Таблетки циталопрама гидробромида

010290 Область изобретения Изобретение относится к таблеткам, содержащим в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, и к способу их изготовления. Предшествующий уровень техники Циталопрам, а именно 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила гидробромид, является хорошо известным антидепрессантным лекарством, которое имеет следующую структуру: Это вещество представляет собой белый или почти белый мелкий кристаллический порошок, обычно имеющий средний размер частиц менее чем 20 мкм. Когда циталопрам гидробромид применяют в качестве фармацевтического агента, его препарат готовят в виде таблеток в оболочке, а именно таблеток с пленочным покрытием. Как известно, в дополнение к активному ингредиенту таблетки также содержат эксципиенты (наполнители, связующие агенты,разрыхлители, скользящие вещества, антифрикционные агенты). С целью поддержания в процессе производства высокого уровня однородности таблеток по массе и содержимому на современных таблеточных аппаратах можно таблетировать только смеси активного ингредиента и эксципиентов, обладающие хорошей сыпучестью и не склонные к расслоению. Поэтому перед таблетированием активные ингредиенты и вспомогательные вещества следует превращать в агрегаты в виде гранул, пригодные для таблетирования, в ходе различных операций. Подробное описание этих операций можно найти в технической литературе, например Rcz I., Selmeczi В.: Gygyszer-technlogia 3., Selmeczi В.: Gygyszer-formatan,Medicina, Budapest, 2001. В основном, подготовительные операции могут быть основаны на трех следующих принципах: методика смешивания порошков; методика сухой грануляции; методика влажной грануляции. По методике смешивания порошков активный ингредиент перемешивают до получения однородной смеси с легко таблетируемыми эксципиентами. Поэтому эту методику также называют прямым таблетированием (прессованием). Недостаток этого способа состоит в том, что его можно применять только к небольшой части активных ингредиентов, то есть только в случае тех активных ингредиентов, которые сами по себе являются легко таблетируемыми или сыпучими, либо которые можно применять в низких дозах. В случае методики сухой грануляции активный ингредиент перемешивают до получения однородной смеси с легко таблетируемыми эксципиентами, а затем прессуют (уплотняют, брикетируют или предварительно таблетируют), прессованное вещество измельчают, просеивают, смешивают с дополнительными эксципиентами и таблетируют. В случае методики влажной грануляции активный ингредиент или, возможно, смесь активного ингредиента и таблетируемых эксципиентов увлажняют раствором так называемого гранулирующего агента или только растворителем. В данном случае образуются гранулы большего размера, которые затем высушивают, измельчают, просеивают, смешивают с дополнительными эксципиентами и прессуют в таблетки. В последнее время влажная грануляция является наиболее широко распространенной методикой для операций предварительного таблетирования. Причиной этого факта является то, что, хотя этот способ является самым сложным и самым дорогостоящим среди трех вышеупомянутых, он является самым надежным в том смысле, что в результате его использования можно гарантированно изготовить таблетки в соответствующем количестве. С другой стороны, прямое прессование является простейшим и самым дешевым способом, но для него сложно, а в некоторых случаях и невозможно выбрать подходящие эксципиенты. Но именно потому, что данный способ является простым и дешевым, в фармацевтической промышленности существует большая потребность в замене методик грануляции методиками прямого прессования. Для замены метода влажной грануляции методика сухой грануляции является альтернативой методу прямого прессования, учитывая как громоздкий характер, так и стоимость метода влажной грануляции. Согласно литературе имеющиеся в продаже таблетки с пленочным покрытием, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, производят с помощью влажной грануляции из гранулята, изготавливаемого путем сушки псевдоожижением (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133).-1 010290 Причина этого состоит в том, что циталопрам гидробромид, полученный общепринятыми способами,представляет собой кристаллический порошок из частиц мелкого размера, имеющий средний размер частиц менее чем 20 мкм, измеренный с помощью лазерной гранулометрии. Исходя из существующего уровня техники, при таблетировании циталопрама гидробромида,имеющего столь малый размер частиц, путем прямого прессования можно предполагать возникновение двух проблем. Первая состоит в том, что вследствие малого размера частиц активного ингредиента сыпучесть однородной смеси, содержащей циталопрам гидробромид в смеси с эксципиентами таблетирования, является слабой, и поэтому однородность таблеток по массе не соответствует требованиям фармакопеи. Другая проблема состоит в том, что, если с целью улучшения соответствующей сыпучести используют эксципиенты, имеющие несколько больший размер частиц, порошкообразная смесь может расслаиваться во время прессования в таблетки, что приводит в результате к непостоянству по содержанию активного ингредиента. В основном, требования, относящиеся к качеству таблеток, устанавливаются фармакопеями. Указанные требования не являются совершенно единообразными, но, как правило, требования Европейской и Американской фармакопей (Ph. Eur. и USP, соответственно) должны учитываться фармацевтической промышленностью, которая становится все более интернациональной. В отношении однородности таблеток по содержимому требования, относящиеся к критическим параметрам, приведены ниже. ОСО: относительное стандартное отклонение 1 Европейская фармакопея, издание 4, 2002, с. 199-200, Council of Europe, Strasbourg. 2 Фармакопея США, издание 26, 2003, с. 2227, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville. В соответствии с общим направлением в производстве таблеток разработка способа прямого прессования была также предпринята в случае циталопрама гидробромида. Согласно международной патентной заявкеWO 01/80619 твердая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая циталопрам гидробромид, может быть получена путем прямого прессования, если средний размер частиц циталопрама гидробромида составляет по меньшей мере 40 мкм, предпочтительно в интервале 40-200 мкм, даже более предпочтительно 45-150 мкм и наиболее предпочтительно 50-100 мкм. Поскольку циталопрам гидробромид с таким размером частиц не может быть получен общепринятыми способами, в указанной патентной заявке также предложен способ получения циталопрама гидробромида с увеличенным размером частиц, необходимым для прямого прессования. Достаточно очевидно, что данный способ не является приемлемым решением, поскольку на практике уменьшение стоимости, достигнутое за счет использования способа прямого прессования, в несколько раз меньше затрат на перекристаллизацию активного ингредиента. Чтобы преодолеть вышеуказанную проблему, авторы того же изобретения предложили другой способ в WO 01/80619 увеличения размера частиц циталопрама гидробромида путем использования сухой грануляции. В соответствии с этим способом циталопрам гидробромид, один или в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, превращают с помощью роллерного уплотнения в гранулы, имеющие средний размер частиц примерно 40 мкм, предпочтительно в интервале 40-250 мкм, более предпочтительно 45-200 мкм и наиболее предпочтительно 50-180 мкм. Для способа грануляции, используемого в соответствии с описанием указанного патента, используют циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц менее чем 20 мкм, предпочтительно менее чем 15 мкм. Полученный таким образом гранулят циталопрама гидробромида затем перемешивают до получения однородной смеси с дополнительными эксципиентами и прессуют в таблетки. Таким образом, при существующем уровне техники из циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц менее чем 40 мкм, невозможно получить таблетки, соответствующие требованиям фармакопеи, путем прямого прессования. Задачей настоящего изобретения была разработка такого способа прямого прессования, который бы-2 010290 позволил изготовить из частиц циталопрама гидробромида со средним размером частиц менее чем 40 мкм таблетки в соответствии с требованиями, выдвигаемыми фармакопеями. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение основано на обнаружении того факта, что при использовании соответствующим образом выбранных эксципиентов способом прямого прессования из циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц менее чем 40 мкм или даже менее чем 20 мкм, можно изготовить таблетки с качеством, соответствующим даже строжайшим требованиям. Также было установлено, что за счет стабильности и других улучшенных параметров таблеток, предложенных согласно изобретению, их можно использовать в качестве сердцевин таблеток, то есть они являются пригодными для покрытия различными веществами способами, общепринято используемыми в фармацевтической промышленности. Полученные таким образом таблетки в оболочке можно применять для улучшения терапевтического эффекта. Неожиданно было обнаружено, что, несмотря на тот факт, что циталопрам гидробромид обладает плохой сыпучестью за счет малого размера его частиц, путем соответствующего отбора эксципиентов возможно получение композиции, обладающей хорошей сыпучестью. Композиция, изготовленная в соответствии с изобретением, не расслаивается в условиях процесса производства, несмотря на то, что имеется значительная разница между размером частиц активного ингредиента и размером частиц эксципиента. Следовательно, возможно производить таблетки циталопрама гидробромида способом прямого прессования, и стабильность, однородность по массе, однородность по содержимому, время распада и растворения полученных таким образом таблеток соответствуют строгим требованиям фармакопеи. Известно, что смеси веществ, имеющих значительно различающиеся размеры частиц, расслаиваются в процессе их обработки, то есть они разделяются по размеру частиц. Это разделение делает невозможным однородное распределение активного ингредиента в индивидуальных таблетках, что является основным требованием к производству таблеток. Подробное описание изобретения Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены таблетки, изготовляемые путем прямого прессования, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, а именно 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила гидробромид,которые содержат циталопрам гидробромид, в форме частиц, имеющих средний размер в интервале 5-40 мкм, в смеси с микрокристаллической целлюлозой, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, сахар, пригодный для прямого прессования, и другие эксципиенты, общепринято используемые для изготовления таблеток. Более конкретно, предложены таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, которые включают в себя содержащие 5-50% мас./мас., предпочтительно 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида со средним размером частиц в интервале 5-40 мкм, возможно в интервале 520 мкм, а также 5-85% мас./мас., предпочтительно 50-80% мас./мас., более предпочтительно 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц в интервале 90-250 мкм, предпочтительно 150-250 мкм, в качестве эксципиента 5-85% мас./мас., предпочтительно 5-20% мас./мас., более предпочтительно 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,12,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, которые включают в себя 5-50% мас./мас., предпочтительно 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида со средним размером частиц в интервале 5-40 мкм, возможно 5-20 мкм, 5-85% мас./мас., предпочтительно 50-80% мас./мас., более предпочтительно 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы в форме частиц со средним размером в интервале 90-250 мкм, предпочтительно 150-250 мкм, в качестве эксципиента 5-85% мас./мас., предпочтительно 5-20% мас./мас.,более предпочтительно 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас.,предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и имеющие на поверхности сердцевины таблетки покрытие, изготовленное из веществ и способами, обычно используемыми в фармацевтической промышленности. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ изготовления таблеток,содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором смешивают частицы циталопрама гидробромида, имеющие средний размер в интервале 5-40 мкм, частицы микрокристаллической целлюлозы, имеющие средний размер в интервале 90-250 мкм, а также один или нескольких других эксципиентов, пригодных для изготовления таблеток, и прессуют полученную таким образом однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 1040 мг основания циталопрама. Более конкретно, предложен способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором смешивают в твердой форме 5-50% мас./мас., предпоч-3 010290 тительно 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 540 мкм, возможно, 5-20 мкм, 5-85% мас./мас., предпочтительно 50-80% мас./мас., более предпочтительно 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90250 мкм, 5-85% мас./мас., предпочтительно 5-20% мас./мас., более предпочтительно 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния, прессуют полученную таким образом однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама, и наносят на полученную сердцевину таблетки один или более чем один слой, содержащий вещества, общепринято применяемые для этой цели, способами, известными в фармацевтической промышленности. Термин способы таблетирования прямым прессованием означает, что активный ингредиент смешивают до получения однородной смеси при комнатной температуре без добавления жидкости в смесь и без изменения размера частиц компонентов и прессуют эту однородную смесь в таблетки. Термин средний размер частиц относится к размеру частиц, который делит частоту распределения пополам. 50% частиц имеют больший размер частиц, и другие 50% имеют меньший размер. Эту величину обозначают как d50. В качестве микрокристаллической целлюлозы, используемой в таблетках циталопрама гидробромида согласно изобретению, можно использовать микрокристаллическую целлюлозу, применяемую для прямого прессования, имеющую средний размер частиц более чем 90 мкм. Эти микрокристаллические целлюлозы различают по номерам: 102, 200, 90 или 12, указанным в торговом названии. Такими веществами являются, например, Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200 и т.д. Среди этих веществ микрокристаллическая целлюлоза, обозначенная номером 200, имеющая самый большой размер частиц, обладает наиболее благоприятной сыпучестью. Средний размер частиц микрокристаллических целлюлоз, обозначенных 102 и 90, находится в интервале 90-110 мкм, средний размер частиц микрокристаллической целлюлозы, обозначенной 12, находится в интервале 140-180 мкм, тогда как средний размер частиц микрокристаллических целлюлоз, обозначенных 200, составляет примерно 180 мкм. В качестве микрокристаллической целлюлозы можно также использовать так называемые силикатированные микрокристаллические целлюлозы, имеющие средний размер частиц более чем 90 мкм, которые содержат 2-3% мас./мас. диоксида кремния. В этом случае нет необходимости добавлять диоксид кремния в однородную смесь. Такими продуктами являются, например, Prosolv SM СС 90 или Prosolv HD 90 (торговые названия). В качестве сахара, пригодного для прямого прессования, можно использовать любой продукт на основе сахара, изготовленный для целей прямого прессования. Такими продуктами являются, например,высушенные распылительной сушкой или специальным образом кристаллизованные лактоза, мальтоза или сахароза. Средний размер частиц этих продуктов на основе сахара, изготовленных для целей прямого прессования, обычно находится в интервале между 100 и 200 мкм. В качестве стеарата магния можно использовать любую форму стеарата магния, соответствующую фармакопейным требованиям. Средний размер частиц таких форм обычно составляет менее чем 10 мкм. В качестве коллоидного или микронизированного диоксида кремния можно использовать любую форму коллоидного или микронизированного диоксида кремния, соответствующую фармакопейным требованиям. Средний размер частиц форм коллоидного микронизированного диоксида кремния составляет несколько мкм, тогда как средний размер частиц форм микронизированного диоксида кремния обычно находится в интервале между 4-20 мкм. Формы диоксида кремния можно также использовать в смесях, образованных с микрокристаллической целлюлозой, в виде так называемой силикатированной микрокристаллической целлюлозы. Содержание активного ингредиента таблеток циталопрама гидробромида согласно изобретению находится в интервале между 10-30% мас./мас. С учетом того, что самая малая однократная доза циталопрама гидробромида составляет 10 мг основания циталопрама, соответствующих 12,495 мг циталопрама гидробромида, и принимая во внимание, что для удобства манипуляции масса таблетки должна быть по меньшей мере 50 мг, содержание активного ингредиента в интервале 10-30% мас./мас. считают оптимальным. Таблетки с более высоким содержанием активного ингредиента, но имеющие такую же композицию, чтобы гарантировать биологическую эквивалентность, обычно готовят путем умножения массы таблетки (пропорциональные композиции). Долю микрокристаллической целлюлозы и сахара, пригодного для прямого прессования, можно менять в широком интервале 5-85% мас./мас. На основании сыпучести порошковой смеси и физических параметров таблеток предпочтительное количество микрокристаллической целлюлозы находится в интервале 50-80% мас./мас., тогда как количество сахара, пригодного для прямого прессования, находится в интервале 5-20% мас./мас. Особенно предпочтительное количество микрокристаллической целлюлозы находится в интервале 70-80% мас./мас., тогда как особенно предпочтительное количество сахара, пригодного для прямого прессования, находится в интервале 5-10% мас./мас. Количество стеарата магния и коллоидного или микронизированного диоксида кремния соответствует количеству, общепринято используемому для производства таблеток. В случае стеарата магния это коли-4 010290 чество находится в интервале 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас., тогда как в случае коллоидного или микронизированного диоксида кремния оно находится в интервале 0,1-2,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., даже более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. Таблетки, содержащие циталопрам гидробромид, согласно изобретению обладают пригодной механической прочностью и особенно пригодны для операций нанесения пленочного покрытия, оказывающих на таблетку сильные механические воздействия. Нанесение пленочного покрытия можно осуществлять способами, известным из литературы. В качестве пленкообразующего вещества можно использовать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с полиэтиленгликолем в качестве пластификатора и, возможно, диоксид титана в качестве пигментного вещества. Можно также использовать готовые системы покрытия, такие как Opadry (торговое название). Эти вещества содержат в качестве пленкообразующего полимера гидроксипропилметилцеллюлозу (Opadry I и Opadry II) или поливиниловый спирт(Opadry II HP). Композиция и способ согласно изобретению проиллюстрированы приведенными ниже примерами без ограничения объема защиты указанными примерами. Пример 1. Действие наполнителей, имеющих различные размеры частиц, на сыпучесть и таблетируемость. В качестве наполнителей используют следующие вещества, пригодные для прямого прессования: высушенный распылительной сушкой моногидрат лактозы (Lactose DCL 11),микрокристаллическую целлюлозу (Emcocel 90 М, Avicel 102, Vivapur 200),силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (Prosolv SM СС 90, Prosolv HD 90). В качестве смазывающего агента используют стеарат магния, в качестве скользящего вещества используют диоксид кремния (Aerosil 200). Ингредиенты, используемые в количестве, приведенном в следующей таблице, смешивают в смесителе Turbula. Сыпучесть однородных смесей определяют способами, приведенным в Европейской фармакопее, издание 4, 2002, с. 208-209, Council of Europe, Strasbourg. Состав однородных смесей циталопрама и их сыпучесть представлены в следующей таблице.d50: 13,8 мкм. Как видно, лучшая сыпучесть однородных смесей может быть достигнута путем использованияVivapur 200, то есть микрокристаллической целлюлозы, имеющей наибольший размер частиц. Однородные смеси прессуют в таблетки массой 180 мг на таблеточном аппарате типа Fette EXI, используя вогнутые пресс-инструменты 8 мм в диаметре. В ходе процедуры таблетирования адгезия не наблюдается ни на пресс-форме, ни на поверхности таблеток. При разломе таблеток на две части внутренняя поверхность является однородной, без расслоения. Среднюю массу и однородность по массе таблеток, изготовленных согласно изобретению, также определяли на 20 таблетках. Из приведенной выше таблицы видно, что однородность таблеток по массе соответствует фармакопейным требованиям (+/-7,5% в случае средней массы 180 мг). Пример 2. Влияние соотношения сахара и микрокристаллической целлюлозы на таблетируемость и свойства таблеток. Ингредиенты, используемые в количестве, приведенном в следующей таблице, перемешивают до получения однородной смеси в смесителе Turbula. Сыпучесть однородных смесей определяют в соответствии со способом, приведенном в Европейской фармакопее, издание 4, 2002, с. 208-209, Council of Как видно из приведенной выше таблицы, лучшая сыпучесть однородных смесей может быть достигнута при использовании микрокристаллической целлюлозы Vivapur 200 в наибольшем количестве. Однородные смеси прессуют в таблетки массой 180 мг на таблет-прессе типа Fette EXI, используя двояковогнутые пресс-инструменты 8 мм в диаметре. В ходе процедуры таблетирования адгезия не наблюдается ни на пресс-инструменте, ни на поверхности таблеток. При разломе таблеток на две части внутренняя поверхность является однородной, без расслоения. Среднюю массу и однородность по массе таблеток, изготовленных согласно изобретению, также определяли на 20 таблетках. Другие физические параметры таблеток и скорость растворения активного ингредиента определяли на основе соответствующих фармакопейных процедур. Однородность таблеток по массе соответствует фармакопейным требованиям (+/-7,5% в случае средней массы 180 мг).-6 010290 Все другие параметры таблеток соответствуют строгим фармакопейным требованиям. Наиболее благоприятный результат может быть достигнут в случае однородной смеси, содержащей наибольшее количество микрокристаллической целлюлозы. В данном случае прочность на разрыв таблетки является самой высокой, растворение активного ингредиента является самым быстрым, а время разрыхления таблетки наименьшим. Пример 3 (сравнительный эксперимент). Изготовление таблеток без сахара. Ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже таблице, смешивают до получения однородной смеси в смесителе Turbula. Однородные смеси прессуют в таблетки по 180 мг на таблеточном аппарате типа Fette EXI, используя вогнутые пресс-инструменты 8 мм в диаметре. В ходе процедуры таблетирования проблемы со смазыванием встречаются в случае однородных смесей, содержащих высушенный распылительной сушкой манит (Perlitol SD 200), трение может наблюдаться на внутренней поверхности пресс-инструментов, и прочность на разрыв таблеток является недостаточной (низкая прочность на разрыв при высоком отклонении). Проблемы со смазыванием можно свести к минимуму, постепенно уменьшая количество Perlitol SD 200 (маннита) и постепенно увеличивая количество микрокристаллической целлюлозы Emcocel 90 М, но таблетки становятся все более слоистыми. В случае композиций, содержащих только микрокристаллическую целлюлозу (Vivapur 200), проблем со смазыванием не может быть, но структура таблетки является слоистой. При использовании композиций, приведенных в следующей таблице, невозможно получить приемлемого качества таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид. Пример 4. Таблетка, содержащая 40 мг циталопрама. Ингредиенты, приведенные в следующей таблице, перемешивают до получения однородной смеси в барабанном смесителе типа Pharmatech 400. Таблетирование однородных смесей проводят на стационарном роторном прессе Manesty Betapress 16 при скорости 750 штук таблеток/мин. Прессуют 100000 штук двояковыпуклых таблеток 10 мм в диаметре массой 360 мг и содержащих 40 мг основания циталопрама на каждую таблетку. В процессе производства каждой партии через равные промежутки времени отбирали 8 образцов на партию и определяли однородность таблеток по массе и содержимому. Данные, относящиеся к таблеткам, изготовленным согласно примеру, суммированы в приведенных ниже таблицах. Однородность по массе. Данные однородности по массе вычисляют на основании индивидуальных масс 20 таблеток на партию. На основании приведенных выше данных однородность таблеток по массе полностью соответствует фармакопейным требованиям. Однородность по содержимому. Данные, относящиеся к однородности по содержимому, вычисляют на основании индивидуальных масс 10 таблеток на партию. Таблетка с содержанием циталопрама 40 мг На основании приведенных выше данных, однородность таблеток по содержимому полностью соответствует фармакопейным требованиям. Относительное отклонение содержания активного ингредиента составляет примерно 1-2% в ходе процедуры таблетирования, то есть расслоение не происходит в процессе производства. Пример 5. Изготовление таблеток с пленочным покрытием, содержащих 40 мг циталопрама. Суспензию покрытия для 50000 штук таблеток, содержащих 40 мг активного ингредиента, полученных согласно примеру 4, готовили следующим образом. 2,8 кг очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 262,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), имеющей вязкость 5-6 сП, при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения. 150 г очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 63,6 г Macrogol 6000 при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения. Примерно к 1 л раствора ГПМЦ добавляют 105,6 г диоксида титана при перемешивании. Суспензию пропускают через коллоидную мельницу типа Fryma и коллоидную мельницу промывают 0,4 кг очищенной воды. Суспензию, пропущенную через мельницу, и раствор Macrogol 6000 добавляют к остальному раствору ГПМЦ, смесь перемешивают в течение 1 ч, используя мешалку IKA, при средних об./мин, наконец, фильтруют через сито, имеющее размер меш 0,36 нм, в просмоленный кислотоустойчивый сосуд. Во время процедуры нанесения покрытия суспензию постоянно перемешивают. Таблетки покрывают пленкой в аппарате для нанесения покрытия типа Driacoater 500/600 Vario. Таблетки загружают в аппарат и предварительно нагревают их до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С (10 мин). Когда предварительное нагревание завершено, суспензию покрытия распыляют. Параметры нанесения и высушивания устанавливают таким образом, чтобы температура выходящего воздуха оставалась в интервале 38-45 С. Во время распыления суммарную массу 50 штук таблеток определяют через каждые 10 мин с точностью до мг. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто приращение массы 360 мг/ 50 штук таблеток. Затем распыление заканчивают и таблетки с пленочным покрытием высушивают дополнительно в течение 5 мин воздухом 30 С при прерывистом вращении. Пример 6. Таблетки, содержащие 10 и 20 мг циталопрама. Ингредиенты, приведенные в следующей таблице, перемешивают в барабанном смесителе типа Однородную смесь делят на две части. Из одной части прессуют до 100000 штук двояковыпуклых таблеток 8 мм в диаметре массой 180 мг, содержащих 20 мг основания циталопрама, другую часть используют для изготовления 200000 штук двояковыпуклых таблеток 6 мм в диаметре массой 90 мг, содержащих 10 мг основания циталопрама. Таблетирование проводят на стационарном роторном прессеManesty Betapress 16 при скорости 750 штук таблеток/мин. В процессе производства каждой партии через равные промежутки времени отбирали по 8 образцов на каждую партию таблеток, содержащих 20 мг основания циталопрама, и 16 образцов на партию таблеток, содержащих 10 мг основания циталопрама. Определяли однородность таблеток по массе и содержимому. Результаты суммированы в приведенной ниже таблице Однородность по массе. Однородность по массе вычисляют путем измерения индивидуальных масс 20 таблеток на партию для каждого образца. А) Данные однородности по массе таблеток циталопрама, полученных согласно примеру, содержащих 20 мг активного агента. В) Данные однородности по массе таблеток циталопрама, полученных согласно примеру, содержащих 10 мг активного агента. На основании приведенных выше данных однородность описанных таблеток по массе полностью соответствует фармакопейным требованиям. Однородность по содержимому. Однородность по содержимому вычисляют на основании измерения индивидуальных масс 10 таблеток на партию для каждого образца. А) Однородность по содержимому таблеток циталопрама, содержащих 20 мг активного ингредиента, полученных согласно примеру. В) Однородность по содержимому таблеток циталопрама, содержащих 20 мг активного ингредиента, полученных согласно примеру. На основании приведенных выше данных однородность описанных таблеток по содержимому полностью соответствует фармакопейным требованиям. В ходе процедуры таблетирования расслоение не наблюдается. Пример 7. Изготовление таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20 и 10 мг активного ингредиента. Суспензию покрытия для 100000 штук таблеток, содержащих 20 мг активного ингредиента, и для 200000 штук таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента, готовили следующим образом. 2,8 кг очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 262,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), имеющей вязкость 5-6 сП, при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения. 150 г очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 63,6 г Macrogol 6000 при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения. Примерно к 1 л раствора ГПМЦ добавляют 105,6 г диоксида титана при перемешивании. Суспензию пропускают через коллоидную мельницу типа Fryma и коллоидную мельницу промывают 0,4 кг очищенной воды. Суспензию, пропущенную через мельницу, и раствор Macrogol 6000 добавляют к остальному раствору ГПМЦ, смесь перемешивают при средних об./мин в течение 1 ч, используя мешалкуIKA, и фильтруют в просмоленный кислотоустойчивый сосуд через сито, имеющее размер меш 0,36 нм. Во время процедуры покрытия суспензию постоянно перемешивают. Покрытие таблеток пленкой осуществляют в аппарате для нанесения покрытия типа Driacoater 500/600 Vario. Таблетки загружают в аппарат и предварительно нагревают их до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С (10 мин). Когда предварительное нагревание завершено,суспензию покрытия распыляют. Параметры нанесения и высушивания устанавливают таким образом,чтобы температура выходящего воздуха оставалась в интервале 38-45 С.A) Таблетки, содержащие 10 мг активного ингредиента. Во время распыления суммарную массу 50 штук таблеток определяют через каждые 10 мин с точностью до мг. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто приращение массы 90 мг/ 50 штук таблеток. Затем распыление заканчивают и таблетки с пленочным покрытием высушивают дополнительно в течение 5 мин воздухом 30 С при прерывающемся вращении.B) Таблетки, содержащие 20 мг активного ингредиента. Во время распыления суммарную массу 50 штук таблеток определяют через каждые 10 мин с точностью до мг. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто приращение массы 180 мг/ 50 штук таблеток. Затем распыление заканчивают и таблетки с пленочным покрытием подвергают дополнительной сушке воздухом с температурой 30 С в течение 5 мин при прерывистом вращении. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетки, изготовленные путем прямого прессования, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, а именно 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5- 10010290 изобензофуранкарбонитрила гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, в смеси с микрокристаллической целлюлозой, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм,сахар, пригодный для прямого прессования, и другие эксципиенты, применимые для изготовления таблеток. 2. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам, по п.1, которые включают в себя 5-50% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 5-85% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, в качестве эксципиента 5-85% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,33,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас. коллоидного или, возможно, микронизированного диоксида кремния. 3. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам, по п.1, которые включают в себя, 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 50-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, в качестве эксципиента 5-20% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,52,5% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,5% мас./мас. коллоидного или, возможно, микронизированного диоксида кремния. 4. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам, по п.3, которые включают в себя, в дополнение к активному ингредиенту, 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы,имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, в качестве эксципиента 5-10% мас./мас. сахара,пригодного для прямого прессования, 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или, возможно, микронизированного диоксида кремния. 5. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-4, где на поверхности сердцевины таблетки находится покрытие, изготовленное из веществ и способами, применимыми в фармацевтической промышленности. 6. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-5, где циталопрам гидробромид имеет средний размер частиц в интервале 5-20 мкм. 7. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-5, где микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц в интервале 150-250 мкм. 8. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-5, где сахар, применяемый для прямого прессования, представляет собой лактозу, полученную с помощью распылительной сушки. 9. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.1, при котором смешивают в твердой форме до получения однородной смеси циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, сахар, пригодный для прямого прессования, и один или более чем один другой эксципиент, применимый для изготовления таблеток, и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама. 10. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.2, при котором смешивают в твердой форме до получения однородной смеси 5-50% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 5-85% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм,5-85% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама. 11. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.3, при котором смешивают до получения однородной смеси в твердой форме 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 50-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм,5-20% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,5-2,5% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,5% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама. 12. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.4, при котором смешивают в твердой форме до получения однородной смеси 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм,5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама.- 11010290 13. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.5, при котором на сердцевину таблетки наносят покрытие, изготовленное из веществ и способами, применимыми в фармацевтической промышленности. 14. Способ по любому из пп.9-13 изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором используют циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-20 мкм. 15. Способ по любому из пп.9-13 изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором используют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц в интервале 150-250 мкм. 16. Способ по любому из пп.9-13 изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором используют в качестве сахара, пригодного для прямого прессования, лактозу, полученную с помощью распылительной сушки.