Анальгетическое средство “тетралгин” и способ его получения

1 Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к области производства широко доступных лекарственных препаратов с обезболивающим и жаропонижающим действием. Известно [Фармакопейная статья 42-296997 Таблетки ПЕНТАЛГИН-ICN] анальгезирующее жаропонижающее средство и способ его получения в виде таблетки для перорального введения, включающее анальгин, парацетамол,кофеин основание, фенобарбитал, кодеин фосфат в виде композиции основных компонентов,содержащее, маc.%: Анальгин 44,91018 Парацетамол 44,91018 Кофеин основание 7,48503 Фенобарбитал 1,497006 Кодеин фосфат 1,197605 Содержащийся в указанной композиции парацетамол обладает слабой противовоспалительной активностью и болеутоляющим действием [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - Ч. 1. - М.: Медицина, 1993. - С. 203]. В том же источнике приводятся существенные недостатки парацетамола, в том числе, побочный эффект при длительном применении в виде нефротоксического и гепатотоксического действия. Известен ненаркотический анальгетик Седальгин [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - Ч. 1. - М.: Медицина, 1993. - С. 208], включающий ацетилсалициловую кислоту,фенацетин, фенобарбитал, кофеин основание,кодеин фосфат в виде таблеток, содержащих в мас.%: Ацетилсалициловая кислота 41,24 Фенацетин 41,24 Фенобарбитал 5,15 Кофеин основание 10,31 Кодеин фосфат 2,06 Однако повышенная токсичность препарата, обусловленная наличием токсичного компонента фенацетина, затрудняет его широкое использование. Наличие в составе строго определенного пуринового алкалоида и алкалоида опия, а именно кофеин основания и кодеин фосфата, исключает возможность замены компонентов при отсутствии нужного сырья, что создает определенные неудобства при промышленном производстве лекарственных средств,снижая технологичность способа получения данного лекарственного средства. Известно наиболее близкое к заявляемому[М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Ч. 1. - М.: Медицина, 1993. - С. 202] анальгетическое лекарственное средство в виде таблетки для перорального введения, включающее анальгин, амидопирин, кофеин бензоат натрий, фенобарбитал, кодеин основание в виде композиции основных компонентов, содержащее, маc. %: 2 Анальгин Амидопирин Кофеин бензоат натрий Фенобарбитал Кодеин основание Однако из-за повышенной токсичности амидопирина, данное лекарственное средство не может применяться для лечения без получения нежелательных побочных эффектов. Противопоказания, характерные для данного средства,ограничивают его область применения, делая нежелательным его применение для широкого круга больных. Другим существенным недостатком данного лекарственного средства является то, что из-за указанной дозировки кодеина приведенное лекарственное средство числится в списке наркотических средств. Принадлежность к наркотическим средствам делает необходимым производство, хранение и отпуск его в соответствии с особым режимом обращения с наркотическими средствами. Сложности, связанные с особым режимом обращения, делают его недоступным широкому кругу больных. Такое положение создает трудности не только для больных, но и для промышленных предприятий, производящих это средство, и для аптечных учреждений в связи с необходимостью повышенного контроля за отпуском лекарственных средств с содержанием наркотиков. Кроме того, существенным недостатком перечисленных лекарственных средств можно считать невозможность использования взаимозаменяемых компонентов указанных композиций. Так в качестве пуринового алкалоида в одном случае используется кофеин бензоат [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - Ч. 1. М.: Медицина, 1993. - С. 202], в другом - кофеин основание [Фармакопейная статья 42-296997 Таблетки ПЕНТАЛГИН-ICN]. Аналогично в качестве алкалоида опия: в одном источнике приводится кодеин основание [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - Ч. 1. - М.: Медицина, 1993. - С. 202], в другом - кодеин фосфат [Фармакопейная статья 42-2969-97 Таблетки ПЕНТАЛГИН-ICN]. Такие ограничения не предоставляют производителям возможностей гибкого маневра при использовании различных вариантов доступного сырья, что в конечном итоге делает производство менее рентабельньм и технологичным. Известен способ получения лекарственного средства в виде таблеток [Технология лекарственных форм под редакцией Л.А. Ивановой, М., Медицина, 1991 г., т.2 с.142-165], заключающийся в приготовлении таблетной массы путем смешивания сухих порошкообразных компонентов с их дальнейшим увлажнением крахмальным клейстером и последующими гранулированием сушкой и таблетированием. 3 Недостатком данного способа является неравномерное распределение компонентов в объеме конечного продукта. Неравномерное распределение приобретает особое значение для компонентов, входящих в композицию в малых количествах, например, таких как кодеин, который при столь малых дозах, может вообще отсутствовать в некоторых областях объема. Для обеспечения приемлемого значения показателя"однородность дозирования" необходимо увеличить время перемешивания, что значительно повышает трудоемкость способа, снижая его технологичность и затрудняя его промышленное применение. Задачей заявляемых изобретений является получение малотоксичного и ненаркотического анальгетика, являющегося широкодоступным лекарственным препаратом с пониженным содержанием алкалоида опия, а также повышение технологичности способа получения указанного лекарственного средства для лечения больных,страдающих болями различного генеза. Кроме того, данное средство обладает противовоспалительным и жаропонижающим эффектом, что позволяет его использовать в качестве лекарственного средства для ослабления симптомов недомогания при простудных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях. Поставленная задача достигается тем, что заявляемое анальгетическое средство Тетралгин содержит, так же как и прототип, в качестве основных компонентов анальгин, пуриновый алкалоид, фенобарбитал, алкалоид опия, а в качестве вспомогательных веществ магний стеарат и крахмал. В отличие от прототипа, в качестве пуринового алкалоида используют кофеин основание, либо кофеин бензоат натрий, в качестве алкалоида опия - кодеин основание, либо кодеин фосфат, при следующем соотношении компонентов, маc.% для перорального введения в виде таблетки. Анальгин 71,25-78,75 Кофеин основание (кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин основание) 11,55-13,43 Фенобарбитал 2,25-2,75 Кодеин основание (кодеин фосфат в пересчете на кодеин основание) 1,80-2,20 Крахмал 6,25-8,75 Магния стеарат 0,37-0,63 Анальгетическое средство малотоксично,так как не содержит амидопирин, присутствие которого даже в малых дозах вызывает нарушение кроветворения (гранулоцитопению и/или агранулоцитоз, тромбоцитопению) [Петров В. Клиническая фармакология.-Волгоград.-1996;Analgetics Other than saliciylites. In: Drugs.1986.-V.32, Suppl.4.-P. 1-7]. При этом указанный состав лекарственного средства, несмотря на 4 исключение амидопирина не снижает анальгетическую и жаропонижающую активность препарата. Малое по сравнению с прототипом содержание алкалоида опия позволяет отнести препарат к классу ненаркотических анальгетиков. Снижение дозировки алкалоида опия не приводит к снижению фармакологической активности заявляемого препарата. Предлагаемая дозировка алколоида опия является оптимальной. При дозе выше верхнего предела средство попадает в разряд наркотических средств. При дозировке меньше нижнего предела заявляемое лекарственное средство становится пригодным только для лечения детей. Отсутствие токсичного амидопирина и малая дозировка алкалоида опия, на основании положений Единой конвенции о наркотических средствах 1961 г. [Единая конвенция ООН о наркотических средствах. Перечень 3, 1961 г.] позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств,сильнодействующих и ядовитых веществ, поскольку новая дозировка не представляет опасности с точки зрения злоупотребления ими, что обусловливает возможность отпуска его без рецепта. Возможность приобретения данного лекарственного препарата безрецептурно позволяет расширить его применение аптечными учреждениями, промышленными предприятиями и в медицинской практике в качестве ненаркотического, анальгетического, жаропонижающего средства и делает его доступным для лечения широко распространенных заболеваний, сопровождающихся болями различного генеза, головными болями, невралгией, миалгией, а также лихорадочных состояний. Равнозначное использование в качестве пуринового алкалоида либо кофеин основания,либо кофеин бензоата, а в качестве алкалоида опия либо кодеин основания, либо кодеин фосфата, которые по фармакологическим свойствам, показаниям и противопоказаниям к применению идентичны, предоставляет производителю лекарственных средств возможность гибкого маневра при переходе от одного вида сырья к другому в зависимости от его доступности и целесообразности при единой нормативной документации. Сравнительное экспериментальное изучение тетралгина и пенталгина проводили по стандартным тестам. Анальгетическое действие изучали по методикам и тестам определения порога болевой чувствительности при термическом раздражении конечностей у мышей, определения порогов болевой чувствительности при химическом раздражении внутренних органов и тканей у мышей, определения порога болевой чувствительности при сдавливании задней конечности у крысы. При сравнительном изучении анальгетических свойств заявляемой композиции и прототипа было установлено, что их 5 анальгетическая активность сопоставима. Исследование болевой чувствительности также выявило близкие результаты. Порог болевой чувствительности заявляемой композиции превышает показатели прототипа. Жаропонижающую активность оценивали при введении препаратов интактным животным и на фоне предварительно введенного пирогенала. Жаропонижающие свойства заявляемого препарата также сопоставимы, но несколько уступают свойствам прототипа. Также проведено сравнительное изучение анальгетического и жаропонижающего действия тетралгина, содержащего кодеиноснование (Тетралгин-O), и тетралгина, содержащего кодеин фосфат (Тетралгин-Ф) с целью подтверждения равноценности замены, не влияющих на проявления основных эффектов препарата. Из полученных экспериментальных данных можно судить о близком по величине анальгетическом эффекте Тетралгина-O и Тетралгина-Ф. Кроме того, в отличие от прототипа тетралгин меньше влияет на латентный период сна; тетралгин не влияет на координацию движений в отличие от прототипа, оказывающего негативное влияние на этот параметр. Способ получения лекарственного средства осуществляют путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме алкалоида опия, в смесителе. При этом загружают только часть крахмала в порошке. Отдельно готовят раствор, содержащий алкалоид опия и оставшийся крахмал в виде крахмального клейстера. Этим раствором увлажняют таблетную массу при температуре 40-60 С. Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке и таблетированию. Новым в способе получения заявляемого лекарственного средства является смешение части крахмала в порошке, анальгина, пуринового алкалоида и фенобарбитала, приготовление клейстера из оставшейся части крахмала и алкалоида опия и последующее увлажнение полученной массы при температуре 40-60 С. Необходимость введения алкалоида опия в виде раствора вызвана пониженным его содержанием в таблетной массе. Малое количество алкалоида опия при перемешивании сухих компонентов создает угрозу получения массы с неоднородным распределением компонентов, а,следовательно, к получению таблеток, в которых отсутствует алкалоид опия. В случае использования раствора алкалоида опия вместо сухого порошка происходит более равномерное его распределение в таблетной массе. Такой прием повышает качество готового продукта по показателю Однородность дозирования. Осуществление операции увлажнения при температуре 40-60 С имеет существенное значение для получения таблетной массы. Уменьшение температуры ниже указанных пределов 6 уменьшает растворимость алкалоида опия, если он применяется в виде кодеин основания, и может привести к выпадению его в осадок и загустению клейстера, что нарушит равномерность процесса увлажнения. Увеличение температуры клейстера нежелательно из-за неудобства его прибавления к таблетной массе. Равнозначное использование в качестве пуринового алкалоида либо кофеин основания,либо кофеин бензоата, а в качестве алкалоида опия либо кодеин основания, либо кодеин фосфата, которые по фармакологическим свойствам, показаниям и противопоказаниям к применению идентичны, предоставляет производителю лекарственных средств возможность гибкого маневра при переходе от одного вида сырья к другому в зависимости от его доступности и целесообразности при единой нормативной документации. Оптимальным соотношением количества крахмала в порошке и крахмала для приготовления крахмального клейстера с содержанием алкалоида опия для получения таблетной массы является 6,06 - 8,49 и 0,19 - 0,26 соответственно. Лучший вариант осуществления изобретения Оптимальное соотношение компонентов анальгетического средства Тетралгин включает в мас.% от таблетной массы: Анальгин 75,00 Кофеин основание (кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин основание) 12,50 Фенобарбитал 2,50 Кодеин основание (кодеин фосфат в пересчете на кодеин основание) 2,00 Крахмал 7,50 Магния стеарат 0,50 Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме алкалоида опия, в смесителе в течение 40 мин. При этом загружают только часть крахмала в порошке в количестве,мас.%: Анальгин 75,00 Кофеин основание (кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин основание) 12,50 Фенобарбитал 2,50 Крахмал 7,28 Отдельно готовят раствор, содержащий 2,0 маc.% алкалоида опия и оставшееся количество крахмала 0,22 маc.%, в виде 3-7%-ного крахмального клейстера, то есть алкалоид опия растворяют в 0,77 маc.% (от средней массы таблетки) воды при нагревании до 90 С, перемешивают и вводят крахмал до загустения. Крахмальный клейстер охлаждают при перемешивании до 40-60 С и в 4-5 приемов медленно добавляют в таблетную массу, после чего перемешивают еще 5-7 мин для более полного распределения влаги и кодеина. Полученную массу далее подвергают гранулированию, опудриванию магнием стеарат в количестве 0,5 маc.%, сушке и таблетированию. Готовые таблетки белого цвета по распадаемости, прочности и другим показателям удовлетворяют требованиям Временной фармакопейной статьи на таблетки Тетралгин ВФС 423339-99 от 19 апреля 1999 г, утвержденной приказом Министра здравоохранения РФ 136 от 19.04.99. Аналогичным образом изготавливались составы лекарственного средства с максимальными и минимальными значениями всех составляющих его компонентов. Способ, обладая высокой технологичностью, получил промышленное освоение. Данным способом были получены четыре промышленные серии препарата Тетралгин 30598,1540498, 20598, 10598 с количественным составом компонентов, представленным в таблице 1. Данные количественного определения компонентов. Серия 30598 1540498 20598 10598 8 Таблетки каждой серии были подвергнуты испытаниям по показателю однородность дозирования. Для этого из каждой серии были взяты по 10 таблеток, в каждой из которых было замерено методом высокоэффективно жидкостной хромотографии количественное содержание составляющих компонентов и отклонение каждой измеренной величины. Данные испытаний, по компонентам кофеин, фенобарбитал, кодеин для каждой серии сведены в табл. 2-5. Данные, приведенные в табл. 2-5 по мас.% содержанию кофеина, фенобарбитала, кодеина,свидетельствуют о высоком показателе однородность дозирования, так как даже максимальные значения отклонений не превышают значения 15%, представляющее собой допустимое значение отклонения, которому должны соответствовать препараты согласно Европейской Фармакопеи. Таблица 1 Содержание компонентов, маc.% Кофеин или кофеин Кодеин или кодеФенобарбибензоат натрий (в ин фосфат(в петал пересч. на кофеин) ресч. на кодеин) 12,76 2,72 1,98 11,93 2,37 2,07 12,29 2,67 2,09 11,72 2,58 2,07 Кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин Вес таблетки, г содержание, отклонение,маc.% Таблица 4 Кодеин фосфат в пересчете Фенобарбитал на кодеин содержание, отклонение, сдержание отклонение,маc.% Препарат, серия 10598 Кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин Вес таблет ки, г содержание, отклонение,г Таблица 5 Кодеин фосфат в пересчете Фенобарбитал на кодеин содержание, отклонение, содержание, отклонение,г Комбинированный препарат "Тетралгин" применяют при умеренно или слабо выраженном болевом синдроме (головная боль, зубная боль, боли в суставах, невралгия, миалгия, дисменорея и др.), для снижения повышенной температуры тела и ослабления симптомов недомо 11,84% гания при простудных и других инфекционновоспалительных заболеваниях. Целесообразность применения препарата как жаропонижающего средства решается в каждом случае в зависимости от выраженности,характера и переносимости лихорадки. Препа 11 рат рекомендуется применять по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 4 таблетки. По сравнению с известным лекарственное средство Тетралгин имеет существенные преимущества. Выведение амидопирина из состава лекарственного средства, уменьшая токсичность, не наносит ущерба анальгетической и жаропонижающей активности его. Заявляемое лекарственное средство представляет собой новое эффективное и широкодоступное лекарственное средство, которое освоено в промышленном масштабе, благодаря предложенному технологичному способу его получения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ. 1. Анальгетическое средство Тетралгин,включающее анальгин, пуриновый алкалоид,фенобарбитал, алкалоид опия, а также магния стеарат и крахмал, отличающееся тем, что в качестве пуринового алкалоида содержит кофеин основание или кофеин бензоат натрий, в качестве алкалоида опия содержит кодеин основание или кодеин фосфат при следующем соотношении компонентов, маc.%: Анальгин 71,25-78,75 Кофеин основание (кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин основание) 11,55-13,43 Фенобарбитал 2,25-2,75 Кодеин основание (кодеин 12 фосфат в пересчете на кодеин основание) 1,80-2,20 Магния стеарат 0,37-0,63 Крахмал Остальное 2. Способ получения анальгетического средства Тетралгин, включающий смешение компонентов, увлажнение полученной массы крахмалосодержащим клейстером, грануляцию,сушку и таблетирование, отличающийся тем,что осуществляют смешение части крахмала в порошке, анальгина, пуринового алкалоида и фенобарбитала, приготовление клейстера из оставшейся части крахмала и алкалоида опия и последующее увлажнение полученной массы при температуре 40-60 С. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе приготовления массы для таблетирования крахмал расходуют в следующих количествах от таблетной массы, маc.%: Крахмал в порошке для получения таблетной массы 6,06-8,49 Крахмал, для приготовления крахмального клейстера с содержанием алкалоида опия 0,19-0,26 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве пуринового алкалоида используют кофеин основание или кофеин бензоат натрий. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве алкалоида опия используют кодеин основание или кодеин фосфат.