Фармацевтическая композиция для интраназального введения пирибедила

011041 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для интраназального введения пирибедила. Пирибедил представляет собой агонист допамина, который стимулирует допаминовые рецепторы, а также центральные и периферические допаминергические проводящие пути. До настоящего времени пирибедил вводился перорально в виде таблеток с замедленным высвобождением, которые проглатывают, запивая половиной стакана воды. Указанные таблетки пирибедила пригодны для лечения хронических патологических нарушений познавательной способности и нейросенсорных расстройств у пожилых пациентов, для вспомогательного лечения перемежающейся хромоты при хронических окклюзивных артериопатиях нижних конечностей и для лечения болезни Паркинсона. Пирибедил также может вводиться путем инъекции для облегчения болезненных симптомов артериопатий при ишемическом приступе, иногда в сочетании с хирургическим лечением. При фармакокинетических исследованиях у людей было установлено, что биодоступность пирибедила при пероральном введении является более низкой, чем при парентеральном введении, и подвержена значительным колебаниям для одного пациента или для разных пациентов. В последнее время коммерчески доступными стали лекарственные формы пирибедила с контролируемым высвобождением, обеспечивающие постепенную абсорбцию и высвобождение активного компонента. При кинетических исследованиях у людей было показано, что для дозы 50 мг, терапевтические уровни высвобождаются в течение периода времени, превышающего 24 ч. Тем не менее, в особенности при лечении болезни Паркинсона, низкая биодоступность пирибедила и колебания концентрации для одного пациента или для разных пациентов приводят к поиску новых лекарственных средств, которые позволят решить эти проблемы. Кроме того, решение этих проблем чрезвычайно важно для тех пациентов с болезнью Паркинсона, которые форму с быстрым высвобождением могут получать от медицинского персонала для лечения очень частых острых приступов, в особенности для быстрого купирования акинезии. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению не только позволяют решить известные проблемы, характерные для форм с контролируемым высвобождением, но также предоставляют возможность обслуживания больных на более высоком качественном уровне, что позволяет, в частности,улучшить качество жизни пациентов. Вследствие высокой васкуляризации, слизистая оболочка носовой полости чрезвычайно пригодна для быстрого всасывания пирибедила, при условии, что фармацевтическая форма соответствует характеристикам этого активного компонента. Известна фармацевтическая композиция в форме водного раствора для назального введения, содержащая острадиол и норэтистерон, а также частично метилированный циклодекстрин, средняя степень замещения которого метильными группами находится в области 1,7 (RAMEB) (FR2827516A). Известна фармацевтическая композиция в форме назального спрея, капель, суспензий, гелей, кремов и порошка для назального введения прогестерона. Эта композиция также содержит частично метилированный -циклодекстрин, имеющий степень замещения между 0,5 и 3,0, предпочтительно 1,8(US5955454A). Также известна фармацевтическая композиция в форме назального спрея, капель, суспензий, гелей,кремов и порошка для назального введения прогестерона. Эта композиция также содержит частично метилированный -циклодекстрин, имеющий степень замещения между 0,5 и 3,0, предпочтительно между 1,7 и 2,1 (ЕР 0865789 А). В Haguenauer JP.; Minerva Medica, т. 67,26, 1976, стр. 1698-1702 описана возможность орального и парентерального введения пирибедила для лечения головокружения, звона и шума в ушах и тугоухости внутреннего уха. Однако ни в одном из указанных документов не раскрывается фармацевтическая композиция в форме водного раствора или порошка для назального введения пирибедила, дополнительно содержащая циклодекстрин. Более конкретно, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением характеризуются тем, что они содержат пирибедил или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно циклодекстрин, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением находятся в виде водных растворов или порошков, которые могут вводиться людям с помощью подходящего устройства, обеспечивающего при каждом распылении доставку того количества пирибедила, которое необходимо для получения подходящего терапевтического действия. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением пирибедил находится в виде основания или фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно пирибедил используется в виде основания. Циклодекстрины, которые могут применяться в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, наиболее предпочтительно представляют собой -циклодекстрины. Среди циклодекстринов можно отметить, но не ограничиваясь только ими, метилированные или частично метилированные -циклодекстрины, гидроксипропилциклодекстрин и сульфобутиловый эфир 1 011041 циклодекстрин. Предпочтительными циклодекстринами являются частично и случайно метилированные циклодекстрины. Частично и случайно метилированный циклодекстрин предпочтительно представляет собой циклодекстрин, в котором степень замещения метильными группами составляет около 1,7(RAMEB). В растворах для интраназального введения предпочтительным является добавление циклодекстринов. Количество пирибедила (эквивалента основания) в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, которые представляют собой растворы, находится в интервале от 10 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 400 мг, а количество циклодекстрина находится в интервале от 75 до 3750 мг, предпочтительно от 750 до 3000 мг на 10 мл конечного водного раствора. Предпочтительно для 10 мл конечного водного раствора количество пирибедила (эквивалента основания) составляет 100 мг, а количество частично метилированного циклодекстрина (RAMEB) составляет 750 мг. Водные растворы могут быть доведены до изотонических путем добавления, например, хлорида натрия. Значение рН водных растворов предпочтительно устанавливают равным 6 путем добавления соляной кислоты. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, которые представляют собой порошки, количество пирибедила находится в интервале от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 1 до 10 мг, а количество циклодекстрина находится в интервале от 7,5 до 75 мг. При клинических исследованиях с применением фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, проведенных на пациентах с болезнью Паркинсона, была показана очень хорошая переносимость композиций для людей, их улучшенная биодоступность и повышенная эффективность по сравнению с коммерчески доступной формой для перорального введения. Последующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Пример 1. Эту фармацевтическую композицию вводят при помощи дозировочного насоса, обеспечивающего доставку 100 мкл раствора или 1 мг основания пирибедила при каждом распылении. Пример 2. Эту фармацевтическую композицию вводят при помощи дозировочного насоса, обеспечивающего доставку 100 мкл раствора или 4 мг основания пирибедила при каждом распылении. Пример 3. Эту фармацевтическую композицию вводят при помощи пульверизатора для распыления порошка,обеспечивающего доставку 20 мг порошка или 2 мг основания пирибедила при каждом распылении. Пример 4. Эту фармацевтическую композицию вводят при помощи пульверизатора для распыления порошка,обеспечивающего доставку 15 мг порошка или 10 мг основания пирибедила при каждом распылении. Эту фармацевтическую композицию вводят при помощи пульверизатора для распыления порошка,обеспечивающего доставку 20 мг порошка или 2 мг основания пирибедила при каждом распылении. Клинические исследования Исследования кинетики, переносимости и биодоступности на здоровых добровольцах. Исследование осуществляли на 24 здоровых добровольцах для оценки местной переносимости фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, а также кинетики лекарственного средства. Это исследование осуществляли, используя лекарственное средство, описанное в примере 1, которое вводили при помощи дозировочного насоса, обеспечивающего доставку 100 мкл раствора при каждом распылении. Исследовали следующие дозы пирибедила: 0,1; 0,25; 0,5; 1 и 2 мг, которые вводили посредством двух распылений, каждое по 100 мкл. При осуществлении этого исследования было установлено, что местная переносимость фармацевтической композиции в соответствии с изобретением является очень хорошей вплоть до дозы 2 мг. Результаты исследования кинетических параметров были такими. Максимальная концентрация (Сmax) при введении в дозе 2 мг составляла около 14 нг/мл. Эта доза соответствует минимальной эффективной концентрации в плазме, которая, как установлено, обладает терапевтическим действием на тремор у пациентов с болезнью Паркинсона, когда их поддают лечению при помощи инъекций. Указанная максимальная концентрация достигается в течение 15-25 мин после введения. Из этих результатов можно сделать вывод, что биодоступность пирибедила при интраназальном введении составляет от 50 до 70%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция в виде водного раствора или порошка для интраназального введения пирибедила, которая содержит пирибедил или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно циклодекстрин, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что пирибедил находится в виде основания. 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1 или 2, отличающаяся тем, что циклодекстрин представляет собой частично метилированный -циклодекстрин. 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.3, отличающаяся тем, что циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин, в котором степень замещения метильными группами составляет около 1,7. 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.1-4, отличающаяся тем, что в 10 мл конечного водного раствора количество пирибедила составляет от 10 до 500 мг, а количество циклодекстрина составляет от 75 до 3750 мг. 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.1-4, отличающаяся тем, что если композиция находится в виде порошка, то количество пирибедила составляет от 0,1 до 20 мг, а количество циклодекстрина составляет от 7,5 до 75 мг.