Полутвердый фармацевтический препарат, содержащий декскетопрофентрометамол

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения полутвердого фармацевтического препарата (геля или крема), содержащего декскетопрофентрометамол и различные амины в качестве нейтрализующих агентов, для местного лечения воспалительных процессов у людей. Фармацевтические препараты, полученные указанным способом, также являются объектом настоящего изобретения и обладают преимуществами, являющиеся следствием их высокой стабильности при хранении без заметных изменений во внешнем виде продукта с течением времени, а также следствием их пониженной аллергенной и фотоаллергенной активности. Описание уровня техники Применение полутвердых препаратов (гелей или кремов) нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) является традиционным при местном лечении воспалительных синдромов. Большинство НПВС, применяемые в терапии, например производные арилпропионовой или арилуксусной кислоты, имеют в своей структуре кислотную функцию. В качестве гелеобразующих агентов при получении гелей с таким типом НПВС можно применять карбоксивиниловые полимеры (карбомер или carbopol), причем эти полимеры нуждаются в обязательном присутствии нейтрализующего основания для увеличения их вязкости и обеспечения правильного гелеобразования. Для достижения хорошего гелеобразования с соединениями такого типа основание должно нейтрализовать как гелеобpазующий агент, так и активное действующее начало. Наиболее широко применяемыми для этой цели основаниями являются амины, такие как триэтаноламин и диэтаноламин. В последнее время в качестве нейтрализующего агента при получении гелей для терапевтического применения стали использовать также и трометамин (DCl трометамол, 2-амино 2-(гидроксиэтил)-1,3-пропандиол) из-за его подходящих физико-химических характеристик,а также его низкой токсичности (BremeckerK.D., Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989. По сравнению с другими обычно применяемыми аминами, такими как триэтаноламин и диэтаноламин, трометамин обладает замечательными преимуществами как с физикохимической, так и с токсикологической точки зрения. Что касается его физико-химических характеристик, то трометамин является слабоосновным полярным амином (рКb = 7,8), который образует буферные растворы с рН, примерно равным рН плазмы, поэтому его также применяют в качестве изотонического раствора(Martindale 31st Ed.) и для контроля рН организма и крови при переливаниях крови. С токсикологической точки зрения триэтаноламин и диэтаноламин оказались потенциально вредными, в частности канцерогенными соединениями 2 как в клеточных моделях in vitro (Santamaria A.,et al. Ecotoxicol. Environ. Saf. 34(1) 56-58 (1996,так и в опытах на грызунах in vivo (Konishi Y. et(1994) и ibid. 14 (1) 1-9 (1994 при пероральном,а также местном введении. С другой стороны,триэтаноламин при включении его в состав кремов и гелей вызывал реакции раздражения,являющиеся результатом его комбинации с другими компонентами препарата, например стеаратами. Эти соединения оказывали сильное раздражающее действие у людей (Batten Т.L. et al.Contact Dermatitis 30, 159-161 (1994. Трометамин, в свою очередь, снижает или ликвидирует любой риск образования канцерогенных нитрозаминов (Bremecker K.D. Pharm. Ind. 51 (2) 199202 (1989 поскольку, являясь первичным амином, он образует нестабильные нитрозамины,которые разлагаются в присутствии нитрозирующего агента. Более того, сам трометамин находит применение в качестве лекарства при синдромах респираторного или метаболического ацидоза (USP XXIII и European Pharmacopoeia 3rd Ed.). В литературе описано получение содержащих трометамин фармацевтических препаратов для перорального введения нестероидных противовоспалительных соединений. В этих препаратах терапевтический агент, например дифлюнисал, смешан с трометамином и требующимися адъювантами (Phillips A. EP 293529,1988), либо использована соль терапевтического агента, например декскетопрофентрометамол(Carganico G. et al. IS 9202260, 1992), что повышает скорость поглощения медикамента при пероральном приеме, а также ускоряет начало его аналгезирующего действия. Как упомянуто выше, с недавнего времени трометамин стали применять также в качестве нейтрализующего агента при получении гелей для терапевтического применения. Физические характеристики получающихся фармацевтических препаратов в том, что касается рН, вязкости, огранолептических свойств и стабильности при хранении, схожи с теми, что получают с триэтаноламином (Kim H., et al., JP 07309938,1995 и Tamburick S. et al. Pharm. Res. 13(2) 27983 (1996. Болеe того, применение трометамина в качестве нейтрализующего агента позволяет,благодаря его более низкой основноcти, добавлять этот амин в количествах, превышающих стехиометрические, и, как следствие, область максимальной вязкости имеет место не после стехиометрического добавления амина, как это происходит при использовании триэтаноламина или диэтаноламина, а после добавления амина в большем количестве, причем буферная способность получающегося препарата гораздо выше(1989. Трометамин применяли в полутвердых фармацевтических препаратах (гелях и липосо 3 мах) для лечения угрей и псориаза (Charu P.M.F2a (Kravciv M, et al. CS 276067, 1992 и CS 277720, 1993), и, вместе с салициловой и никотиновой кислотами, в мазях для местного аналгезирующего лечения мышечной боли ревматического и артритного происхождения или болей после спортивных тренировок (GB 1106580,1968). Наконец, описаны полутвердые фармацевтические препараты, содержащие трометаминовую соль кеторолака, для введения этого соединения в форме гелеобразного средства для чистки зубов (Cavanaugh P.F. et al. WO-9628144 А 1, 1996 или в форме раствора для полоскания рта (Cavanaugh P.F. et al. inflammopharmacology 3(4) 313 (1995) и Kelm G.R. et al. J. Pharm. Sci. 85 (8) 842 (1996 при лечении периодонтита и других заболеваний полости рта. Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение гелей аналгезирующего и противовоспалительного лекарства декскетопрофентрометамола с абсолютной стабильностью при хранении без заметных изменений во внешнем виде продукта с течением времени. Как известно из уровня техники, полиакриловый гель арилпропионовой кислоты можно получать, начиная с активного действующего начала в виде свободной кислоты, растворяя его в подходящем растворителе, таком как этанол, и добавляя к нему дисперсию, образованную карбомером и водой, и, наконец, нейтрализуя его физиологически совместимым амином, таким как триэтаноламин, диэтаноламин или трометамин, с получением желаемого геля. Гель декскетопрофена (при концентрации от 1% до 3%),полученный в соответствии с этим способом с использованием триэтаноламина или диэтаноламина в качестве амина, имеет тенденцию мутнеть через 1-6 мес из-за выпадения в осадок активного действующего начала как такового или в виде соли с нейтрализующим амином. Такое осаждение еще более заметно при температурах ниже 20 С, которые часто соответствуют обычным условиям хранения. Согласно настоящему изобретению, при использовании трометамина в качестве нейтрализующего агента осаждения не происходит,вследствие чего получают гель с высокой стабильностью (более двух лет) и с подходящими реологическими и тиксотропными характеристиками. Установлено, что когда гели этого типа готовят, используя декскетопрофентрометамол вместо декскетопрофена в качестве активного действующего начала и амин именно в том количестве, которое необходимо для того, чтобы нейтрализовать гелеобразующий агент, то при этом не наблюдают осаждения для любого из применяемых аминов. В качестве нейтрали 002026 4 зующих агентов можно использовать большое разнообразие аминов, таких как триэтаноламин,диэтаноламин, трометамин, причем особенно предпочтительным и удобным является использование трометамина в качестве нейтрализующего агента, ввиду гомогенности при образовании этим амином соли с активным действующим началом и, прежде всего, более низкой проявляемой токсичности. Гель декскетопрофентрометамола, полученный с трометамином, оказался заметно менее фотоаллергенным, чем обычные гели. Применение декскетопрофентрометамола в качестве терапевтического агента вместе с диэтаноламином или триэтаноламином может быть рассмотрено, когда желательно снижение содержания амина в геле. Способ получения геля, содержащего декскетопрофентрометамол в концентрации в диапазоне от 1,5 до 4,5% (что соответствует 1-3% декскетопрофена), обычно включает в себя образование сначала дисперсии, содержащей от 0,5 до 5% карбомера, 10-40% этанола и 60-90% деминерализованной воды, возможно в присутствии подходящего эфирного масла (0,05-0,5%). Затем к этой дисперсии добавляют раствор, содержащий декскетопрофентрометамол (от 1,5 до 4,5% от общего количества геля) и подходящий амин (от 0,5 до 3% от общего количества геля),такой как трометамин, триэтаноламин или диэтаноламин, в деминерализованной воде (4-10% от общего количества геля). После этого, как только происходит соответствующее гелеобразование, рН регулируют таким образом, чтобы он находился между 5 и 7, предпочтительно между 6 и 6,5. Наконец, деаэрируют гель под мягким вакуумом. Когда в качестве нейтрализующего агента используют трометамин, декскетопрофентрометамол может быть также получен in situ. В этом случае способ состоит в получении раствора декскетопрофена (1-3% от общего количества геля) в этаноле (25-40%), содержащего подходящее эфирное масло (0,05-0,5%), к которому затем добавляют дисперсию 0,5-5% карбомера в воде. После периода времени от 15 до 30 мин,необходимого для полной гомогенизации образованной дисперсии, добавляют трометамин в эквимолярном по отношению к декскетопрофену количестве (между 0,5% и 1,5%) и, наконец,нейтрализуют карбомер физиологически совместимым амином (0,5-3%), таким как триэтаноламин, диэтаноламин или трометамин, чтобы довести рН до 5-7, предпочтительно до 6-6,5. Наконец, гель деаэрируют под мягким вакуумом. Гели по изобретению обладают длительной стабильностью при хранении в общепринятых условиях (15-35 С) в течение длительных периодов времени и оказывают отличное противовоспалительное и аналгезирующее действие без заметных токсических эффектов при прямом нанесении на кожу. Примеры Следующие примеры дополнительно иллюстрируют способ по данному изобретению. Пример 1. Получение геля, начиная с трометамин-(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионата, с использованием трометамина в качестве нейтрализующего агента. В снабженный мешалкой реактор емкостью 200 л загружали 40,8 л этанола, 0,1 кг подходящего эфирного масла, 57,5 л деминерализованной воды и 1,5 кг карбомера. Эту смесь перемешивали до получения гомогенной дисперсии (15 мин). К получившейся дисперсии добавляли раствор 1,4 кг трометамина, 1,86 кг трометамин-(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионата и 5,65 л воды, перемешивая для осуществления необходимого объединения (15 мин). С этого времени перемешивание прекращали и регулировали рН так, чтобы он находился в пределах от 6 до 6,5. Наконец, получившийся гель деаэрировали под мягким вакуумом. Пример 2. Получение геля, начиная с трометамин-(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионата, с использованием диэтаноламина в качестве нейтрализующего агента. В снабженный мешалкой реактор емкостью 200 л загружали 40,8 л этанола, 0,1 кг подходящего эфирного масла, 57,5 л деминерализованной воды и 1,5 кг карбомера. Эту смесь перемешивали до гомогенной дисперсии (15 мин). К получившейся дисперсии добавляли раствор 1,04 кг диэтаноламина, 1,85 кг трометамин-(+)(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионата и 6,01 л воды, перемешивая для осуществления необходимого объединения (15 мин). С этого времени перемешивание прекращали и регулировали рН так, чтобы он находился в пределах от 6 до 6,5. Наконец, получившийся гель деаэрировали под мягким вакуумом. Пример 3. Получение геля, начиная с трометамин-(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионата, с использованием триэтаноламина в качестве нейтрализующего агента. В снабженный мешалкой реактор емкостью 200 л загружали 40,8 л этанола, 0,1 кг подходящего эфирного масла. 57,5 л деминерализованной воды и 1,5 кг карбомера. Эту смесь перемешивали до получения гомогенной дисперсии (15 мин). К получившейся дисперсии добавляли раствор 1,58 кг триэтаноламина, 1,85 кг трометамин-(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионата и 5,47 л воды, перемешивая для осуществления необходимого объединения (15 мин). С этого времени перемешивание прекращали и регулировали рН так, чтобы он находился в пределах от 6 до 6,5. Наконец, получившийся гель деаэрировали под мягким вакуумом. 6 Пример 4. Получение геля, начиная с (+)(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты. В снабженный мешалкой реактор емкостью 1500 л загружали 408 л этанола и 12,5 кг(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты и 1,0 кг подходящего эфирного масла. Эту смесь перемешивали 15 мин. После этого к ней добавляли дисперсию карбомера (15 кг) и деминерализованной воды, полученную смешиванием этих двух компонентов и интенсивным перемешиванием с помощью механической мешалки. Полученную дисперсию перемешивали до осуществления необходимой гомогенизации(20 мин), после чего добавляли к ней раствор трометамина (21 кг) в деминерализованной воде(55,5 л) и перемешивали для осуществления правильного включения (15 мин). С этого времени перемешивание прекращали и регулировали рН так, чтобы он находился в диапазоне от 6 до 6,5. Наконец, получившийся гель деаэрировали под мягким вакуумом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения полутвердого фармацевтического препарата, содержащего трометаминовую соль(+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (декскетопрофентрометамол) в качестве терапевтического агента, гелеобразующий агент и фармакологически приемлемый амин в качестве нейтрализующего агента, при котором раствор нейтрализующего амина и декскетопрофентрометамола добавляют к дисперсии гелеобразующего агента в подходящем растворителе. 2. Способ по п.1, при котором гелеобразующий агент является карбоксивиниловым полимером. 3. Способ по п.1, при котором нейтрализующий агент выбирают из диэтаноламина, триэтаноламина и трометамина. 4. Способ по п.3, при котором нейтрализующий агент является трометамином. 5. Способ по любому из пп.1-4, при котором рН устанавливают в диапазоне от 5 до 7. 6. Способ по п.5, при котором рН устанавливают в диапазоне от 6 до 6,5. 7. Способ по любому из пп.1-4, при котором полутвердый препарат является гелем или кремом. 8. Полутвердый фармацевтический препарат декскетопрофентрометамола, включающий в себя гелеобразующий агент и нейтрализующий агент, выбранный из диэтаноламина, триэтаноламина и трометамина. 9. Полутвердый фармацевтический препарат по п.8, в котором нейтрализующий агент является трометамином. 10. Полутвердый фармацевтический препарат по п.8, в котором гелеобразующий агент является карбоксивиниловым полимером.