Способ получения дарифенацина гидробромида

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДАРИФЕНАЦИНА ГИДРОБРОМИДА Способ получения (3S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил)-,-дифенил-3-пирролидина ацетамида гидробромида, где 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин или его соль с органической кислотой алкилируют в присутствии неорганического основания 5-(2-бромэтил)-2,3 дигидробензофураном в гетерогенной системе растворителей воды и органического растворителя,выбранного из C6-C9 алифатических, алициклических или ароматических углеводородов, после разделения двух фаз выделяют сырое основание дарифенацина, которое превращают в гидробромид путем добавления C3-С 9 кетона или С 3-С 9 спирта и концентрированной бромистоводородной кислоты. Область техники Изобретение относится к новому способу получения (3S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил],-дифенил-3-пирролидинацетамида гидробромида, известного под непатентованным названием дарифенацина гидробромид и применяемого для лечения гиперактивного мочевого пузыря и недержания мочи. Предшествующий уровень техники Данное вещество было впервые описано в EP 388054. Способ его получения в соответствии с этим документом представлен на приведенной ниже схеме. Схема 1 Особенно предпочтительное воплощение представлено на схеме 2, где вещество VII алкилируют 5(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном (VIII) в присутствии поташа (углекислого калия) путем кипячения с обратным холодильником в ацетонитриле. Сырой дарифенацин (IX) очищают, используя колоночную хроматографию, и кристаллизуют из диизопропилового эфира. Схема 2 Синтез дарифенацина путем N-алкилирования пирролидина VII 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном (VIII) Дарифенацина гидробромид получают путем осаждения очищенного основания дарифенацина, растворенного в ацетоне, добавлением концентрированного водного HBr. Однако при повторном воспроизведении данные методы не обеспечивают продукт приемлемого качества при допустимом промышленно применимом выходе. Обнаружили, что часть полученного дарифенацина претерпевает последовательное алкилирование до второй стадии, образуя дважды замещенное вещество X. В ходе реакции также происходят нежелательные взаимодействия 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофурана VIII, а именно гидролиз с образовани-1 017928 ем гидроксипроизводного (XI) и отщепление с образованием винилового производного (XII). Все эти реакции снижают выход желаемого вещества и осложняют получение высококачественного АФИ (активного фармацевтического ингредиента). Путем воспроизведения вышеупомянутого способа получали вещество с приведенным ниже содержанием составных частей в соответствии с ВЭЖХ [%] Способ очистки дарифенацина был опубликован в WO 03080599 A1. Дарифенацин в трет-амиловом спирте нагревают с амберлитом (22 ч), твердую фракцию отфильтровывают, растворитель выпаривают из фильтрата и остаток растворяют в толуоле; сольват дарифенацина с толуолом выделяют путем охлаждения. Данный сольват можно непосредственно использовать для получения дарифенацина гидробромида (сольват растворяют в 2-бутаноле, добавляют концентрированный HBr и соль дарифенацина выделяют путем охлаждения). Другим способом очистки дарифенацина, описанным в том же документе, является преобразование сольвата дарифенацин/толуол в гидрат дарифенацина (сольват растворяют в ацетонитриле и добавляют воду при постепенном отделении дарифенацина гидрата (схема 3, который можно использовать для получения солей или можно непосредственно включать в фармацевтические формы. Гидрат необязательно можно преобразовать в гидробромид подобно сольвату. Схема 3 Способы получения сырого дарифенацина и его преобразования в гидробромид Во время воспроизведения способа очистки было возможно отделить часть вещества X в твердофазной форме после растворения сырого дарифенацина в толуоле. Однако попытка получить желаемый сольват дарифенацина с толуолом из раствора в толуоле была безуспешной в процессе воспроизведения. Это означает, что данный способ не приводит к получению чистого вещества. В WO 2007076159 (TEVA) описано получение дарифенацина из этилхлорида дигидробензофурана и тартрата карбамоил(дифенилметил)пирролидина в водной фазе с использованием K2CO3 в качестве основания. После охлаждения реакционной смеси добавляют н-бутанол, водную и органическую фазы разделяют, добавляют ацетангидрид и проводят взаимодействие с концентрированной бромистоводородной кислотой (48%). Данный способ позволяет получить вещество с удовлетворительным выходом, примерно 77%; однако реакция в водной фазе идет в расплаве, который является очень густым, что вызывает технологические проблемы, например, затрудненное перемешивание, прилипание смеси к стенкам сосуда, в котором протекает реакция и т.д. Во время воспроизведения этого метода обнаружили, что ацетангидрид вызывает частичное разложение продукта и образование дополнительных примесей. Сырой продукт, получен-2 017928 ный данным способом, невозможно преобразовать в гидробромид без дополнительной очистки. Nбутанол, упомянутый в этой методике, частично смешивается с водой, что также отрицательно влияет на выход процесса. Содержание составных частей (ВЭЖХ [%]) в сыром продукте при воспроизведении способа в соответствии c WO 2007076159 (TEVA): Взаимодействие с этилхлоридом дигидробензофурана:VII 2,8 VIII 0,5 IX 77,5 X 9,5 XI 2,0 XII 2,4. Вышеупомянутый анализ описанных методов и попыток их воспроизведения выявил, что соединение X представляет основную проблему. Во время применения никогда не было возможно получить продукт, который содержал бы менее 5% этой примеси. Это вещество подобно желаемому продукту по своим свойствам, оно имеет схожую растворимость в большинстве растворителей и, кроме того, оно также переходит в гидробромид или другие соли. В связи с этим очень трудно отделить данное вещество путем нормальной кристаллизации основания или одной из солей дарифенацина. Хотя доказано, что толуол пригоден для этой цели в вышеописанных способах (WO 03080599 A1),после отделения части вещества X было невозможно получить желаемый сольват дарифенацина с толуолом. Оказывается, этот метод с трудом применим без дополнительной модификации, и он не приводит к желаемому чистому продукту. Описание изобретения Изобретение относится к новому способу получения (3S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил],-дифенил-3-пирролидинацетамида гидробромида, известного под непатентованным названием дарифенацина гидробромид, формулы I который заключается в алкилировании 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидина или его соли с органической кислотой в присутствии неорганического основания 5-(2-бромэтил)-2,3 дигидробензофураном в гетерогенной системе растворителей воды и C6-C9 алифатического, эпициклического или ароматического углеводорода, удалении остатка воды из органической фазы после разделения двух фаз и добавлении к смеси C3-C9 кетона и концентрированной бромисто-водородной кислоты. Авторы изобретения обнаружили, что на селективность реакции влияет тип используемого растворителя. Алкилирование на атоме азота пирролидина является нуклеофильным замещением, которое идет,в основном, по механизму SN2 для первичных алкилов. Как правило, эти реакции проводят в полярных апротонных растворителях, таких как ДМФ, ДМСО или ацетонитрил (см. EP 388054). В протонных растворителях происходит сольватация атома азота пирролидина, которая снижает его реактивность. В неполярных растворителях реакция, как правило, не обладает какой-либо наблюдаемой скоростью или идет очень медленно. Данные растворители не пригодны, поскольку в активированном комплексе образуются заряды, и, следовательно, возрастание полярности растворителя значительно ускоряет реакцию. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при проведении реакции в неполярном растворителе ее скорость удовлетворительна, но особое преимущество состоит в том, что подавлена последующая реакция,образующая вещество X, которое существенно осложняет выделение дарифенацина гидробромида в кристаллической форме и существенно снижает выход АФИ. Данный способ позволяет получать продукт очень высокого качества с низким содержанием примесей и относительно высоким выходом примерно 85-90% без необходимости специальной очистки сырого продукта перед его преобразованием в гидробромид. Реакция может быть описана с помощью схемы 4. Для получения дарифенацина 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме основания или в виде соли, выбранной из соли винной, щавелевой, малоновой, янтарной или лимонной кислоты или другой органической кислоты. Реакцию проводят в присутствии неорганического основания, выбранного из щелочных карбонатов, гидроксидов или фосфатов. Алкилирование проводят в гетерогенной системе растворителей воды и растворителя, выбранного из C6-C9 алифатических, алициклических или ароматических углеводородов, например толуола, бензола,гексана, циклогексана, гептана, ортоксилола, метаксилола или параксилола. Для этой цели циклогексан является особенно пригодным. Оба промежуточных соединения поздних стадий взаимодействуют в эквимолярном соотношении таким образом, что реактивное основание вещества VII высвобождается из соответствующей соли в водном растворе неорганического основания. Затем основание VII переходит в органическую фазу, где промежуточное соединение VIII растворяется, и реакция идет в апротонной среде, где атом азота пирролидина не сольватирован и, следовательно, его реактивность не снижена. Весь процесс идет как однореакторный при температуре 80-110C. Время реакции составляет примерно 3,5 ч. После охлаждения две фазы разделяют и продукт выделяют. После проведения алкилирования, разделения водной и органической фаз и возможной экстракции водной фазы используемым органическим растворителем выделяют дарифенацин основание. Это выделение может происходить либо путемвыпаривания растворителя, либо путем кристаллизации продукта. Возможна также комбинация обоих способов, т.е. кристаллизация после частичного выпаривания растворителя. Способ зависит от выбранного растворителя; например в случае толуола растворитель отгоняют, а в случае циклогексана сырое основание кристаллизуют после охлаждения органической фазы. За алкилированием и выделением основания дарифенацина следует преобразование продуктадарифенацина в его гидробромид. Кристаллический дарифенацина гидробромид 3S)-1-[2-(2,3-дигидро 5-бензофуранил)этил]-,-дифенил-3-пирролидинацетамида гидробромид) выделяют из раствора после добавления концентрированной бромисто-водородной кислоты (48%) к раствору основания в кетоне,выбранном из диметилкетона, метилэтилкетона, диэтилкетона, дипропилкетона, диизопропилкетона,дибутилкетона, ди-трет-бутилкетона или другого C3-C9 кетона. Вместо кетонов с подобным результатом можно использовать спирты, например трет-бутанол, амиловый спирт и т.д. Для преобразования в бромид водорода и последующей кристаллизации наиболее подходящим из этих типов растворителей оказывается метилэтилкетон (2-бутанон). С помощью способа согласно настоящему изобретению можно получить приемлемый продукт высокой чистоты с выходом примерно 85%. Во всех воплощениях изобретения получали продукт с содержанием вещества X ниже 3%, в большинстве случаев ниже 2%. Типичный состав продукта, полученного в соответствии с данным изобретением, можно охарактеризовать приведенным ниже содержанием составных частей в соответствии с ВЭЖХ [%]:VII 0,5-0,7 VIII 0,9-1,2 IX 89,0-90,0 X 1,4-2,0 XI 0,4-0,5 XII 1,1-1,5. Такое основание дарифенацина можно затем преобразовать без дополнительной очистки в желаемую соль и путем ее кристаллизации можно получить вещество чистоты, требуемой для АФИ. Изобретение продемонстрировано далее с помощью приведенных ниже примеров. Пример 1. Промежуточное соединение поздних стадий VII (4,3 г; 0,01 моль) перемешивают в водном растворе фосфата калия (9,43 г; 0,041 моль в 20 мл воды) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор промежуточного соединения VIII (2,41 г; 0,011 моль) в толуоле (20 мл) и смесь нагревают на масляной бане при T=90C при перемешивании в течение 3,5 ч. После охлаждения слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют толуолом. Объединенные толуольные экстракты встряхивают с водой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в метилэтилкетоне и добавляют эквимолярное количество 48% бромисто-водородной кислоты. Выделенный дарифенацина гидробромид отфильтровывают и сушат. Выход: 85% от теоретического. Пример 2. Промежуточное соединение поздних стадий VII (4,3 г; 0,01 моль) перемешивают в водном растворе карбоната калия (6,1 г; 0,044 моль в 20 мл воды) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор промежуточного соединения VIII (2,41 г; 0,011 моль) в толуоле (20 мл) и смесь нагревают на масляной бане при T=90C при перемешивании в течение 3,5 ч. После охлаждения слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют толуолом. Объединенные толуольные экстракты встряхивают с водой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в метилэтилкетоне и добавляют эквимолярное количество 48% бромисто-водородной кислоты. Выделенный дарифенацина гидробромид отфильтровывают и высушивают. Выход: 86% от теоретического. Пример 3. Промежуточное соединение поздних стадий VII (4,3 г; 0,01 моль) перемешивают в водном растворе фосфата калия (9,43 г; 0,041 моль в 20 мл воды) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор промежуточного соединения VIII (2,41 г; 0,011 моль) в циклогексане (20 мл) и смесь нагревают в масляной бане T=90C при перемешивании в течение 3,5 ч. Слои разделяют горячими. Циклогексановый раствор охлаждают до комнатной температуры при интенсивном перемешивании. Таким образом, выделяют основание дарифенацина. Продукт отфильтровывают и сушат. Основание растворяют в метилэтилкетоне и добавляют эквимолярное количество 48% бромисто-водородной кислоты. Выделенный дарифенацина гидробромид отфильтровывают и сушат. Выход: 85% от теоретического. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения(3S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-,-дифенил-3 пирролидинацетамида гидробромида,отличающийся тем,что 3-(S)-(1-карбамоил-1,1 дифенилметил)пирролидин или его соль с органической кислотой алкилируют в присутствии неорганического основания 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном в гетерогенной системе растворителей воды и органического растворителя, выбранного из C6-C9 алифатических, алициклических или ароматических углеводородов, после разделения двух фаз выделяют сырое основание дарифенацина, которое преобразуют в гидробромид путем добавления C3-C9 кетона или C3-C9 спирта и концентрированной бромистоводородной кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме основания. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме соли, выбранной из солей с винной, щавелевой, малоновой, янтарной или лимонной кислотами. 4. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме соли с винной кислотой. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что неорганическое основание выбрано из щелочных карбонатов, гидроксидов или фосфатов. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что основание представляет собой фосфат калия или его гидрат. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что гетерогенная система растворителей представляет собой воду и органический растворитель, выбранный из толуола, бензола, гексана, циклогексана, гептана, ортоксилола, метаксилола и параксилола. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой циклогексан. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что растворитель для преобразования основания (3S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-,-дифенил-3-пирролидинацетамида в его гидробромид выбран из диметилкетона, метилэтилкетона, диэтилкетона, дипропилкетона, диизопропилкетона,дибутилкетона и ди-трет-бутилкетона. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что растворитель представляет собой метилэтилкетон.