Способ получения циталопрама

1 Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного лекарственного средства против депрессии циталопрама 1[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Обоснование изобретения Циталопрам является хорошо известным лекарственным средством против депрессии,которое уже в течение нескольких лет имеется в продаже и имеет следующую структуру: Он является селективным действующим на центральную нервную систему ингибитором повторного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), обладающим, соответственно, антидепрессаторной активностью. Об антидепрессаторной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например, J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol.Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Кроме того,сообщалось, что соединение проявляет эффект при лечении слабоумия и церебро-сосудистых расстройств, ЕР-А 474580. Циталопрам был впервые описан в DE 2.657.271, соответствующем US 4.136.193. Данный патент описывает получение циталопрама одним способом и в общих чертах сообщает о другом способе, который может быть использован для получения циталопрама. В соответствии с описанным способом соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобензофуранкарбонитрил вводят в реакцию с 3-(N,N-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получали из соответствующего 5-бром-производного реакцией с цианидом меди. По способу, о котором сообщено только в общих чертах, циталопрам может быть получен путем замыкания кольца соединения: в присутствии дегидратирующего агента и последующей замены 5-бром-группы на цианогруппу с использованием цианида меди. Исходное вещество формулы II получают из 5 бромфталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, т.е. с 4-фторфенилмагнийхлоридом N,N-диметиламинопропилмагнийхлоридом, соответственно. Новый неожиданный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама 2 описаны в патенте США 4.650.884, согласно которому промежуточное соединение формулы: подвергают реакции замыкания кольца дегидратацией концентрированной серной кислотой для получения циталопрама. Промежуточное соединение формулы III получают из 5-цианофталида двумя последовательными реакциями Гриньяра,то есть с 4-фторфенилмагнийгалогенидом иN,N-диметиламинопропилмагнийгалогенидом,соответственно. Другие способы описаны в международных патентных заявках WO 98019511, WO 98019512 и WO 09819513. Заявки WO 98019512 и WO 09819513 относятся к способам, где 5 амино, 5-карбокси- или 5-(втор-аминокарбонил) фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, замыканию кольца и превращению полученного производного 1,3 дигидроизобензофурана в соответствующее 5 цианосоединение, т.е. циталопрам. Международная патентная заявка WO 98019511 описывает способ получения циталопрама, в котором соединение 4-замещенный 2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанол подвергают реакции замыкания кольца, и полученный 5 замещенный 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5 циано производное, которое алкилируют (3 диметиламино)пропилгалогенидом для того,чтобы получить циталопрам. Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США 4.943.590, из которого также ясно,что замыкание кольца промежуточного соединения формулы III может быть осуществлено через лабильный сложный эфир с основанием. Что касается вышеописанных способов получения циталопрама, то доказано, что процесс, включающий замену 5-бромогруппы на циано-группу, не очень удобен в промышленном масштабе, поскольку он дает довольно низкий выход, загрязненный продукт и, в особенности, из-за того, что трудно отделить полученный циталопрам от соответствующего 5 бромсоединения. Было найдено, что циталопрам может быть получен с высоким выходом и очень чистым продуктом путем нового каталитического процесса, в котором 5-цианогруппа заменена на 5 бром- или 5-хлор-группу, избегая таким образом трудоемкой технологии старого способа цианидного обмена. Краткое описание изобретения Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения цита 3 лопрама, включающему реакцию соединения формулы IV: где R представляет Сl или Вr, с источником цианида, например, KCN, NaCN или (R')4NCN,где (R')4 обозначает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и прямого или разветвленного C1-6 алкила, в присутствии никелевого катализатора и выделение соответствующего 5 цианосоединения, т.е. цитолапрама в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте изобретение относится к вышеуказанному способу, в котором соединением формулы IV является S-энантиомером. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный по способу изобретения. По способу настоящего изобретения циталопрам получают в виде чистого продукта с высоким выходом, снижая таким образом стоимость процесса очистки. Кроме того, реакцию можно осуществить в более обычных растворителях при низкой температуре и малом избыткеCN- по сравнению с известным процессом цианообмена. Способ имеет экологические преимущества в том, что в нем используют лишь небольшие количества вредных веществ. Наконец, данный способ дает продукт улучшенной кристалличности, что делает возможным легко превратить его в желаемые соли. Используемым источником цианида может быть любой подходящий источник. Предпочтительными источниками являются KCN, NaCN или (R')4NCN, где (R')4 таково, как определено выше. Источник цианида используют в стехиометрическом количестве или в избытке, предпочтительно используют 1-2 эквивалента на эквивалент исходного вещества формулы IV. В качестве (R')4N+ обычно используют (Bu)4N+. Цианидным соединением предпочтительно является NaCN, или KCN, или Zn(CN)2. Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащийNi(0) или Ni(II), который действует как катализатор, такой как Ni(PPh3)3, (-арил)-Ni(РРh3)Сl и т.д. Никелевые катализаторы и их приготовление описаны в WO 96/11906, ЕР-А-613720 или ЕР-А-384392. 4 В одном осуществлении изобретения реакцию ведут в присутствии каталитического количества Сu+ или Zn2+. В наиболее предпочтительном осуществлении комплекс никеля(0) готовят in situ перед реакцией цианирования восстановлением никелевого (II) предшественника, такого как NiCl2 или NiBr2 металлом, таким как цинк, магний или марганец, в присутствии избытка комплексного лиганда, предпочтительно трифенилфосфина.Ni-катализатор обычно используют в количестве 0,5-10, предпочтительно 2-6, наиболее предпочтительно около 4-5 мол.%. Каталитические количества Сu+ и Zn2+, соответственно, означают стехиометрические количества, такие как 0,1-5, предпочтительно,1-3%. Может быть использован любой обычный источник Сu+ и Zn2+. Сu+ предпочтительно используют в виде CuI, и Zn2+ обычно используют в виде соли Zn(CN)2 или получают in situ восстановлением соединений никеля(II), использующего цинк. В предпочтительном осуществлении изобретения R представляет хлор. В наиболее предпочтительном осуществлении изобретения соединение формулы IV, в котором R представляет Сl, вводят в реакцию сNaCN или KCN в присутствии Ni(РРh3)3, которое получают in situ, как описано выше. Промежуточное соединение формулы IV, в котором R представляет бром или хлор, может быть получено из бром- и хлорфталида, соответственно, как описано в DE 2.657.271 и соответствующем US 4.136.193. Реакцию можно проводить в любом обычном растворителе, предпочтительно в ацетонитриле, пропионитриле, ТГФ и этилацетате. Другие условия реакции, растворители и т.п. являются обычными для таких реакций и могут быть легко определены специалистами. Соединения общей формулы I могут быть использованы в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли фармацевтически приемлемой кислоты. В качестве аддитивных солей кислоты могут быть использованы соли,образованные органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метилен-салициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной,глюконовой, молочной, яблочной, миндальной,коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой,п-аминобензойной, глютаминовой, бензосульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогенотеофиллины, например, 8 бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли, образованные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, сер 5 ной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Аддитивные соли кислоты соединений могут быть получены способами, известными из практики. Основание вводят в реакцию или с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, или с избытком кислоты в несмешивающемся с водой растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, где соль выделяется самопроизвольно. Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить любым подходящим путем и в любой подходящей форме, например,перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические препараты по изобретению могут быть приготовлены обычными способами. Например, таблетки могут быть приготовлены смешением активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Могут быть использованы любые другие вспомогательные вещества или добавки, ароматизирующие, консервирующие и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть приготовлены путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведения раствора до желаемого объема,стерилизации раствора и заполнения подходящих ампул или сосудов. Может быть добавлена любая подходящая добавка, используемая в практике, такая как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и т.п. Примеры Изобретение поясняется далее следующими примерами. Пример 1. Циталопрам оксалат. Смесь NiCl2 (0,077 г, 0,006 моль) и трифенилфосфина (0,63 г, 0,0024 моль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли цинковый порошок (0,39 г,0,006 моль) и перемешивали в течение 15 мин перед тем, как добавить раствор 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-хлорфталана (5,0 г, 0,015 моль) в ацетонитриле (25 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин добавляли NaCN (0,32 г, 0,0065 моль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, разбавляли диэтиловым эфиром и затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали рассо 002661 6 лом, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне (50 мл), и добавляли при перемешивании раствор щавелевой кислоты (1,35 г, 0,015 моль) в ацетоне (10 мл). Циталопрам оксалат выделяли фильтрацией, затем перекристаллизовывали из этанола и сушили в вакууме до чистого циталопрама оксалата (3,4 г, 55%). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама, включающий реакцию соединения формулы IV где R представляет Сl или Вr, с источником цианида в присутствии никелевого катализатора и выделение соответствующего 5-цианосоединения, т.е. циталопрама, в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли 2. Способ по п.1, в котором R представляет Сl. 3. Способ по п.1 или 2, в котором источником цианида является KCN, NaCN или(R)4NCN, где (R)4 обозначает четыре группы,которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и прямого или разветвленного C1-6 алкила. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором источником цианида является NaCN или KCN. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором никелевым катализатором является Ni(РРh3)3 или (-арил)-Ni(PPh)2 Сl. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором никелевым катализатором является комплекс никеля(0), приготовленный in situ перед реакцией цианирования восстановлением никелевого(II) предшественника, такого как NiCl2, металлом, таким как цинк, магний или марганец, в присутствии избытка комплексных лигандов. 7. Способ по п.6, в котором никелевый(II) предшественнник представляет NiCl2, металлом является цинк, а комплексными лигандами являются трифенилфосфины. 8. Способ по п.1, в котором соединение формулы IV, где R представляет Сl, вводят в реакцию с NaCN или KCN в присутствии катализатора Ni(РРh3)3. 9. Способ по п.8, в котором Ni(РРh3)3 готовят in situ перед реакцией цианирования восстановлением NiCl2 цинком в присутствии избытка комплексных триметилфосфиновых лигандов. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором реакцию ведут в присутствии каталитического количества Сu+, предпочтительно в форме CuI. 11. Способ по любому из пп.1-9, в котором реакцию ведут в присутствии каталитического количества Zn2+. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором соединение формулы IV представляет собой S-энантиомер.