Способ изготовления вагинального суппозитория

СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ВАГИНАЛЬНОГО СУППОЗИТОРИЯ Объектом изобретения является способ изготовления вагинального суппозитория с улучшенной эффективностью, содержащего противогрибковый активный компонент, где указанный активный компонент присутствует одновременно в растворенной и суспендированной формах в основе суппозитория, содержащей полиэтиленгликоль и полисорбат. Соотношение суспендированного и растворенного активного компонента в суппозитории воспроизводимо и указанное соотношение не меняется в ходе хранения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЕДЕ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU) Область техники Настоящее изобретение относится к способу изготовления вагинального суппозитория с улучшенной эффективностью, содержащему противогрибковый активный компонент, при этом указанный активный компонент присутствует одновременно в растворенной и суспендированной форме в основе суппозитория, содержащей полиэтиленгликоль и полисорбат. Соотношение суспендированного и растворенного активного компонента в суппозитории воспроизводимо и указанное соотношение не меняется в ходе хранения. Предшествующий уровень техники Наиболее широко распространенные заболевания влагалища представляют собой несколько видов грибковых инфекций. В лечении данных инфекций, как правило, применяют противогрибковые препараты имидазола. Известно несколько фармацевтических активных компонентов для применения в данном лечении. Существуют некоторые недостатки при использовании таблеток для перорального введения, содержащих активные компоненты типа имидазола. Абсорбция и распределение активного компонента занимают много времени, пока не будет достигнута область инфекции посредством большого круга кровообращения. Для достижения достаточной концентрации в крови для лечения указанных инфекций необходимы высокие дозы. Большое количество активного компонента вызывает трудности при изготовлении и, кроме того, пациенту неудобно принимать большие таблетки. Из-за быстрого разложения активного компонента лечение должно проводиться несколько раз в день, или оно может длиться несколько дней. Плохая растворимость активного компонента и большая доза могут вызывать некоторые нежелательные побочные эффекты. Известны некоторые кремы, мази, растворы и эмульсии, применяемые для местного введения. В случае данных составов активный компонент попадает напрямую в область инфекции, но указанные составы вскоре становятся жидкими и, таким образом, необходимое количество активного компонента не присутствует в области инфекции и не оказывает действие в течение необходимого периода, и это может быть неудобно для пациента. Другие терапевтические возможности для лечения грибковых инфекций представляют собой вагинальные суппозитории, содержащие производное имидазола. Указанные вагинальные суппозитории должны отвечать некоторым общим требованиям, например активный компонент должен присутствовать в инфицированной области в подходящей форме, в подходящем количестве и концентрации в течение достаточного периода для оказания необходимого действия. Большое количество публикаций в данной области лечения и большое разнообразие на рынке противогрибковых суппозиториев показало, что применяемые в настоящее время суппозитории могут удовлетворять только некоторым из вышеуказанных требований. Известные суппозитории содержат активный компонент в суспендированной форме, изготовленной в маслянистой основе, обладающей высокой адгезией в отношении слизистой оболочки. В публикации Dellenbach et al. описаны исследования с использованием маслянистых суппозиториев, применяемых дня лечения вульвовагинального кандидоза, при этом эффективность содержащего сертаконазол суппозитория сравнивают с содержащими эконазол суппозиториями (Dellenbach P., ThomasJ.L., Guerin V., et al.: Topical treatment of vaginal candidosis with sertaconazole and econazole sustainedrelease suppositories. Int J. Gynecol, Obstet 2000; 71, S47-S52). 310 женщин с симптомами и признаками вульвовагинита включали в данное рандомизированное исследование. Существовала тенденция к большей эффективности сертаконазола, т.к. частота микологических рецидивов была ниже, чем при применении эконазола. Пациентов лечили 300-мг суппозиторием сертаконазола и 150-мг суппозиторием эконазола с замедленным высвобождением. Результаты оценивали через 1 неделю после лечения и пациенты,лечение которых не было успешным, получали второй суппозиторий. 96% пациентов были инфицированы Candida albicans (Кандида белая). 105 женщин не были клинически вылечены через 1 неделю (49 в группе сертаконазола и 56 в группе эконазола) и получали второе лечение. Второе введение было необходимо, т.к. рецидив симптомов происходил с высокой частотой после применения однократной дозы независимо от используемого активного компонента или его эффективности. Основная причина данной проблемы заключается главным образом в основе суппозитория, которая не может проникать в узкие складки слизистой мембраны по краю матки и влагалища. Следовательно,некоторые активные патогены могут оставаться на данной поверхности и способны вызывать высокий процент микологического рецидива. Полиэтиленгликоли использовали в качестве основы суппозиториев в течение долго периода времени. Как известно, преимуществами суппозиториев на основе полиэтиленгликоля по сравнению с суппозиториями на основе масла является более благоприятная адгезия и свойства распространения. Данные факты представлены в примере 2 (сравнительный опыт с моделью 2.1, 2.2). Дополнительным важным требованием к интравагинальным суппозиториям является то, что они должны достигать всех частей стенки влагалища, включая узкие складки слизистой мембраны. Это может обеспечивать развитие действия на всю поверхность влагалища. Известны суппозитории, в которых активный компонент растворен или суспендирован в зависимо-1 021943 сти от характера указанного активного компонента. Растворенный активный компонент быстро оказывает действие, но из-за плохой адгезивной способности и вязкости раствора он может с трудом прилипать к стенке влагалища и вскоре покидает инфицированную область, поэтому период действия лекарственного средства сокращен, а вероятность рецидива повышена. Еще одним недостатком содержащего растворенный активный компонент суппозитория является то, что введение необходимо повторять много раз в ходе лечения. Эконазол (как правило, в качестве противогрибковых производных имидазола) плохо растворим в воде и масле или в полиэтиленгликолевой основе суппозитория. Следовательно, указанные активные компоненты используют в форме суспензии. Указанная суспензия соответствует терапевтическим требованиям, т.к. частицы прилипают к слизистой мембране влагалища и обеспечивают терапевтически эффективное количество (т.е. микрограмм) активного компонента автозамедленным образом. Действие суппозиторий, которые состоят только из суспендированного активного компонента, является длительным, но указанное действие развивается медленно и существует более низкая вероятность того, что активный компонент достигнет инфицированной области в подходящей концентрации. Фармацевтические композиции, проявляющие благоприятные свойства этих двух лекарственных форм и используемые одновременно, не известны из уровня техники. Известно, что некоторые композиции, содержащие полиэтиленгликоль в качестве носителя, содержат активный компонент частично в растворенной и частично в осажденной форме. Но в случае данных композиций активный компонент осаждается при охлаждении композиции случайным образом и, следовательно, количество, размер частиц и дисперсия указанного осажденного активного компонента являются случайными. Соотношение осажденного и растворенного активного компонента является произвольным и невоспроизводимым; более того, указанное соотношение может меняться в процессе хранения. Целью настоящего изобретения является получение фармацевтического состава, который может обеспечивать присутствие активного компонента в инфицированной области в подходящей форме, подходящем количестве и концентрации в течение достаточного периода времени для оказания желаемого действия и где активный компонент способен достигать всех частей стенки влагалища, включая узкие складки слизистой мембраны. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение основано на открытии, что благоприятные свойства данных двух лекарственных форм можно комбинировать в одной композиции. Неожиданно обнаружили, что указанную композицию можно воспроизводимо изготовить таким образом, что заранее определенная часть активного компонента растворена, а оставшаяся часть находится в суспендированной форме. Лекарственная форма, полученная способом согласно настоящему изобретению, обладает более благоприятными свойствами в отношении развития терапевтического эффекта по сравнению с композициями, содержащими активный компонент только в суспендированной или в растворенной форме. Данное наблюдение можно объяснить тем, что растворенный активный компонент быстро оказывает действие и может проникать гораздо глубже, а суспендированная часть активного компонента может поддерживать данный эффект в течение длительного периода времени. Данный эффект усиливается вязкостью и адгезией носителя. Настоящее изобретение относится к способу получения суппозиториев, в котором заранее определенную часть активного компонента растворяют в смеси, содержащей полиэтиленгликоль и другие эксципиенты, после чего указанную смесь охлаждают и оставшуюся часть активного компонента суспендируют в указанной смеси в твердой форме. Вагинальный суппозиторий, полученный способом по изобретению, содержит противогрибковый активный компонент одновременно в суспендированной и растворенной форме, при этом соотношение суспендированного и растворенного активного компонента является воспроизводимым и не меняется в ходе хранения. Соотношение суспендированного и растворенного активного компонента может варьировать в зависимости от характера активного компонента. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения суппозитория на основе полиэтиленгликоля, содержащего противогрибковый активный компонент в растворенной и суспендированной форме. Суппозиторий получают путем растворения заранее определенной части активного компонента в основе суппозитория, содержащей полиэтиленовый компонент, охлаждения указанной смеси, затем путем суспендирования оставшейся части активного компонента в указанной смеси. Температура плавления основы суппозитория, полученного способом согласно настоящему изобретению, составляет приблизительно 48-52 С, следовательно, она не растворяется при температуре тела. Однако она умеренно гигроскопична и растворима в воде, следовательно, она превращается в жидкость,образует вязкую смесь и растворяется уже под действием минимальной вагинальной жидкости. После превращения в жидкость и во время растворения суспендированная часть активного компонента высвобождается и частицы активного компонента распространяются по стенке влагалища, таким образом образуя первый эффективный "фронт". Суппозиторий, полученный способом согласно настоя-2 021943 щему изобретению, также содержит второй эффективный "фронт". Данный "фронт" образуется путем растворения основы суппозитория в жидкостях организма, которая проникает в замкнутые пространства и между узкими складками слизистой мембраны. Во время растворения полиэтиленгликоль разбавляется водой, следовательно, из-за уменьшения растворимости активный компонент осаждается в форме микрочастиц в месте растворения (т.е. между узкими складками слизистой мембраны), таким образом образуя второй эффективный "фронт". Композиция суппозитория на основе полиэтиленгликоля и полисорбата, получаемого способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержит активный компонент, выбранный из эконазола, нитрата эконазола, бифоназола, бутоконазола, клотримазола, кроконазола, фентиконазола, кетоконазола, миконазола, омоконазола, оксиконазола, сулконазола и/или тиоконазола, более предпочтительно эконазола и/или нитрата эконазола, или фармацевтически приемлемой соли указанных веществ в качестве противогрибкового активного компонента. Фармацевтическая композиция суппозитория, полученного способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержит от 150 до 300 мг эконазола и/или нитрата эконазола. Фармацевтическая композиция суппозитория, полученного способом согласно настоящему изобретению, может содержать полисорбат в качестве эксципиента. Указанный компонент суппозитория, представляющий собой полисорбат, может представлять собой полисорбат 20, полисорбат 60 и/или полисорбат 80, предпочтительно полисорбат 60. Компонент суппозитория, представляющий собой полисорбат,предпочтительно присутствует в количестве 1,5 мас.%. Компонент суппозитория, представляющий собой полимер полиэтиленгликоль, может представлять собой любой из известных полиэтиленгликолей с молекулярной массой от 100 до 4000, предпочтительно макрогол 1500, макрогол 1000 и/или макрогол стеарат. Известные полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 100 до 4000 могут представлять собой, например, следующие вещества: ПЭГ 100, ПЭГ 200,ПЭГ 400, ПЭГ 540, ПЭГ 600, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1450, ПЭГ 1540, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 3350,ПЭГ 4000. Коммерчески доступные содержащие полиэтиленгликоль основы суппозитория также могут быть использованы в качестве основы суппозитория, получаемого способом согласно настоящему изобретению. Дополнительным аспектом настоящего изобретения является способ получения суппозитория, в котором смеси суппозитория вливают в предварительно закрытую полость для формования суппозитория. Данная оболочка может быть использована в качестве конечной упаковки суппозитория. Суппозиторий,получаемый способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно получают путем растворения заранее определенной части активного компонента, предпочтительно 20% в содержащей полиэтиленгликоль основе суппозитория. Полисорбат ранее растворяют в полиэтиленгликоле. После растворения активного компонента смесь охлаждают. Следующая стадия представляет собой суспендирование оставшейся части активного компонента в указанной смеси. Основным преимуществом настоящего изобретения является то, что композиция суппозитория позволяет активному компоненту не только обладать противогрибковым или противовоспалительным действием, но также проникать и поглощаться между узкими складками слизистой мембраны по краю матки и влагалища, таким образом эффективно снижая развитие рецидива. Настоящее изобретение дополнительно пояснено с помощью следующих примеров без ограничения объема настоящего изобретения указанными примерами. Примеры Пример 1. Исследование дисперсии активного компонента. Механизм распределения активного компонента показан на фиг. 1 и 2. Часть суппозитория, полученного согласно примеру 3, помещали в воду с температурой тела в чашку Петри и сегмент оставляли на 5 мин. На фиг. 1 можно увидеть нерасплавленный сегмент. Вокруг нерасплавленного сегмента присутствует белое кольцо, которое представляет собой высвобожденный суспендированный активный компонент. Вокруг указанного белого кольца можно увидеть радиальную полосу микрокристаллов, которые осадились из раствора при уменьшении концентрации вследствие разбавления. Микроскопическую структуру полосы микрокристаллов можно увидеть более подробно на фиг. 2. На указанной фиг. 2 показана матрица, частицы суспендированного активного компонента, которые были суспендированы в матрице и осели из матрицы после плавления, а также микрокристаллы, которые осели из раствора при уменьшении концентрации. Пример 2. Сравнительный пример. Для того чтобы продемонстрировать, что суппозиторий на основе полиэтиленгликоля обладает более благоприятной адгезией и свойствами распространения по сравнению с суппозиториями на маслянистой основе, выполняли некоторые модельные эксперименты. Результаты указанных экспериментов суммированы ниже. 2.1. Тестирование соскальзывания. Выполняли сравнительные эксперименты для исследования адгезивных свойств слизистой мембраны с использованием коммерчески доступного суппозитория на маслянистой основе и суппозитория из примера 3. Цель эксперимента заключалась в установлении того, какой суппозиторий на маслянистой основе или на основе полиэтиленгликоля обладает лучшими адгезивными свойствами в отношении слизистой in vitro. Суппозитории со средней массой 3,3 г отливали из обеих смесей и смесь помечали кристаллическим фиолетовым для облегчения наблюдения. Слой желатина толщиной 1 мм, влитый в 19-мм чашку Петри, служил в качестве модели слизистой оболочки. Поверхность желатина распределяли по 20 мл 0,5-процентной метилцеллюлозной слизистой оболочки непосредственно перед экспериментом. Эксперименты проводили при температуре тела 37 С. При 37 С маслянистый суппозиторий плавили и суппозиторий согласно настоящему изобретению превращали в жидкость путем добавления 1,5 мл воды. Смеси ровно наносили на модели горизонтально так, чтобы вся поверхность модели была покрыта. Через 5 мин указанные модели располагали вертикально и результаты оценивали через 1 мин. На фиг. 3 показаны результаты: суппозиторий на маслянистой основе можно увидеть с левой стороны, а суппозиторий согласно настоящему изобретению можно увидеть с правой стороны фиг. 3. Оценка. Можно сделать вывод, что суппозиторий на маслянистой основе соскальзывал с поверхности и стекал в верхнюю часть модели, адгезия указанного суппозитория не была удовлетворительной. Смесь, получаемая способом согласно настоящему изобретению, прилипала по всей поверхности модели и отекания не наблюдали. Данная смесь обладала более благоприятными адгезивными свойствами. 2.2. Эксперимент с моделью влагалища. Для того чтобы продемонстрировать поведение суппозиториев, во влагалище проводили эксперимент с диализной мембраной за исключением того, что указанную модель использовали для прямого наблюдения вместо измерения выделения активного компонента (Yamazaki M., Itoh S., Sasaki N., TanabeK., Uchiyama M. Modification of the dialysis membrane method for drug release from suppositories. Pharm Res 1993; 10:927-929). Суппозиторий на маслянистой основе и суппозиторий, получаемый способом согласно настоящему изобретению, помещали в мембрану согласно фиг. 4. Мембраны исследовали на водяной бане при 37 С. Через 10 мин маслянистый суппозиторий плавился, тогда как суппозиторий на основе полиэтиленгликоля начинал растворяться из-за низкой влажности, которая могла проникать через мембрану, как это можно видеть на фиг. 5. На фиг. 6 показано состояние суппозиториев через 1 ч. Можно увидеть, что маслянистый суппозиторий полностью растаял и масса суппозитория была прижата к отверстию вдоль складок мембраны изза давления воды (давление в тканях организмов). Суппозиторий, полученный способом согласно настоящему изобретению, полностью не таял, а суспензия проникала в узкие складки мембраны, несмотря на давление воды, и заполняла доступное место. Выводы. Указанные эксперименты подтверждают предварительные данные о том, что суппозитории на основе полиэтиленгликоля обладают гораздо более благоприятной адгезией и свойствами распространения по сравнению с суппозиториями на маслянистой основе. Пример 3. Содержащий эконазол вагинальный суппозиторий. Следующую композицию использовали для получения одного суппозитория с 3300 г: эконазол 300 мг, основа 3000 мг, композиция основы полисорбат 60 1,5%, макрогол 1500 98,5%, изготовление суппозитория (1 кг/300 штук). Расплавляют 985 г макрогола 1500 и 15 г полисорбата 60 растворяют в расплавленной массе. Затем температуру доводят до 60 С и взвешивают 900 г смеси. 18 г эконазола растворяют в смеси при непрерывном перемешивании (это составляет 20% от общего содержания эконазола). После полного растворения смесь доводят до 55 С и оставшиеся 72 г эконазола суспендируют в указанной смеси. Смесь непрерывно перемешивают до вливания. Массу суппозитория вливают в предварительно закрытую покрытую ПЭ полость для формования ПВХ типа формы Erweka и после застывания нагреванием запаивают швы указанной формы. Пример 4. Содержащий нитрат эконазола вагинальный суппозиторий. Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования нитрата эконазола в основе растворяют 85% (85 г) активного компонента и суспендируют 15% (15 г) активного компонента. Пример 5. Содержащий миконазол вагинальный суппозиторий. Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования миконазола в основе растворяют 66% (66,7 г) активного компонента и суспендируют 33% (33,3 г) активного компонента. Пример 6. Содержащий нитрат миконазола вагинальный суппозиторий. Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования нитрата миконазола в основе растворяют 70% (70 г) активного компонента и суспендируют 30% (30 г) активного компонента. Пример 7. Содержащий кетоконазол вагинальный суппозиторий. Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования кетоконазола в основе растворяют 80% (80 г) активного компонента и суспендируют 20% (20 г) активного компонента. Пример 8. Содержащий метронидазол вагинальный суппозиторий. Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования метронидазола в основе растворяют 90% (90 г) активного компонента и суспендируют 10% (10 г) активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ изготовления вагинального суппозитория, содержащего противогрибковый или противовоспалительный активный компонент одновременно в суспендированной и растворенной формах, включающий растворение заранее определенной части активного компонента в смеси полиэтиленгликоля и других эксципиентов, растворенных в ней, охлаждение указанной смеси и суспендирование оставшейся части активного компонента в указанной смеси. 2. Способ по п.1, где противогрибковый активный компонент представляет собой эконазол, нитрат эконазола, бифоназол, бутоконазол, клотримазол, кроконазол, фентиконазол, кетоконазол, метронидазол,миконазол, нитрат миконазола, омоконазол, оксиконазол, сулконазол и/или тиоконазол. 3. Способ по п.1, где суппозиторий содержит от 150 до 300 мг эконазола и/или нитрата эконазола. 4. Способ по п.1, где суппозиторий содержит полисорбат в массе суппозитория в качестве эксципиента и указанный полисорбат представляет собой полисорбат 20, полисорбат 60 и/или полисорбат 80. 5. Способ по п.1, где компонент суппозитория, представляющий собой полимер полиэтиленгликоля, представляет собой полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 100 до 4000. 6. Способ по п.5, где полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 100 до 4000 представляют собой макрогол 1500, макрогол 1000 и/или макрогол стеарат. 7. Способ по п.4, где основа суппозитория содержит 1,5% полисорбата. 8. Способ получения вагинального суппозитория по п.1, включающий вливание массы суппозитория в предварительно закрытую полость для формования суппозитория.