Ингибиторы пролилгидроксилаз

Изобретение, описанное в данном описании, относится к соединению N-[(1,3 дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин или его фармацевтически приемлемой соли, которое является антагонистом HIF пролилгидроксилаз и которое полезно при лечении заболеваний, оказывая благотворное действие путем ингибирования данного фермента, одним из примеров которых является анемия.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СМИТКЛАЙН БИЧАМ КОРПОРЕЙШН (US) Настоящее изобретение относится к определенному гетероароматическому N-замещенному производному глицина, которое является ингибитором HIF пролилгидроксилаз и, таким образом, находит применение для лечения заболеваний, оказывая благотворное действие путем ингибирования данного фермента, одним из примеров которых является анемия. Анемия возникает, когда наблюдается снижение числа эритроцитов в крови или при аномалии их развития, что приводит к снижению содержания кислорода в крови. Анемия часто возникает у больных раком, в особенности у получающих химиотерапию. Анемия часто наблюдается у лиц пожилого возраста, пациентов с заболеванием почек и при целом ряде состояний, ассоциированных с хроническим заболеванием. Часто причиной анемии является снижение продукции эритропоэтина (Еро), результатом чего является предотвращение эритропоэза (созревания эритроцитов). Продукция Еро может быть усилена путем ингибирования пролилгидроксилаз, которые регулируют индуцируемый гипоксией фактор (HIF). Одна стратегия усиления продукции эритропоэтина (Еро) заключается в стабилизации и, таким образом, в усилении транскрипционной активности фактора HIF. Субъединицы HIF- (HIF-1, HIF-2 иHIF-3) легко разрушаются протеосомами в условиях нормального содержания кислорода путем гидроксилирования пролиновых остатков пролилгидроксилазами (EGLN1, 2, 3). Гидроксилирование пролиновых остатков делает возможным взаимодействие с белком Гиппеля-Линдау (VHL), компонентом Е 3 убиквитинлигазы. Это приводит к убиквитинации HIF и его последующему разрушению. В условиях гипоксии ингибирующая активность пролилгидроксилаз подавлена, поэтому субъединицы HIF стабилизированы, и транскрибируются отвечающие на HIF гены, включая ген Еро. Таким образом, ингибирование пролилгидроксилаз приводит к повышению содержания HIF и, таким образом, усилению продукции Еро. Соединение по настоящему изобретению обеспечивает средства ингибирования указанных гидроксилаз, усиливая продукцию Еро и обеспечивая, тем самым, лечение анемии. Путем введения такого соединения также может достигаться благоприятный эффект при ишемии, инфаркте миокарда, инсульте и для цитопротекции. В одном варианте настоящее изобретение относится к соединению N-[(1,3-дициклогексил-6 гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин или его фармацевтически приемлемой соли. Для применения в терапии соединение настоящего изобретения, а также его соли, могут вводиться в виде беспримесного препарата, т.е. не содержащего дополнительного носителя, более частой практикой является приготовление смеси активного ингредиента и носителя или разбавителя. Соответственно настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые содержат настоящее соединение или его соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Носитель (носители), разбавитель (разбавители) или эксципиент (эксципиенты) должны быть приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать неблагоприятного воздействия на реципиента. Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих заданное количество активного ингредиента. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения по изобретению, в зависимости от подвергаемого лечению состояния, пути введения, возраста, массы и общего состояния пациента, или фармацевтические композиции могут быть представлены в виде единичных дозированных форм, содержащих заданное количество активного ингредиента. Предпочтительными единичными дозированными композициями являются такие композиции, которые содержат суточную дозу или субдозу, указанную выше в данном описании, или подходящую часть активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем,например пероральным (включая буккальный и подъязычный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, подъязычный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например путем объединения соединения по изобретению с носителем (носителями) или эксципиентом (эксципиентами). Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий типа "масло в воде" или жидких эмульсий типа "вода в масле". Капсулы изготавливают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения формованных желатиновых оболочек. Перед операцией наполнения в порошковую смесь могут быть добавлены глиданты и лубриканты, такие как коллоидный кремнезем, тальк, стеарат магния, стеарат кальция и твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания в капсулы также могут быть добавлены разрыхлители и солюбилизаторы, такие как агар-1 018220 агар, карбонат кальция и карбонат натрия. Более того, при желании или необходимости, в состав смеси могут быть также включены подходящие связующие вещества, лубриканты, разрыхлители и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, нейтральные сахара, такие как глюкоза или -лактоза, кукурузные подсластители, нейтральные или синтетические камеди, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Лубриканты, используемые в указанных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия,ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, но, не ограничиваясь ими,крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки производят,например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или спекания, добавления лубриканта и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного с описанным выше разбавителем или основой и необязательно со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, усилителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована при помощи формовочного пресса для таблетирования путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены со свободно-текучим инертным носителем и спрессованы в таблетки сразу, без стадий гранулирования или спекания. Могут быть нанесены прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из пленки шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и глянцевое покрытие из воска. Для распознавания различных дозированных форм в покрытия могут быть добавлены красители. Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде единичной дозированной формы таким образом, что данное количество содержит заранее определенное количество соединения по изобретению. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в ароматизированном подходящим образом водном растворе, тогда как эликсиры готовят с использованием нетоксичного спиртового растворителя. Суспензии могут быть получены путем диспергирования соединения в нетоксичном растворителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовая добавка, такая как масло перечной мяты, и натуральные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное. Когда это целесообразно, единичные дозированные формы композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Для продления или задержки высвобождения также может быть получена композиция, например, путем нанесения покрытия или погружения дисперсного материала в полимеры, воск и тому подобное. Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм. Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозольных составов. Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворимые вещества, делающие композицию изотоничной по отношению к крови выбранного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковках с одной или несколькими разовыми дозами, например герметично закрытыми ампулами или флаконами, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток могут быть приготовлены инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения. Следует понимать, что в дополнение к конкретно указанным выше ингредиентам фармацевтическая композиция может содержать другие общепризнанные в данной области средства в зависимости от типа композиции, например композиции для перорального введения могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от целого ряда факторов, например от возраста или массы реципиента, конкретного состояния, требующего лечения, и его тяжести, природы композиции и пути введения, и, в конечном счете, может быть выбрана лицом, назначающим лекарственное лечение. Тем не менее, эффективное количество соединения по изобретению для лечения анемии, как правило, находится в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Для взрослого млекопитающего массой 70 кг фактическое суточное количество подходящим образом составляет от 7 до 700 мг, и это количество может вводиться в виде однократной суточной дозы и может быть разделено на ряд (например, на две, три, четыре, пять или шесть) субдоз так, что общая суточная доза остается той же самой. Эффективное количество соли может быть определено per se как пропорция эффективного количества соединения настоящего изобретения. Предусматривается, что сходные дозы могут быть подходящими для лечения других состояний, приведенных выше в данном описании. ОпределенияDMA - N,N-диметилацетамид ДМФА - N,N-диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия ЯМР - ядерный магнитный резонанс к.т. - комнатная температура ТФУК - трифторуксусная кислота ТГФ - тетрагидрофуран Химическая дополнительная информация. Соединение по настоящему изобретению может быть получено известным специалистам в области органического синтеза способом. Экспериментальная часть Пример 18.N-[(1,3-Дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин. Способ 1. 18.1 а) 1,3-Дициклогексил-2,4,6-(1H,3H,5H)пиримидинтрион. Дициклогексилмочевину (3,0 г, 13,39 ммоль) перемешивали в хлороформе (80 мл) и обрабатывали раствором малонилдихлорида (1,3 мл, 13,39 ммоль) в хлороформе (20 мл), который добавляли по каплям в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 50C в течение 4 ч, промывали 1 М хлористо-водородной кислоты и упаривали на силикагеле. Флэш-хроматография (10-30% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (2,13 г, 55%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 4,46 (тт, J=12,13, 3,54 Гц, 2H),3,69 (с, 2H), 2,15 (кв д, J=12,46, 3,28 Гц, 4H), 1,77 (д, J=13,14 Гц, 4H), 1,59 (т, J=12,76 Гц, 6H), 1,26 (кв,J=12,97 Гц, 4H), 1,04-1,16 (м, 2H). 18.1b)N-[(1,3-Дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин. К смеси 1,3-дициклогексил-2,4,6-(1 Н,3H,5H)пиримидинтриона (2,1 г, 7,15 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,47 мл, 14,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли этилизоцианатоацетат (802 мкл, 7,15 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 М хлористо-водородной кислотой (2) и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и обрабатывали 1 М гидроксидом натрия (5 мл). Смесь перемешивали в течение 72 ч, подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Оставалось некоторое количество сложного эфира, поэтому раствор упаривали, растворяли остаток в 1 М растворе гидроксида натрия при нагревании и перемешивали в течение 2 ч. Смесь подкисляли добавлением 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (2). Объединенные экстракты промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, сушили и упаривали до твердого вещества, которое суспендировали в смеси диэтилового эфира и гексана, отделяли, промывали той же смесью растворителей и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г, 66%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 13,07 (ушир. с,1H), 10,19 (т, J=5,31 Гц, 1H), 4,63 (т, J=10,99 Гц, 2H), 4,12 (д, J=5,56 Гц, 2H), 2,27 (кв, J=11,71 Гц, 4H),1,79 (д, J=12,88 Гц, 4H), 1,50-1,69 (м, 6H), 1,28 (кв, J=12,97 Гц, 4H), 1,12 (кв, J=12,72 Гц, 2H). Способ 2. 18.2 а) 1,3-Дициклогексил-2,4,6-(1 Н,3H,5H)пиримидинтрион. К холодному (0C) раствору малоновой кислоты (64,1 г; 0,616 моль) в безводном ТГФ (300 мл) в течение 30 мин по каплям добавляли раствор N,N-дициклогексилкарбодиимида (254 г; 1,23 моль) в безводном ТГФ (700 мл). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч (через 1 ч смесь становилась очень густой от осадка, поэтому для улучшения перемешивания добавляли дополнительное количество ТГФ (500 мл. Смесь фильтровали, упаривали фильтрат с получе-3 018220 нием желтого твердого вещества, которое немедленно суспендировали в этаноле (1 л) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры,затем фильтровали и промывали твердое вещество холодным метанолом (250 мл) с получением указанного в заголовке соединения (129,4 г; 72%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц,ДМСО-d6)м.д. 1,03-1,18 (м, 2H), 1,18-1,34 (м, 4H), 1,59 (т, J=13,14 Гц, 6H), 1,76 (д, J=12,88 Гц, 4H),2,04-2,24 (м, 4H), 3,69 (с, 2H), 4,35-4,54 (м, 2H). 18.2b) Этил-N-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицинат. Раствор 1,3-дициклогексил-2,4,6-(1 Н,3H,5H)пиримидинтриона (120,0 г; 0,41 моль) и диизопропилэтиламина (105,8 г; 0,82 моль) в дихлорметане (1 л) перемешивали, по каплям обрабатывали раствором этилизоцианоацетата (53,0 г; 0,41 моль) в дихлорметане (500 мл) и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь по каплям обрабатывали 6 М водной хлористоводородной кислотой (500 мл), отделенный органический слой сушили и упаривали. Полученное твердое вещество суспендировали в гексанах (500 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем смесь оставляли охлаждаться и фильтровали, с получением этил-N-[(1,3 дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицината (159,1 г; 92%) в виде кремового порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)м.д. 1,24 (с, 2H), 1,37 (с, 7H), 1,521,76 (м, 6H), 1,78-1,94 (м, 4H), 2,25-2,48 (м, 4H), 4,17 (д, J=5,81 Гц, 2H), 4,28 (кв, J=7,24 Гц, 2H), 4,74 (с,2H), 10,37 (т, J=4,67 Гц, 1H). 18.2 с)N-[(1,3-Дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин. Перемешанную суспензию этил-N-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5 пиримидинил)карбонил]глицината (159,0 г; 0,377 моль) в этаноле (1,5 л) по каплям обрабатывали 6 М водным гидроксидом натрия (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор подкисляли добавлением по каплям 6 М водной хлористо-водородной кислоты (300 мл), разбавляли водой (1 л) и затем фильтровали. Неочищенное твердое вещество суспендировали в воде (2 л), затем энергично перемешивали и нагревали при 35C в течение 1 ч, фильтровали и сушили. Затем твердое вещество (138 г) кристаллизовали из "ледяной" уксусной кислоты (1,5 л) (с горячим фильтрованием для удаления небольшого количества нерастворимых веществ). Твердое вещество, которое кристаллизовалось при охлаждении, отделяли и промывали холодной "ледяной" уксусной кислотой (3100 мл) с получением N-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицина (116,2 г; 78%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,11 (д,J=12,88 Гц, 2H), 1,27 (кв, J=12,80 Гц, 4H), 1,62 (с, 6H), 1,70-1,90 (м, J=12,88 Гц, 4H), 2,11-2,44 (м, 4H),4,11 (д, J=5,81 Гц, 2H), 4,45-4,77 (м, 2H), 10,19 (т, J=5,81 Гц, 1H), 13,08 (с, 1H). Биологическая дополнительная информация В последующих ссылках представлена информация о ферментах-мишенях, HIF пролилгидроксилазах и способах и материалах для измерения их ингибирования малыми молекулами. М. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K.I. Kivirikko, and J. Myllyharju "Characterization of the HumanHis-MBP-EGLN3 (6HisMBPAttBlEGLN3(1-239 экспрессировали в Е. coli и очищали на колонке для аффинной хроматографии (амилаза). Biotin-VBC [6HisSumoCysVHL(2-213), 6HisSumoElonginB(1118) и 6HisSumoElonginC(1-112)] и His-GB1-HIF2-CODD (6HisGBltevHIF2A(467-572 экспрессировали в Е. coli. Метод. Для определения ингибирования EGLN3 использовали меченый Cy5 HIF2 CODD и меченный биотином комплекс VBC. Гидроксилирование EGLN3 субстрата Cy5CODD приводит к его распознаванию меченым биотином комплексом VBC. Добавление хелата европий/стрептавидин (Eu/SA) приводит к сближению Eu с Cy5 в продукте, что дает возможность производить детектирование по переносу энергии. Соотношение эмиссии Cy5 и Eu (соотношение LANCE) представляет собой итоговое считывание,поскольку этот нормированный параметр обладает значительно меньшей вариабельностью по сравнению с эмиссией собственно Cy5. Затем в 384-луночный микропланшет Corning NBS добавляли 50 нл ингибиторов в ДМСО (или ДМСО контроля) и затем добавляли 2,5 мкл фермента [50 мл буфера (50 мМ HEPES/50 мМ KCl)+1 мл 10 мг/мл BSA в буфере+6,25 мкл 10 мг/мл раствора FeCl2 в воде+100 мкл 200 мМ раствора аскорбиновой кислоты в воде+15,63 мкл EGLN3] или контроля [50 мл буфера+1 мл 10 мг/мл BSA в буфере+6,25 мкл 10 мг/мл раствора FeCl2 в воде+100 мкл 200 мМ раствора аскорбиновой кислоты в воде]. После 3 мин инкубации добавляли 2,5 мкл субстрата [50 мл буфера+68,6 мкл биотин-VBC+70,4 мкл Eu (маточный раствор 710 мкг/мл)+91,6 мкл Cy5CODD+50 мкл 20 мМ раствора 2-оксоглутаровой кислоты в воде+0,3 мМCHAPS] и инкубировали в течение 30 мин. Для обработки изображения микропланшеты помещали вPerkinElmer Viewlux. При анализе зависимостей от дозы нормированные данные аппроксимировали при помощи ABASE/XC50 и уравнения y=a+(b-а)/(1+(10 х/10 с)d), где а представляет собой минимальную активность (%), b представляет собой максимальную активность (%), с представляет собой pIC50 и d представляет собой угол наклона. Все представленные в качестве примеров в данном описании соединения продемонстрировали в данном анализе in vitro способность ингибировать EGLN3 со значениями IC50 в диапазоне концентраций от 0,8 нМ до 20 мкМ. Указанный диапазон концентрации представляет собой данные, накопленные в процессе подготовки к подаче данной заявки. В последующих тестах могут быть обнаружены расхождения в данных IC50 вследствие различий в используемых реагентах, условиях проведения и вариациях метода (методов) анализа по сравнению с представленным в данном описании. Таким образом, указанные значения должны рассматриваться скорее как иллюстративные, чем абсолютные. Измерение белка Еро, продуцируемого клеточной линией Hep3B, по методу ELISA. Клетки Hep3B, полученные от American Type Culture Collection (ATCC), высевали в концентрации 2104 клеток/лунка в 96-луночные микропланшеты с модифицированной по способу Дульбекко средой Игла (DMEM)+10% FBS. Клетки инкубировали при 37C/5% CO2/90% влажность (стандартные условия культивирования клеточной культуры). После закрепления в течение ночи среду удаляли и заменяли средой DMEM без сыворотки, содержащей тестируемое соединение или отрицательный контроль ДМСО. После 48 ч инкубации культуральную среду отделяли и анализировали по методу ELISA для количественного определения белка Еро. При анализе Hep3B по методу ELISA все из протестированных соединений примеров продемонстрировали значения EC50 в диапазоне от 0,4 до 100 мкМ при использовании реагентов и в условиях проведения анализа,указанных выше в данном описании. При анализе Hep3B по методу ELISA соединения примеров продемонстрировали значения EC50 свыше 100 мкМ, максимальной протестированной концентрации. Указанный диапазон концентрации представляет собой данные, накопленные в процессе подготовки к подаче данной заявки. В последующих тестах могут быть обнаружены расхождения в данных IC50 вследствие различий в используемых реагентах, условиях проведения и вариациях метода (методов) анализа, по сравнению с представленным в данном описании. Таким образом, указанные значения должны рассматриваться скорее как иллюстративные, чем абсолютные. Полагают, что указанные соединения полезны для описанной выше терапии и не обладают неприемлемыми или неблагоприятными эффектами при применении в соответствии с установленной схемой терапии. Приведенные выше примеры и методы анализа представлены с целью пояснения настоящего изобретения, но не его ограничения. Авторы изобретения оставляют за собой право на то, что определено формулой настоящего изобретения.N-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо 1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль N-[(1,3 дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицина. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. 5. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения анемии у человека. 6. Применение соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем для производства лекарственного средства для лечения анемии у человека.