Фармацевтическая композиция

Изобретение относится к области медицины, более конкретно к лекарственным средствам для внутреннего применения, для лечения болевого синдрома в течение фазы усиления боли при первичном остеоартрозе и вторичном остеоартрозе и других дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов конечностей и межпозвоночных дисков. Фармацевтическая композиция для перорального введения содержит соль хондроитин сульфата и соль глюкозамин сульфата,ибупрофен в качестве нестероидного противовоспалительного средства и вспомогательные вещества, где компоненты содержатся в следующем соотношении в маc./мас.%: соль хондроитин сульфата от 20 до 30, соль глюкозамин сульфата от 30 до 36, ибупрофен от 10 до 15 и вспомогательные вещества в достаточном количестве. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая обладает хондропротективным, противовоспалительным и обезболивающим действием, к эффективному лечению дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов конечностей и межпозвоночных дисков, удобству использования препарата,снижению риска возникновения побочных эффектов и предоставлению альтернативного лекарственного средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР КОНЗУМЕР КЭР АГ (CH) Изобретение относится к области медицины и, в частности, к лекарственным средствам для внутреннего применения для лечения болевого синдрома во время фазы усиления боли при первичном остеоартрозе и вторичном остеоартрозе и других дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов конечностей и межпозвоночных дисков. В настоящее время поражения суставов являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Поражения суставов являются результатом не полностью вылеченных травм или микротравм, метаболических и иммунологических нарушений в организме, разрывов связок, нарушений кровоснабжения в костной и хрящевой тканях, в частности тяжелой физической работы, также как избыточной массы тела. Большая нагрузка на суставы, связанная с тем или иным видом деятельности, также приводит к развитию поражений суставов. Физическая перегрузка также является фактором риска. Различные инфекции, которые приводят к острому воспалению суставов (реактивный артрит), также опасны для суставных хрящей. Артроз является одним из хронических поражений суставов метаболической природы, которое сопровождается изменениями в соприкасающихся поверхностях костей. Артроз может возникнуть в результате интоксикации, инфекционных болезней (например, сыпной тиф, сифилис и т.д.),различных травм суставов (комбинированный перелом головки кости, повреждение суставного хряща), а также в результате функциональной перегрузки суставов (например, у балерин, грузчиков и т.д.). Остеоартроз (ОА) является хроническим прогрессирующим дегенеративным заболеванием суставов, которое характеризуется деградацией суставного хряща с последующими изменениями в субхондральной кости с развитием краевого остеофита, приводящего к потере хряща и сопутствующему повреждению других суставных элементов (синовиальной оболочки, связок). Остеоартроз является самым широко распространенным типом патологии суставов. В странах Западной Европы радиологические признаки остеоартроза обнаружены у большинства людей старше 65 лет и приблизительно у 80% людей старше 75 лет. Приблизительно у 11% людей старше 60 наблюдается симптоматический (с клиническими проявлениями) остеоартроз коленных суставов. Среди американцев старше 30 симптоматический остеоартроз коленных суставов наблюдается приблизительно у 6%, а симптоматический остеоартроз тазобедренных суставов наблюдается приблизительно у 3% населения. Вследствие распространенности и частой нетрудоспособности, сопровождающей данное заболевание, если оно затрагивает коленные суставы и тазобедренные суставы, остеоратроз является причиной наибольшего количества проблем, связанных с ходьбой и подъемом по лестнице по сравнению с любым другим заболеванием. Хотя развитие остеоратроза не влияет на прогноз для жизни, это заболевание является одной из основных причин ранней неработоспособности и инвалидности, так же как хронического болевого синдрома, которые значительно ухудшают качество жизни пожилых людей и стариков. Из-за существенного старения населения, проблемы предотвращения и лечения данного заболевания становятся особенно важными. Чтобы уменьшить воспаление и болевой синдром во время острого периода болезней, в традиционной медицине широко используют две группы лекарственных средств: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикоиды (или кортикостероиды, стероиды, стероидные гормоны). Лекарственные средства первой группы широко известны; они включают аспирин, ибупрофен, диклофенак, среди многих других. У многих из этих лекарств есть, однако, серьезные побочные эффекты, такие как желудочное кровотечение, язва желудка, перфорация стенки желудка, бронхоспазмы, аллергии и т.д. Лекарственные средства второй группы, глюкокортикоиды, содержат естественные гормоны коры надпочечников или синтетические вещества, близкие к ним по действию. Они включают преднизолон, дексометазон, триамцинолон, кортизон и некоторые другие гормональные препараты. Глюкокортикоиды являются очень эффективными лекарственными средствами, способными к подавлению воспалительной реакции. Но их применяют только тогда, когда другие лекарственные средства не помогают, поскольку для них характерно множество побочных эффектов, существенно воздействующих на все системы организма. В настоящее время, таким образом, вопрос не состоит в том, проявятся ли побочные эффекты или нет, а в том, когда они проявятся. Это, в свою очередь, зависит непосредственно от частоты введения и дозировки лекарственных средств. Как правило, после долговременного введения препарата развивается лекарственное привыкание и, как следствие, его дозировка должна быть увеличена. Это, конечно, влияет на возникновение побочных эффектов. Таким образом, разработка лекарственного средства, которое является эффективным в лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и не вызывает серьезного побочного эффекта вследствие уменьшения дозировки лекарственного средства, является в настоящее время актуальной проблемой. Согласно предшествующему уровню техники самой близкой к заявляемому изобретению является фармацевтическая композиция, которая раскрыта в патенте Украины 78917, данная фармацевтическая композиция содержит хондроитин сульфат и соль глюкозамин сульфата, ибупрофен в качестве НПВС и вспомогательные вещества. В то же самое время в качестве соли хондроитин сульфата в ней используют натриевую, калиевую или кальциевую соль и глюкозамин гидрохлорид, натриевую, калиевую, или кальциевую соль глюкозамин сульфата используют как соль глюкозамин сульфата. В качестве НПВС фармацевтическая композиция может содержать нимесулид или пироксикам, или мелоксикам, или соль диклофенака, или индометацин, или кетопрофен. Кроме того, фармацевтическая композиция содержит диметилсульфоксид и мазевую основу. Недостатком вышеуказанной композиции является применение данного лекарственного средства в виде мази, что затрудняет обеспечение максимальной дисперсии фармацевтического вещества по всему объему мази для достижения желательного терапевтического эффекта и точности дозировки. Кроме того,мази часто ослабляют физиологические функции кожи для изменений исходного уровня рН кожи, а также возможно уменьшение активности фармацевтических веществ. Это приводит к необходимости увеличения дозировки лекарственного средства, что в свою очередь, увеличивает риск возникновения побочных эффектов. Более того, мазь является местной лекарственной формой, что не всегда позволяет достичь желаемого эффекта; также использование мази может быть связано с определенными неудобствами при нанесении и абсорбции. Следовательно, задачей настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, препаративная форма которой обеспечивает хондропротективный, противовоспалительный и болеутоляющий эффект, эффективное лечение дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов конечностей и межпозвоночных дисков, удобство при использовании лекарственного средства, уменьшение риска возникновения побочных эффектов и обеспечение альтернативного лекарственного препарата. Поставленная задача достигается разработкой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соль хондроитин сульфата и соль глюкозамин сульфата, ибупрофен в качестве нестероидного противовоспалительного средства и вспомогательные вещества, которая характеризуется тем, что ингредиенты содержатся в следующем соотношении компонентов в мас./мас.%: соль хондроитин сульфата 20-30; соль глюкозамин сульфата 30-36; ибупрофен 10-15 и вспомогательные вещества в достаточном количестве. Предпочтительная фармацевтическая композиция для перорального применения включает соль хондроитин сульфата и соль глюкозамин сульфата, ибупрофен в качестве НПВС и вспомогательные вещества, где вспомогательные вещества включают разрыхлители, глиданты, материал для капсул и красители в следующем соотношении компонентов (мас./мас.%): соль хондроитин сульфата 20-30; соль глюкозамина сульфата 30-36; ибупрофен 10-15; глиданты 1-3; формирующий материал 10-13; красители 0,01-0,03; разрыхлители в достаточном количестве. Хондроитин сульфат представляет собой вещество, которое принадлежит к мукополисахаридам. Он является главным структурным компонентом хрящевой ткани. Кроме того, хондроитин сульфат принимает участие в формировании костной ткани, филаментов, а также обеспечивает гибкость и эластичность сосудистой стенки. У хондроитин сульфата есть еще одно вызывающее интерес свойство, он участвует в формировании мочевых коллоидов и препятствует формированию мочевых солей из осадка, который может стать субстратом для формирования камней в мочевых путях. Многочисленные исследования показали, что хондроитин сульфат не только препятствует разрушению соединительной ткани при остеоартрозе и артрите, но также помогает в ее восстановлении. Хондроитин сульфат улучшает подвижность суставов конечностей и суставов позвоночного столба, уменьшает или устраняет болезненные ощущения и крепитацию в суставах. Эффективность хондроитин сульфата была доказана не только клинически, но также и инструментально: у пациентов, которые получали это вещество, были существенно улучшены показатели рентгенографии. Экспериментально было обнаружено, что введение соли хондроитин сульфата в композицию в количестве между 20 и 30% общей массы композиции позволяет обеспечить хондропротективный эффект лекарственного средства, улучшить его эффективность и уменьшить потребность в НПВС для пациентов, страдающих от артроза коленных суставов и артроза других суставов, что,в свою очередь, дает возможность уменьшить риск возникновения побочных эффектов. Роль, которую глюкозамин сульфат играет в терминации или обратном развитии дегенеративных процессов в суставах, наиболее вероятно связана непосредственно с его способностью действовать в качестве самого важного субстрата для глюкозаминогликанов и в качестве основания гиалуроновой кислоты, также как стимулировать биосинтез вышеупомянутых веществ, которые необходимы для формирования протеогликанов, обнаруженных в структуре матрикса суставов. Успешное лечение остеоартрита должно эффективно контролировать боль, а также замедлять или обеспечивать обратное развитие дегенеративных процессов в суставах. Подтвержденные биохимические и фармакологические данные в совокупности с результатами исследований, выполненными на лабораторных животных, а также с участием пациентов-людей, показали, что сульфат глюкозамина в состоянии соответствовать обоим указанным критериям. Экспериментально было обнаружено, что введение соли глюкозамин сульфата в количестве между 30 и 36% общей массы композиции позволяет обеспечивать хондропротективный и противовоспалительный эффект при лечении и предотвращает разрушительный эффект глюкокортикоидов на хондроциты и появление нарушенного биосинтеза глюкозаминогликанов, вызванного НПВС, таким образом,-2 019542 уменьшает риск побочных эффектов. Ибупрофен представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат, являющийся производным фенилпропионовой кислоты. Он имеет противовоспалительный, болеутоляющий и жаропонижающий эффект. Эффективность этого препарата вызвана ингибированием синтеза простагландинов через блокирование циклооксигеназы (СОХ). Ибупрофен супрессирует агрегацию тромбоцитов. Если используется в течение длительного периода времени, ибупрофен имеет эффект уменьшения чувствительности. Экспериментально было обнаружено, что введение ибупрофена в количестве между 10 и 15% общей массы композиции позволяет обеспечивать болеутоляющий эффект лекарственного средства. Его высокая эффективность заключается в сокращении болевого синдрома при дегенеративнодистрофических заболеваниях суставов конечностей и межпозвоночных дисков. Использование вышеупомянутых компонентов в фармацевтической композиции изобретения в указанных количествах обеспечивает увеличение количества подобных лекарственных средств для лечения заболеваний суставов. Хондроитин сульфат натрия предпочтительно используют как соль хондроитин сульфата. Также предпочтительна сложная соль глюкозамин сульфата и хлорида калия, которую используют как соль глюкозамин сульфата. Фармацевтическая композиция предпочтительно включает стеарат магния и/или стеариновую кислоту в качестве глиданты. Глиданты могут выполнять несколько функций, например, могут обеспечивать скольжение, выполнять смазочную функцию, препятствуя возникающему склеиванию, и их активность может быть продемонстрирована разными способами. Они обеспечивают точность и консистентность дозировки лекарственного средства; уменьшают дробление таблетки, царапины и расслоение таблеток. Введение глидантов в количестве между 1 и 3% общей массы композиции является самым оптимальным количеством, которое было обнаружено экспериментально. Формообразующим материалом в смысле настоящего изобретения считаются дальнейшие наполнители, которые принимают участие в образовании таблеток или гранул, или пленкообразующие высокомолекулярные вещества, способные к образованию эластичных пленок, имеющих определенную механическую прочность, которые используют для получения покрытий капсул. В этом случае в качестве материала для капсул предпочтительно используют желатин. Количество желатина между 10 и 13% общей массы композиции является самым оптимальным количеством, которое было найдено экспериментально. Красители добавляют к композиции капсул с целью улучшения их внешнего вида. Кроме того, они служат для определения терапевтической группы лекарств, таких как снотворные средства, ядовитые лекарства (двухлористая ртуть). Фармацевтическая композиция в качестве красителя содержит диоксид титана и/или голубой лазурный краситель. Количество красителей от 0,01 до 0,03% общей массы композиции является самым оптимальным количеством, которое было определено экспериментально. В качестве разрыхлителей используется по крайней мере одно вещество, выбранное из группы,включающей кукурузный крахмал, кросповидон, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния,натрия глюконат крахмал и микрокристаллическую целлюлозу в качестве разрыхлителя. Разрыхлители вводят в лекарственное средство для быстрого разрыхления капсулы в жидкой среде (такой как вода или желудочный сок), которая необходима для высвобождения и последующего поглощения фармацевтического вещества. Композиция также может содержать фармацевтически приемлемые наполнители. Такие наполнители включают любое из уже упомянутых веществ, а также любое из обычно используемых веществ, таких как описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition,Lippincott WilliamsWilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al, eds., 3rdBoylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002). Они могут быть упомянуты здесь как "фармацевтически приемлемые наполнители", чтобы указать,что они связаны с активными соединениями и могут быть введены безопасно пациенту в терапевтических целях. Лекарственная форма фармацевтической композиции может быть капсулой, таблеткой и гранулой. Фармацевтическая композиция может быть получена следующим образом: сырье, такое как соль глюкозамин сульфата, соль хондроитин сульфата, ибупрофен и вспомогательные вещества получают в соответствии с установленными процессами. В то же время, образцы сырья отбирают и анализируют,используя обычные методы анализа и проверки сырья с целью контроля качества. Активные компоненты затем взвешивают в соответствии с техническими требованиями. Впоследствии указанное сырье смешивают, например, в 75 футовом блендере перекрестного потока Patterson Keliey в соответствии с техническими требованиями. Отдел проверки качества затем берет образцы получившейся смеси, и Лаборатория Контроля Качества анализирует их, чтобы определить, соответствует ли смесь техническим требованиям или нет. Лекарственная форма выполнена, например, в форме капсулы. Капсулирование осуществляют,используя машину для капсулирования, например, машины для капсулирования Ima или машины для капсулирования Bosch, в прозрачных/непрозрачных капсулах. Далее Отдел Контроля Качества анализи-3 019542 рует конечный продукт, и конечный продукт затем упаковывают. Эффективность фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением была изучена в Отделении Клинической Физиологии и Патологии Опорно-двигательного Аппарата, Институт Геронтологии, Академия Медицинских Наук Украины. Фармацевтическая композиция содержит 250 мг соли глюкозамин сульфата, 200 мг соли хондроитин сульфата и 100 мг ибупрофена в качестве активных компонентов. В клиническом испытании участвовали 16 пациентов (средний возраст составляет 64,21,9 года), страдающих второй или третьей степенью остеоартроза коленных суставов (согласно классификации Келгрена-Лоренса). Все пациенты страдали от боли в коленных суставах (во время начала исследования боль составляла 40 мм и больше по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ. Пациенты получали по две капсулы лекарственного средства дважды в день в течение первого месяца; в течение второго месяца пациентов обследовали. Контрольная группа включала 16 пациентов с одинаковым диагнозом(средний возраст составляет 63,91,7 года), которые получали лекарственное средство, содержащее 500 мг глюкозамин гидрохлорида и 400 мг хондроитин сульфата. Одну капсулу лекарственного средства давали дважды в день в течение двух месяцев. Эффективность лечения была оценена, используя Опросный лист выраженности боли по Мак-Гиллу (MPQ), ВАШ, альгофункциональный индекс Lequesne, индекс выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (боль; ригидность; ограничения подвижности; повседневная активность), Европейский опросник оценки качества жизни EuroQol-5D, чтобы измерить связанное со здоровьем качество жизни. Через две недели у пациентов, которые получали фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, была существенно сокращена интенсивность синдрома боли по шкале болиWomac (до лечения - 58,55,5; через две недели - 40,75,9; t=2,38; p=0,037), сокращено значение ригидности (до лечения - 57,86,5; через две недели - 36,76,3; t=2,65; р=0,022), улучшена повседневная активность (до лечения - 64,6 4,1; через две недели - 44,0 6,1; t=2,82; p=0,017). Через месяц в группе пациентов, которые получали фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, симптом боли в коленных суставах уменьшился по шкале боли ВАШ (до лечения - 55,03,1; через месяц - 44,24,9; t=2,32; p=0,041), по шкале боли Womac (до лечения - 58,55,5; через месяц - 38,75,7; t=2,45; p=0,032). Кроме того, наблюдалось сокращение значения ригидности по шкале ригидностиWomac (до лечения - 57,86,5; через месяц - 37,57,2; t=2,96; p=0,013) и улучшение повседневной деятельности (до лечения - 64; 64,1; через месяц - 42,15,4; t=3,51; p=0,005). Через месяц после завершения принятия лекарственного средства у пациентов, которые получали упомянутую фармацевтическую композицию, интенсивность боли оставалась меньшей по сравнению со значением до лечения по шкале ВАШ (до лечения 55,0 3,1; через месяц - 39,04,1; t=2,26; р=0,049), по шкале боли Womac (до лечения- 58,55,5; через месяц - 41,15,5; t=1,40; p=0,20). В то же время количество ригидности увеличилось(через месяц лечения - 37,57,2; через два месяца - 47,06,6), и количество повседневной деятельности по шкале Womac уменьшилось (через месяц лечения - 42,1 5,4; через два месяца - 49,4 5,3), но это количество было ниже, чем до лечения (57,8 6,5 и 64,6 4,1, соответственно). В группе пациентов, которые получали второй препарат, синдром боли после двух месяцев лечения значительно уменьшился по шкале ВАШ (до лечения - 50,93,9; через два месяца - 42,74,6; t=3,1; р=0,011), по шкале боли Womac(до лечения - 47,05,3; через два месяца - 30,46,5; t=2,89; p=0,016). Кроме того, наблюдалось сокращение количества ригидности (до лечения - 47,4 5,1; через два месяца - 35,96,6; t=2,67; p=0,023) и улучшенная повседневная деятельность (до лечения - 50,0 6,1; через два месяца- 38,36,3; t=2,25;p=0,048). Таким образом, у пациентов, которые страдают от остеоартроза коленных суставов, композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает быстрое сокращение интенсивности синдрома боли (через две недели). Через месяц после завершения принятия лекарственного средства остается благоприятное воздействие: боль в коленных суставах существенно уменьшена по сравнению со значением до лечения; наблюдается увеличение значений ригидности и ухудшение значений повседневной деятельности, при этом данные значения, тем не менее, ниже, чем до лечения. Никакого побочного эффекта не наблюдалось во время приема лекарственного средства. Существенное старение населения приводит к увеличению числа пациентов с остеоартрозом; своевременная диагностика, хорошо направленное лечение и использование модифицирующих добавок (соединений глюкозамина и хондроитина) обеспечат предотвращение инвалидности, улучшение качества жизни и активность в течение жизни. Изобретение далее включает применение фармацевтической композиции согласно изобретению для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов конечностей и межпозвоночных дисков. Дальнейшая задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ лечения и/или профилактики дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов конечностей и межпозвоночных дисков при пероральном введении фармацевтической композиции согласно изобретению, как описано выше. При осуществлении способа по изобретению фармацевтическую композицию можно вводить перорально по крайней мере один раз в день, предпочтительно дважды или трижды в день, особенно предпочтительно дважды в день. Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, состав которой обеспечивает хондропротективный, противовоспалительный и болеутоляющий эффекты, эффективное лечение дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов конечностей и межпозвоночных дисков, удобство использования лекарственного средства, уменьшение риска возникновения побочных эффектов и обеспечение альтернативного лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, предназначенная для лечения остеоатроза суставов конечностей, содержащая соль хондроитин сульфата, соль глюкозамин сульфата, ибупрофен в качестве нестероидного противовоспалительного средства и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что указанные вспомогательные вещества включают разрыхлители, глиданты, формообразующий материал и красители при следующем соотношении компонентов (мас./мас.%): соль хондроитин сульфата 20-30; соль глюкозамин сульфата 30-36; ибупрофен 10-15; глиданты 1-3; формообразующий материал 10-13; красители 0,01-0,03; разрыхлители до 100. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная соль хондроитин сульфата представляет собой натриевую соль хондроитин сульфата. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная соль глюкозамин сульфата представляет собой комплексную соль глюкозамин сульфата и хлорида калия. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанные разрыхлители содержат по меньшей мере одно из веществ, выбранное из группы, включающей кукурузный крахмал, кросповидон, желатинированный крахмал, диоксид кремния, натрия гликолят крахмала и микрокристаллическую целлюлозу. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанные глиданты содержат стеарат магния и/или стеариновую кислоту. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанный формообразующий материал представляет собой материал для капсул и содержит желатин. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что содержит 200 мг соли хондроитин сульфата, 250 мг соли глюкозамин сульфата и 100 мг ибупрофена. 8. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-7 путем взвешивания и последующего смешивания сырья. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-7 для лечения остеоатроза суставов конечностей. 10. Применение по п.9 для лечения болевого синдрома во время фазы усиления боли при первичном остеоартрозе и вторичном остеоартрозе. 11. Способ лечения остеоартроза суставов конечностей или болевого синдрома во время фазы усиления боли при первичном остеоартрозе и вторичном остеоартрозе, при котором перорально вводят фармацевтическую композицию по пп.1-7.