и толуол. Восстановление соединения формулы X проводят в воде или этаноле с использованием в качестве восстанавливающего агента никеля Ренея или катализатора Линдлара. Обработку соединения формулы XI дегидратирующим агентом проводят в толуоле,EtOAc или тетрагидрофуране. Подходящие дегидратирующие агенты включают тозилхлорид,метансульфонилхлорид и др. Альтернативно, соединение формулы II может быть получено из 4-фторбензальдегида и превращено в циталопрам и его соли способом,включающим: 6 с М+, +CC-CH2-O-Z, где М+ обозначает ион металла и Z обозначает защитную группу или водород, с последующимv) окислением полученного соединения формулы XIII и удалением защитной группы Z с образованиемvi) реакцию соединения формулы IX с реактивом Гриньяра формулы HalMg (СН 2)3NМе 2 где Hal обозначает хлор или бром, с последующим превращением соединения формулы X в соединение формулы II, как описано выше. Реакцию соединения формулы XII с М+,+CC-CH2-OZ проводят в тетрагидрофуране,Et2O или толуоле. Защитная группа Z включает тетрагидрофуран, триалкилсилил и др. Окисление соединения формулы XIII осуществляют в присутствии кислорода, подходящим образом в присутствии агентов, таких какPd/C, ДДХ, хлоранил и подобных. Защитную группу Z удаляют с использованием традиционных методов удаления защитных групп. В соответствии с третьим вариантом осуществления настоящего изобретения, соединение формулы II может быть также получено из диметиламинопропил-4-фторбензофенона и превращено в циталопрам и его соли с использованием способа, включающего: с реагентом Гиньяра формулы На 1 МgСССН 2 ОМgНа 1, где Hal обозначает хлор или бром, с последующим превращением полученного соединения формулы X в соединение формулы II, как описано выше. Реакцию соединения формулы XIV с реактивом Гриньяра проводят в обычных условиях,используемых в реакциях Гриньяра. Подходящие для реакций Гриньяра растворители включают тетрагидрофуран, Et2O и толуол. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,диен формулы III, используемый для получения циталопрама, выбирают из 3-цианофурана, 1,1 диоксида 3-цианотиофена, 4-цианопиридазина и 2-окса-2 Н-пиранкарбонитрила. Общая схема синтеза циталопрама, как указано выше, включает использование новых промежуточных соединений для получения циталопрама. 7 Исходные материалы формулы III либо известны, либо могут быть получены традиционными способами. Так, 3-цианофуран представляет собой известное соединение, которое может быть получено из соответствующего 3-бромфурана, 3 формилфурана или 3-карбоксифурана с использованием традиционных способов. 1,1-диоксид 3-цианотиофена может быть получен при окислении 3-цианотиофена с использованием, например, пероксида. 3-цианотиофен описан в литературе и может быть получен из соответствующих 3-бром-, 3-формил- и 3-карбокситиофенов. 4-Цианопиридазин может быть получен окислением бензопиридазина с использованием,например, KMnC4, в качестве окислителя, с последующим декарбоксилированием полученной пиридазин-4,5-дикарбоновой кислоты и превращением карбоновой кислоты в нитрил с помощью традиционных способов. 2-Окса-2 Н-пиран-5-карбонитрил может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты с использованием традиционных способов превращения карбоксигруппы в цианогруппу. 2-Окса-2 Н-пиран-5-карбоновая кислота может быть получена, как описано в руководстве Organic Synthesis, IV, p.201-202. Промежуточные соединения формул II, X,XI, XIII в виде энантиомеров могут быть получены с использованием традиционных способов разделения или как описано в US-A-4943590. Для разделения смеси солей диастереомеров и для выделения оптически активного соединения в виде свободного основания или его соли бывает выгодно проводить обработку соединений оптически активной кислотой, например, (-)- или (+)-винной кислотой или (-)- или(+)-камфор-10-сульфоновой кислотой. Соли соединений (II), (X) и (XI) могут представлять собой кислотно-аддитивные соли,включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, указанные выше, например гидрохлорид, гидробромид и др. Соединение общей формулы I может использоваться в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Что касается кислотноаддитивных солей, они могут быть образованы с органическим или неорганическими кислотами. Примеры указанных органических солей включают соли, образованные с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной,глюконовой, молочной, яблочной, миндальной,коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами,а также с 8-галогентеофиллинами, например, с 8 8-бромтеофиллином. Примеры такого рода неорганических солей включают соли, образованные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфамовой, фосфорной и азотной кислотами. Кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных в технике методов. Основание подвергают реакции либо с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, или с избытком кислоты в несмешивающемся с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, при этом выделение соли осуществляется самопроизвольно. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены любым приемлемым способом и в любой приемлемой форме, например, перорально в виде таблеток, капсул, порошка или сиропа, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены обычными известными в фармацевтической технике методами. Так, например, таблетки могут быть изготовлены при смешивании активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и затем прессованием смеси на обычной таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и др. Могут также использоваться любые другие вспомогательные вещества или добавки, такие как вкусовые вещества, ароматизаторы, консерванты и др., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных вспомогательных веществ в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением объема раствора до желательного уровня, стерилизацией раствора и заполнением подходящих ампул или пузырьков. При этом могут добавляться любые вспомогательные вещества, которые обычно используются в фармацевтической технике, такие как средства для достижения изотоничности, консерванты, антиоксиданты и др. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама или любого из его энантиомеров и кислотноаддитивных солей, включающий реакцию соединения формулыii) взаимодействием полученного соединения формулы IX где R обозначает алкил или необязательно замещенный арил или арилалкил, с последующим превращением полученного соединения формулы с реактивом Гриньяра формулы HalMg(CH2)3NMe2, где Hal обозначает хлор или бром;iii) восстановлением полученного соединения формулы которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получают с М+, +CC-CH2-O-Z, где М+ обозначает ион металла и Z обозначает защитную группу или водород;v) окислением полученного соединения формулы XIII которое превращают в соединение формулы и удалением защитной группы Z с образованием соединения формулы IX с последующим окислением соединения формулы VII с образованием циталопрама; и затем, необязательно, превращение свободного основания или кислотно-аддитивной соли циталопрама, полученных таким образом,в его фармацевтически приемлемую соль. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получаютvi) реакцией соединения формулы IX с реактивом Гриньяра формулы HalMg(CH2)3NMe2,где Hal обозначает хлор или бром;vii) восстановлением полученного соединения формулы с образованием соединения формулы где Y обозначает галоген, особенно хлор, -Оалкил, -NR'R, где R' и R выбирают из водорода, алкила, алкокси, или R' и R вместе образуют кольцо, с М+, +CC-CH2-O-Z, где М+ обозначает ион металла и Z обозначает защитную группу или водород, с последующим удалением защитной группы Z; и которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получаютHalMgCCCH2OMgHal, где Hal обозначает хлор или бром;vix) восстановлением полученного соединения формулы которое обрабатывают дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы II. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение II используют в виде S-энантиомера.