Фармацевтический препарат на основе силденафила

1 Это изобретение относится к новым фармацевтическим композициям соединения силденафила и в частности к быстро распадающимся лекарственным формам, предназначенным для перорального введения, которые содержат силденафил в форме его свободного основания. Соединение силденафил (5-[2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-1-метил-3-пропилпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он) и его фармацевтически приемлемые соли описаны и заявлены в eвропейском патенте ЕР-В-0463756. Их применение при лечении эректильной дисфункции у мужчин (импотенции) и при сексуальных расстройствах у женщин описано и заявлено в международной заявке на патент WO 94/28902. Как для большинства соединений, разработанных для использования в медицине для человека, предпочтительным является пероральное введение и для этих целей первоначально предпочитали форму растворимой соли для обеспечения быстрой абсорбции и хорошей биодоступности; это привело к выбору цитратной соли как наиболее высоко растворимой и нетоксичной соли, и она прошла клинические испытания и одобрена к продаже в некоторых странах. В то время как было показано, что она является совершенно удовлетворительной для введения в виде обычной композиции капсулы или таблетки, было замечено, что этот продукт имеет неприятный горький вкус. Для некоторых применений желательно иметь композицию, которая быстро распадается во рту. Увеличение скорости распада во рту облегчает введение некоторым пациентам и может улучшить скорость абсорбции активного ингредиента. Примеры пористых и быстро распадающихся таблеток описаны в патентах США 3885026 и 4134943. Пористые и быстро распадающиеся таблетки, имеющие повышенную прочность, описаны в европейском патенте ЕР-В-0620728. Такие таблетки сформированы с использованием плавкого связующего вещества,разрыхляющего агента и летучего компонента,который удаляется из таблетки после прессования ингредиентов таблетки для получения пористой таблетки. Одной проблемой быстро диспергирующихся твердых лекарственных форм, описанных выше, является то, что пациент будет ощущать вкус фармацевтически активного вещества, так как лекарственная форма распадается во рту. Для некоторых фармацевтически активных веществ вкус, если он только немного неприятен,может быть сделан приемлемым при помощи подслащивающих агентов или вкусовых агентов для маскировки вкуса. Однако этот способ не полностью маскирует вкус цитрата силденафила. Другим способом маскировки вкуса является способ микроинкапсулирования с использованием полимерного покрытия, которое защищает активный ингредиент во время нахождения во 2 рту; однако этот способ является сложным и дорогим и может создать проблемы с биоэквивалентностью. В WO 96/13252 описывается альтернативный подход с использованием формы фармацевтически активного вещества, которая менее растворима в воде. В то время как этот подход возможен теоретически, на практике часто трудно найти форму активного ингредиента, которая достаточно нерастворима, чтобы быть полностью безвкусной во рту, так как язык способен ощущать даже малые количества веществ, особенно если они имеют сильный вкус. Более того, необходимо также, чтобы нерастворимая форма продукта растворялась, как только она будет проглочена, для того, чтобы она была абсорбирована в кровяное русло. В соответствии с настоящим изобретением мы неожиданно обнаружили, что силденафил в форме его свободного основания имеет чрезвычайно низкую растворимость в воде и в слюне и это делает его особенно пригодным для использования в перорально диспергируемых композициях, так как он фактически безвкусен. Более того, мы неожиданно обнаружили, что, несмотря на низкую растворимость свободного основания силденафила, он эффективно абсорбируется из желудка или желудочно-кишечного тракта и такие композиции могут обеспечивать уровни активного ингредиента в плазме крови,которые фактически идентичны уровням, достижимым с помощью растворов цитрата силденафила, вводимых перорально, или обычных композиций таблеток или капсул, содержащих цитрат силденафила. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложен перорально распадающийся фармацевтический препарат, который содержит свободное основание силденафила вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Особенно предпочтительными являются перорально распадающиеся фармацевтические препараты, которые содержат свободное основание силденафила вместе с фармацевтическим носителем, который быстро распадается во рту. Под термином быстро распадающийся по отношению к фармацевтическим препаратам для перорального введения, как он используется здесь, мы понимаем таблетку, капсулу или другую твердую лекарственную форму, которая будет распадаться в воде при 37 С в течение периода в 60 с или менее, предпочтительно от 5 до 10 с или менее. Способность к распаду любых конкретных композиций может быть проверена с помощью стандартных фармацевтических способов при использовании, например,процедуры, описанной в WО 96/13252, которая аналогична Disintegration Test for Tablets (проверочному испытанию на распад для таблеток),В.Р. 1973, который описан в патенте Великобритании 1548022. Процедура включена далее для полноты. 3 В конкретном воплощении изобретения быстро распадающаяся пероральная твердая лекарственная форма, содержащая свободное основание силденафила, может быть приготовлена с использованием водорастворимого связующего вещества и летучего компонента, который удаляется из таблетки после смешивания и прессования ингредиентов таблетки для получения высокопористых таблеток. В этом воплощении таблетка приготавливается в соответствии с процедурой по ЕР-В 0620728. Эта процедура требует стадий а) смешивания и прессования водорастворимого плавкого связующего вещества, по меньшей мере,одного эксципиента и свободного основания силденафила в таблетку, б) плавления указанного связующего вещества в указанной таблетке и в) затвердевания указанного связующего вещества. Водорастворимое плавкое связующее вещество, которое используют для увеличения прочности конечной таблетки, имеет температуру плавления, обычно варьирующуюся от 20 до 100 С, предпочтительно от 40 до 70 С. Температура плавления связующего вещества находится обычно выше 20 С, так как смешивание ингредиентов обычно выполняется при этой температуре и связующее вещество должно быть твердым при температуре смешивания. Конечно, если смешивание выполняется при более низких температурах, может быть использовано более низкоплавкое связующее вещество, которое является твердым при этой температуре. Точка плавления связующего вещества обычно не выше, чем 100 С, так как плавление связующего вещества должно быть при температуре, при которой не происходит неблагоприятного воздействия на активность фармацевтически активного агента. Например, плавление связующего вещества должно быть при температуре ниже, чем температура разложения фармацевтически активного агента, также как и любого из присутствующих эксципиентов. Количество водорастворимого плавкого связующего вещества в таблетке по данному воплощению изобретения обычно варьирует от 5 до 40 мас.%, предпочтительно от 8 до 25 мас.% в расчете на массу таблетки. Нужно избегать излишнего количества водорастворимого плавкого связующего вещества, так как таблетка может деформироваться во время плавления, в то время как при использовании недостаточных количеств может не достигаться необходимая прочность. Подходящие водорастворимые плавкие связующие вещества включают в себя полиэтиленгликоли (ПЭГ), имеющие молекулярные массы от приблизительно 1500 до приблизительно 20000, такие как ПЭГ 3350 (т.пл. 58 С) и ПЭГ 8000 (т.пл. 62 С), эфиры сахарозы, такие как моностеарат сахарозы (т.пл. 49-56 С) и мо 002830 4 нопальмитат сахарозы (т.пл. 40-48 С), этоксилированные жирные кислоты, такие как полиоксиэтилен (40) стеарат (т.пл. 47 С), (Myrj-52S) и этоксилированные спирты, такие как лауриловый эфир полиоксиэтилена (23). Эти плавкие водорастворимые связующие вещества делают возможным получение таблеток, имеющих повышенные скорости распада во рту, например высокие скорости распада менее 10 с и такие как от 1 до 5 с. Водорастворимое плавкое связующее вещество может быть смешано с эксципиентом или эксципиентами и фармацевтически активным агентом в любой последовательности. Связующее вещество может быть смешано в сухой форме или в подходящем растворителе, таком как спирт, изопропанол или вода. Растворенное связующее вещество при добавлении к остальным ингредиентам таблетки создает влажное гранулирование. При желании силденафил добавляют после высушивания продукта влажного гранулирования. Обычно комбинированные ингредиенты таблетки размалывают и смешивают со смазывающим веществом для таблеток перед тем, как сухие гранулы прессуют в таблетки. Эксципиенты, использованные в таблетке,обычно известны среди специалистов, т.е. как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edition (1990), в частности страницы 16331638. Они придают необходимые характеристики обработки и прессуемости либо композиции таблетки до таблетирования, либо готовой таблетке. Примерами эксципиентов являются разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, корригенты и подслащивающие агенты. Конкретными разбавителями для применения в настоящем изобретении являются водорастворимые разбавители, такие как маннит,ксилит, сахароза, лактоза и хлорид натрия. Подходящие связующие вещества, используемые в настоящем изобретении, в дополнение к водорастворимому плавкому связующему веществу,используемому в изобретении, придают когезивные свойства и включают в себя крахмал,желатин, микрокристаллическую целлюлозу и сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза и лактоза. Как ясно из вышеописанного, один и тот же эксципиент может быть использован для различных целей в одной и той же композиции таблетки. Разрыхляющий агент может присутствовать для повышения скорости распада таблетки после перорального приема. Примерами разрыхляющих агентов являются целлюлоза, такая как карбоксиметилцеллюлоза, крахмалы, глина,альгины, камеди и поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон (ПС-ПВП) (PVP-XL). В воплощении данного аспекта настоящего изобретения в композиции таблетки присутствует летучий компонент. После смешивания и 5 прессования ингредиентов таблетки летучий компонент удаляется из таблеток путем нагревания при атмосферном или пониженном давлении для получения пористых таблеток. В предпочтительном способе таблетки нагревают до 50-60 С при постоянной продувке азотом до тех пор, пока летучий компонент полностью не удаляется посредством сублимации. Использование продувки азотом помогает защитить при этих условиях силденафил от распада, однако продувка воздухом может быть использована для температур 50-55 С. Подходящие летучие компоненты включают в себя сублимируемые вещества, такие как ментол, камфара, мочевина и ванилин, и вещества, которые разлагаются при температуре плавления или ниже температуры плавления связывающего вещества таблетки,такие как бикарбонат аммония. Количество летучего вещества варьирует от 1 до 95 мас.% в расчете на массу смешанных ингредиентов таблетки. Например, при использовании бикарбоната аммония количество обычно составляет от 50 до 90 мас.%, а при использовании ментола количество обычно варьирует от 30 до 55 мас.% Предпочтительно летучее вещество удаляется во время стадии плавления, когда прессованные таблетки нагревают выше температуры плавления плавкого связующего вещества на время,достаточное для плавления плавкого связующего вещества и для удаления летучего вещества. При использовании ментола удаление его проводится путем нагревания до приблизительно 40 С под вакуумом, при использовании бикарбоната аммония удаление производится путем нагревания под вакуумом при 60 С. Таблетки, полученные любым из этих способов, могут быть покрыты тонким слоем покрывающего материала для улучшения целостности поверхности таблетки. Подходящие покрывающие материалы включают в себя дисахариды, такие как сахароза, полисахариды, такие как мальтодекстрины и пектин, и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза,однако, любое такое покрытие должно быть достаточно тонким и водорастворимым, чтобы не изменять способность таблетки быстро распадаться во рту. Это изобретение будет теперь описано более детально со ссылками на следующие ниже примеры. Пример 1. Высокопористая таблетка, которая быстро распадается во рту, была приготовлена в соответствии с процедурами по ЕР-В-0620728, как описано ниже. Ингредиенты 2, 3, 4 и 5 были смешаны и подвергнуты влажному гранулированию с использованием этанола. Сухие гранулы размалывали и смешивали с ингредиентами 1, 6, 7, 8, 9 и 10. Наконец ингредиент 11 смешивали с этой смесью. Конечную смесь прессовали в таблетки 6 12,7 мм (0,5 дюйма) диаметром. Эти таблетки затем нагревали при 50-60 С при постоянной продувке азотом до тех пор, пока бикарбонат аммония не был полностью сублимирован. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ингредиенты мг/таблетку Силденафил (свободное основание) 50,00 Бикарбонат аммония 308,00 Маннит 44,7 Полиэтиленгликоль 3350 5,6 Гидроксипропилцеллюлоза 11,2 Сахарин натрия 3,6 Прессуемый сахар 19,00 Диоксид кремния 2,4 Банановый корригент 23,90 Стеарил фумарат натрия 4,8 Стеарат магния 4,8(4) ПЭГ 3350, растворимый полиэтиленгликоль, имеющий т.пл. 58 С, используемый как плавкое связующее вещество в композиции.(11) Смазывающее вещество таблетки. Таблетка имеет высокопористую структуру, которая быстро распадается во рту при пероральном введении и имеет приемлемый вкус. Пример 2. Процедура примера 1 проводится с использованием количеств эксципиентов, выбранных из следующих диапазонов. Ингредиенты Силденафил (свободное основание) Бикарбонат аммония Маннит Полиэтиленгликоль 3350 Гидроксипропилцеллюлоза Сахарин натрия Прессуемый сахар Диоксид кремния Банановый корригент Стеарил фумарат натрия Стеарат магния Получают таблетки, имеющие высокопористую структуру, которые быстро распадаются во рту при пероральном введении и имеют приемлемый вкус. Пример 3. Процедуре примера 1 следуют, используя количества эксципиентов, выбранные из следующих диапазонов. Ингредиенты Силденафил (свободное основание) Бикарбонат аммония Маннит Полиэтиленгликоль 3350 Гидроксипропилцеллюлоза Стеарил фумарат натрия Стеарат магния во рту при пероральном введении и имеют приемлемый вкус. Измерение скорости распада Установка. Стеклянная или подходящая пластиковая трубка длиной от 80 до 100 мм, с внутренним диаметром около 28 мм и внешним диаметром от 30 до 31 мм, снабженная на нижнем конце,так чтобы образовать корзинку, диском из нержавеющей проволочной сетки, согласно требованиям к ситу 1,70 (В.Р. 1973, стр. А 136). Стеклянный цилиндр с плоским основанием и внутренним диаметром около 45 мм, не менее чем 15 см глубиной, содержащий воду при температуре между 36 и 38 С. Корзинка подвешена в центре цилиндра таким образом, что ее можно неоднократно стандартным образом поднимать и опускать, так что в самом высоком положении сетка только касается поверхности воды, а при самом низком положении только верхний край корзинки остается свободным от воды. Способ. Поместить одну лекарственную форму в корзинку и поднимать и опускать ее таким способом, что полное движение вверх и вниз повторяется со скоростью, равной 30 раз/мин. Лекарственная форма распадается, когда не остается частиц над сеткой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Перорально распадающийся фармацевтический препарат, который содержит (5-[2 этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фе 8 нил]-1,6-дигидро-1-метил-3-пропилпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он) (силденафил) в виде свободного основания вместе с фармацевтически приемлемым носителем и который быстро распадается во рту, причем указанный препарат получен способом, который включает в себя стадии(а) смешивания и прессования водорастворимого плавкого связующего вещества, по меньшей мере, одного эксципиента и свободного основания силденафила в таблетку,(б) плавления указанного связующего вещества в указанной таблетке и(в) затвердевания указанного связующего вещества,где указанное связующее вещество является полиэтиленгликолем, эфиром сахарозы, этоксилированной жирной кислотой или этоксилированным спиртом. 2. Препарат по п.1, где стадия (а) включает в себя смешивание с летучим веществом, которое удаляется после стадии прессования. 3. Препарат по п.2, где летучее вещество является бикарбонатом аммония. 4. Способ лечения сексуальной дисфункции у человека, при котором вводят перорально распадающийся фармацевтический препарат по п.1 и позволяют указанному препарату распадаться во рту. 5. Способ по п.4, где фармацевтический препарат вводят мужчине, страдающему от импотенции. 6. Способ по п.4, где фармацевтический препарат вводят женщине.